DE1568972B - Pregna-l,4-dien-9alpha, 1 lbeta-dichlor-3,20-dion- eckige Klammer auf 17alpha, 16 alpha-d eckige Klammer zu ^methyloxazoline - Google Patents
Pregna-l,4-dien-9alpha, 1 lbeta-dichlor-3,20-dion- eckige Klammer auf 17alpha, 16 alpha-d eckige Klammer zu ^methyloxazolineInfo
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Description
35
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel
in Gegenwart von Pyridin mit Chlor oder in Gegenwart von Lithiumchlorid mit dem N-Chloramid
einer aliphatischen Monocarbonsäure oder dem N-Chlorimid einer aliphatischen Dicarbonsäure
und Chlorwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die 21-Acetoxygruppe hydrolysiert.
45
Gegenstand der Erfindung sind Steroidoxazoline der allgemeinen Formel
55
CH,
60
in der R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acetoxygruppe bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Dieses Verfahren besteht darin, daß man ein Steroidoxazolin der allgemeinen Formel
CH,R
C-CH,
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel in
Gegenwart von Pyridin mit Chlor oder in Gegenwart von Lithiumchlorid mit dem N-Chloramid einer
aliphatischen Monocarbonsäure oder dem N-Chlorimid einer aliphatischen Dicarbonsäure und Chlorwasserstoff
umsetzt und gegebenenfalls die 21-Acetoxygruppe hydrolysiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ausgeprägte entzündungswidrige und Hormonwirksamkeit.
Ihre Untersuchung an Ratten nach der Methode von R. Meier, W. Schuler und P. D e s a u 11 e s,
Experientia, Bd. 6 (1950), S. 1469, ergab die folgenden Werte:
| Verbindung | Dosis, mg/kg oral |
Verringerung der Granulombildung Gewichtsprozent |
| 9a,ll£-Dichlor- 17 a,21 -dihy droxy- pregna-l,4-dien- 3,20-dion Beispiel 1 Beispiel 2 |
3 9 3 9 3 |
- 7,73 -11,53 -14,38 -27,20 -39,98 |
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man aus einem 5a-Pregnan-3/3,ll^-diol-20-on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin-3j3-acylat
der allgemeinen Formel
CH3
OC N
HO
C-CH,
AcO
über die folgenden Zwischenprodukte, wenn sich in 21-Stellung die Hydroxy- oder eine Acetoxygruppe
befinden soll:
5a-Pregn-9(ll)-en-3/?-ol-20-on-[17n,16«-d]-
oxazoiin-2'-methyI-3/J-acetat,
5a-Pregn-9(! I )-en-3//-oI-20-on-[! 7a. 1 6«-ä]-
2'-methyloxazolin,
5a-Pregn-9(ll)-en-3^,21-diol-20-on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat,
5a-Pregn-9(ll)-en-21-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin-21
-acetal, Pregn-9( 11 )-en-2,4-dibrom-21 -ol-3,20-dion-[17a.l6a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat,
Pregna-1,4,9(11 )-trien-21 -ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat.
Wenn sich in 21-Stellung keine Hydroxy- oder Acetoxygruppe befinden soll, entfallen im obigen
Verfahren einige Stufen. Die Zwischenprodukte sind dann die folgenden:
5a-Pregn-9(ll)-en-3,S-ol-20-on-[17a,16ü-d]-
2'-methyloxazolin, '5
5a-Pregn-9(ll)-en-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin,
Pregn-9( 11 )-en-2,4-dibrom-3,20-dion-[ 17a, 16a-d]-2'-methyloxazolin,
Pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin.
Selbstverständlich kann auch eine Acetoxygruppe in 21-Stellung eingeführt werden, nachdem ein Pregna-1,4,9(1
l)-trien-3,20-dion, das in 21-Stellung keine Sauerstoffunktion enthält, in der oben angegebenen
Weise hergestellt wurde.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin und sein 21-Acetat
2g Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-[17a, 16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat, gelöst in 85 ml
Eisessig, werden mit 7,5 g wasserfreiem Lithiumchlorid versetzt. Nach dem Kühlen auf 50C werden
0,685 g N-Chlorsuccinimid und 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben, die 0,185 g Chlorwasserstoff enthalten.
Nachdem 2*/2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten
worden ist, gießt man das Gemisch in 700 ml Wasser. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus
Aceton—Hexan kristallisiert. Es besteht aus Pregnal,4-dien-9a,ll^-dichlor-21-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-
2'-methyloxazolin-21-acetat und wiegt 1,7 g. Ausbeute 75%; F. = 215 bis218°C.
1 g dieses Produkts wird in 50 ml Methanol gelöst, die 1,3 ml 70%iger Perchlorsäure und 20 ml Tetrahydrofuran
enthalten. Nach 16 Stunden langem Ruhren bei Raumtemperatur wird durch Verdünnen mit
Wasser die Abtrennung des Produkts erreicht. Es wird abfiltriert, gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 0,67 g (Ausbeute 75%) des
gewünschten Pregna-l,4-dien-9a,ll/9-dichlor-21 -öl-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolins;
F. = 211 bis214°C.
Der Ausgangsstoff wurde in folgender Weise hergestellt: 4 g Pregna-1,4-dien - 11/3-öl - 3,20-dion-[17a.l6u-d]-2'-methyloxazolin
werden in 23 ml Dimethylformamid und 7,5 ml Collidin gelöst. Dann werden unter Rühren 2,5 ml Methansulfonsäurechlorid
zu der zuvor auf 100C gekühlten Mischung getropft. Bei der gleichen Temperatur werden 2l/2 ml
Dimethylformamid zugetropft, die 5 Gewichtsprozent SO2 enthalten. Anschließend wird die Lösung auf
20° C erwärmt. Dann wird die Temperatur auf 30 bis 33°C gehalten. Nach 10 Minuten senkt man die
Temperatur auf 10 bis 20° C, wobei man 4,5 ml Wasser zutropft. Das Gemisch wird darauf in 250 ml Eiswasser
gegossen, die 5 g Natriumacetat enthalten. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert,
die Lösung entwässert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand besteht aus Pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin.
Ausbeute 2,77 g (71%); F. = 249 bis 252° C. 3,3 g dieser Verbindung werden in 24,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
und 24,8 ml Methanol gelöst. Zu dieser Mischung werden unter starkem Rühren 5 g Calciumoxid
und 0,160 g α,α'-Azo-bis-isobutyronitril gegeben.
Bei 250C werden einige Tropfen einer Lösung aus 3,3 g Jod in einer Mischung aus 16 ml Tetrahydrofuran
und 10 ml Methanol zugefügt. Nach etwa einer halben Stunde setzt die Reaktion ein, und Jod wird
absorbiert. Die übrige Jodlösung wird tropfenweise bei 100C zugegeben. 15 Minuten nach Beendigung
der Zugabe werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt, die Mischung wird filtriert und der Rückstand auf
einem Filter gut mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit einer sehr kalten 25%ig^n wäßrigen
Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Darauf wird die Lösung getrocknet und
das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird in 19 ml Aceton gelöst. Diese Lösung
wird unter Rühren zu einer 50° C warmen Mischung gegeben, die dadurch hergestellt wurde, daß man nach
Kühlung 18,3 ml Eisessig zu einer Mischung von 30 ml Aceton in 30 ml Triäthylamin gab. Es wird dann
V2 Stunde zum Sieden erhitzt, darauf werden die organischen Lösungsmittel im Vakuum abgedampft,
und der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen. Das rohe Produkt wird aus Methanol kristallisiert
und ergibt 2,5 g Pregna-1,4,9(11)-trien-21-ol-3,20-dion-[17a,16a-d)-2'-methyloxazolin-21-acetat.
Pregna-1,4-dien-9 α, 11 ,3-dichlor-3,20-dion-[17a,
16a-d]-2'-methyloxazolin
2 g Pregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin
werden in 80 ml Chloroform gelöst, die 10 ml Pyridin enthalten. Durch diese Lösung
wird bei 00C V2 Minute lang Chlor geleitet. Das
Reaktionsgefäß wird darauf 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, dann wird die Mischung mit
200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 2%igem Natriumthiosulfat, verdünnter Schwefelsäure und Natriumbicarbonat
gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus absolutem Alkohol
umkristallisiert. Man erhält 1,85 g des Dichlorderivats vom Schmelzpunkt 183 bis 184°C. Ausbeute 77%;
[a]D = 13,8 (CHCl3).
Claims (2)
1. Steroidoxazoline der allgemeinen Formel CH2R
in der R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acetoxygruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Steroidoxazolin der allgemeinen Formel
CH2R
CH,
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