DE1075607B - Verfahren zur Herstellung von 6a Chlor- und 6a Fluor A*- pregnen 3 20-dionen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Pregnenverbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-R₁
C = O

15 X₂

wobei R₁, R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell umgesetzte Hydroxylgruppe, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, X₂ ein Chlor- oder Fluoratom und Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder funktionell umgesetzte α- oder /3-Hydroxyl- ^r' gruppe darstellen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, insbesondere die 6 α-Chlor-und 6 a-Fluor-/f⁴-17 c£,21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnen-Verbindungen, die in H-Steilung eine in /?-Steilung sich befindende Hydroxyl- oder Oxogruppe und in 9a-Stellung ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom besitzen, haben ebenso wie die Ester eine hohe entzündungshemmende Wirkung, welche die der entsprechenden Corticoide ohne Halogensubstituenten in 6-S teilung übertrifft.

Die neuen 6 α-Chlor- und 6 a-Fluor-pregnen-Verbindungen werden erhalten, wenn man 5a,6a-Oxido-3,20-dione der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von 6 α-Chlor und 6a-Fluor-

Zl⁴-pregnen-3,20-dionen

Anmelder:
Syntex S.A., Mexiko (Mexiko)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,

Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Beanspruchte Priorität:

Mexiko vom 9. März, 26. März, 11. Juni, 18. Jura, 9. August,

16. August, 30. August, 23. September, 4. November,

6. November und 21. Dezember 1957

Enrique Batres, Albert Bowers, Carl Djerassi,

Fred Allan Kind, Octavio Mancera,
Howard Joseph Ringold und Jorge Rosenkranz, Mexiko

(Mexiko),
sind als Erfinder genannt worden

C H₂ — R₁

C = O

O —

wobei R₁, R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell umgewandelte Hydroxylgruppe, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder funktionell umgewandelte a- oder ^-ständige Hydroxylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, bei denen wenigstens die Sständige Oxogruppe ketalisiert ist, mit Chlorwasserstoff- oder Fluorwasserstoffsäure bzw. mit einem diese Halogenwasserstoffsäuren zur Verfügung stellenden Mittel in bekannter Weise behandelt, die möglicherweise erhaltenen 5 a-Hydroxy-6/i-chlor- oder -6 ^-fluor-Verbindungen in bekannter Weise mit starken Säuren behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen zf⁴-6 α-Chlor- oder 6a-Fluor-3,20-dioxo-p regnen- Verbindungen nach bekannten Verfahren verseift und/oder verestert.

Bevorzugt verwendet man als Ausgangsverbindungen die Ketale des 5 a,6 a-Oxido-pregnan-ß^öi-dions, des 5 a,6 a-Oxido-17 a-hydroxy-pregnan-3,20-dions oder deren Ester, des 5a,6a-Oxido-21-hydroxy-pregnan-3,20-dions, des 5a,6a-Oxido-17a,21-dihydroxypregnan-3,20-dions, des 5a,6a70xido-17a,21-dihydroxy-pregnan-3,ll,20-trions, des 5a,6a-Oxidy-l-l/3, 17a,21-trihydroxy-pregnan-3,20-dions, des 5α,6α-Oxido-ll a,17a,21-trihydroxy-pregnan-3,20-dions, des

' 9α-ΟιΓθΓ- oder 9a-Fluor-Sa,6a-oxido-17«,21-dihy-

909 730/514

droxy-pregnan-o.ll^O-trions, des 90-Chlor- oder 9 α-Fluor- 5 α,'6 α-oxido-11 /?,17 a,21-trihydroxy-pregnan-3,20-dions, des 5a,6a-Oxido-2a-methyl-17a,21-dihydroxy-pregnan-3,ll,20-trions, dessen 9a-Chlor- oder 9 a-Fluor-Derivate oder deren Ester, ferner die Ketale des 5 a,6 a-Oxido-2 a-methyl-11,5,17 a,21-trihydroxy-pregnan-3,20-dions, dessen 9 α-Chlor- oder 9 a-Fluor-Derivate oder dessen Ester, die Ketale des 9a-Chlor- oder 9a-Flucr-5 a,6a-oxido-16a,17a,21-trihydroxy-pregnan-3,ll,20-trions oder dessen Ester oder die Ketale des 9 α-Chlor- oder 9a-Fluor-5a,6aoxido-11 /?,16 a,17 a,21-tetrahydroxy-pregnan -3,20- dions oder dessen Ester.

Unter einer funktionell umgesetzten Hydroxygruppe, die in dem Ausgangsmaterial in 11-, 16-, 17- und 21-Stellung vorhanden sein kann, wird eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe verstanden.

Die veresterte Hydroxygruppe kann sich von einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Benzoesäure oder Phenylessigsäure, ableiten.

Die Ausgangsprodukte für das vorliegende Verfahren können durch Ketalisierung der entsprechenden /l⁴-3,20-Dioxo-pregnen-Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die so erhaltenen ζί⁵·⁶-3-Μοηο- oder zl⁵-⁶-3,20~Diketale werden zu den entsprechenden 5 a,6a-Oxido-Verbindungen oxydiert, z, B. nach dem in J. Am. Chem. Soc, 76, 5020 (1954), beschriebenen Verfahren.

Die erfindungsgemäße Behandlung der 5a,6a-Oxido-pregnan-Verbindungen mit Chlorwasserstoff- oder Fluorwasserstoffsäure wird in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Keton, Äther, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Äthylenchlorid oder Chloroform, insbesondere in niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure u. dgl., oder in Mischungen dieser Lösungsmittel durchgeführt.

Die Temperatur, bei der diese Reaktion abläuft, kann stark schwanken. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, die Reaktion in einem Bereich zwischen 0 und 30° C durchzuführen.

Unter diesen Bedingungen werden die Ausgangssubstanzen direkt in die entsprechenden zl⁴-6 a-Halogen-3-oxo-pregnen-Verbindungen durch Aufspalten des Oxydrings, durch Aufspalten des Ketals sowie durch Dehydratation und Isomerisation der 6ständigen Halogenatome übergeführt.

Je nach den angewandten Reaktionsbedingungen, z. B. bei Verwendung von Chlorwasserstoff in Aceton, wird eine Mischung des gewünschten Endprodukts und der 5 a- Hydroxy- 6 β -halogen -Verbindung erhalten. Die letztere Verbindung kann durch eine kräftigere Behandlung mit starken Säuren, z. B. mittels Chlorwasserstoff in Eisessig, in die gewünschte Aⁱ - 6 α - Halogen - pregnen - Verbindung übergeführt werden.

Bei Verwendung von Verbindungen, die Halogenwasserstoff ergeben, wie Salze der Chlorwasserstoffoder Fluorwasserstoffsäure mit tertiären organischen Basen, z. B. Pyridin-Hydrochlorid und Collidin-Hydrochlorid, hört die Reaktion bei der Stufe der 5 a-Hydroxy-6y5-halogen-Verbindung auf, bei der je nach der Art der verwendeten Verbindung und Ausgangssubstanz die Ketal-Gruppierung intakt bleibt oder aufgespalten wird. Mit Pyridin-Hydrochlorid wird das Aufspalten der 3- und 20-Ketale normalerweise erreicht. Wenn jedoch auch eine 21-Acyloxyverbihdung umfaßt wird, tritt eine selektive Aufspaltung in 3-Stellung auf. Im Gegensatz dazu greift das Collidin-Hydrochlorid die Ketalgruppierung nicht an. Die Ketale können, wie oben angegeben, aufgespalten werden.

Die Verseifung kann beispielsweise mit einer alkoholischen Alkalihydroxydlösung vorgenommen werden. Die Veresterung, insbesondere die Veresterung der 2!ständigen Hydroxygruppe, kann durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen. Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden ίο Mittels, oder auch durch Reaktion des erhaltenen Steroid-Alkohols mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid durchgeführt werden.

Insbesondere zeigen die 21-Ester der Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure und die 21-Ester der Dicarbonsäuren, z. B. Bernsteinsäure, eine gute biologische Aktivität.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. .

Beispiel 1 20

In eine Suspension von 2 g des 21-Acetats des 3 -Äthylen - dioxy - 5,6 - oxido-pregnan-17 a,21 -diol-11,20-dions in 100 ml Eisessig wird ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoff 2 Stunden eingeleitet, während die Temperatur der Mischung auf unter 15° C gehalten wird. Die entstandene Lösung wird in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert, mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wobei 1,48 g des 21-Acetats von 6a-Chlor-/i⁴-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trions mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192⁰C (Zers.), X_max 233 ΐημ, log_e 4,10, [_α]_β+165° (Chloroform) erhalten werden.

Eine Lösung von 100 mg des erhaltenen Acetats in 20 ml Methanol wird in Eis auf 0⁰C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 12,5 g Natriummethylat (1 Moläquivalent) vermischt. Nach 15minütigem Stehen bei 0° C wurde die Lösung mit Essigsäure neutralisiert, bis nahe zur Trockene konzentriert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt, aus Aceton umkristallisiert, wobei man das freie 6a-Chlor-#-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion erhält.

2 g dieser Verbindung werden in 15 ml Pyridin gelöst, worauf man 4,9 g Propionsäureanhydrid zu dieser Lösung gibt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 15 ml Wasser versetzt und dann 2 Stunden gerührt. Nach der Zugabe weiterer 100 ml Wasser wird die Mischung mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wird mit 2n-Salzsäure und dann mit 1 n-Natriumhydroxyd extrahiert, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton—Hexan umkristallisiert, worauf das 6a-Chlor-z(⁴-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-propionat· erhalten wird.

Beispiel 2

Eine Suspension von 2 g des 21-Acetats von 3-Äthylen-dioxy-5a,6 α-oxido-pregnan-17 a,21-diol-11,20-dion in 100 ml Eisessig wird langsam unter Rühren mit 3 g wasserfreiem Fluorwasserstoff behandelt, wobei man dafür sorgt, daß die Temperatur nicht über 15° C ansteigt. Nach vierstündigem Einwirken bei 15° C wird die Mischung in Eiswasser gegossen.

mit Methylendichlorid extrahiert, mit Wasser, Na-

triumbicarbonätlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Zweimaliges Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton—Hexan liefert das 21-Acetat des 6 a-Fluor-cortisons; Fp. 215 bis 216° C.

Bei Anwendung einer Mischung von Dioxan und Pyridin-Hydrofluorid an Stelle der Mischung von Eisessig und Fluorwasserstoff wird das 21-Acetat des 6/S-Fluor-pregnan-5 a,17 a,21-triol-ll,20-dions erhalten. Diese Verbindung wurde durch Behandlung mit Salzsäure in das 21-Acetat des 6a-Fluor-cortisons übergeführt; Fp. 215 bis 216° C.

In analoger Weise und ausgehend vom 21-Acetat des 3-Äthylen-dioxy-5,6-oxido-pregnan~ll ß,V7 a,2ltriol-20-ons wurde das 21-Acetat von oß-Fluorpregnan-5a,ll/S,17a,21-tetrol-20-on hergestellt und in das 21-Acetat des 6 a-Fluor-hydrocortisons durch Behandlung mit Salzsäure übergeführt; Fp. 215 bis 216° C; [a]_D=+149° (Dioxan).

20 Beispiel 3

2 g des 21 -Acetats von 3-Äthylen-dioxy-5,6-oxidopregnan-17a,21-diol-ll,20-dion werden in 40ml frisch destilliertes Chloroform in einem gegen Flußsäure beständigen Behälter, z. B. in einem Polyäthylenkolben, aufgelöst und dann auf 0° C gekühlt. Während man diese Temperatur beibehält, wird langsam unter Rühren eine kalte Lösung von 3 g wasserfreiem Fluorwasserstoff in reinem Chloroform zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden bei 0° C gerührt und dann vorsichtig eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, bis die Mischung eine schwache alkalische Reaktion zeigt.

Die Lösung wird dann in einen Scheidetrichter übergeführt, gut mit Wasser gewaschen und das Chloroform durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Eisessig gelöst und ein Strom von trockenem Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet, während die Temperatur auf unter 15° C gehalten wird. Nach dem Eingießen in Eiswasser wird das Reaktionsprodukt mit Methylendichlorid extrahiert und nacheinander mit Wasser, einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wobei man das 21-Acetat des 6 a-Fluor-cortisons erhält, das identisch ist mit der nach dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Verbindung.

Wenn man das in den vorhergehenden Beispielen beschriebene 21-Acetat des 3-Äthylen-dioxy~5,6-oxidopregnan-17a,21-diol-ll,20-dions durch das 21-Acetat des 3,20-Diäthylendioxy-5,6-oxido-pregnan-l 1 /?,17 α, 21-triols ersetzt, wird das 21-Acetat des 6a-Fluorhydrocortisons erhalten.

Beispiel 4

Eine Mischung von 5 g 9 a-Fluor-cortison, 300 ml Benzol, 35 ml Äthylenglykol, das vorher über Kaliumlydroxyd destilliert wird, und 250mg p-Toluolsulfonsäure wird 12 Stunden lang unter Rückfluß und unter Verwendung eines Adapters für die kontinuierliche Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers erhitzt. Dann werden 50 ml einer 2 n-Lösung von Natriumcarbonat und 200 ml Wasser zugefügt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wird 9ct-Fluor-3,20-bis-äthylen-dioxy-J⁵-pregnen-17a,21-diol-ll-ön (das 3,20-Bis-äthylenketal des 9 a-Fluor-cortisons) erhalten, das man für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Das Produkt wird in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und langsam einer gerührten Suspension von 1,5 g Lithium-Aluminiumhydrid in 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und der Überschuß an Hydrid durch vorsichtige Zugabe einiger Tropfen Äthylacetat zersetzt. Danach werden 15 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung und anschließend wasserfreies Natriumsulfat zugefügt. Die Lösung wird abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton—Äther führt zum 3,20-Bis-äthylen-ketal des 9 a-Fluor-hydrocortisons.

Eine Lösung dieser Verbindung in 30 ml Pyridin wird mit 5 ml Essigsäureanhydrid vermischt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eingießen in Wasser wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Natriümcarbönatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand ergibt, aus Aceton—Hexan umkristallisiert, das 21-Acetat des 3,20-Bis-äthylen-ketals des 9 a-Fluor-hydrocortisons.

Eine Lösung der obigen Verbindung in einer Mischung von 800 ml Äther und 300 ml Chloroform wird mit einer Chloroformlösung von Perbenzoesäure, die 1,1 Mol der Persäure enthält, vermischt und die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Titration der Mischung wird festgestellt, daß 0,9 Mol der Persäure verbraucht werden.

Die Lösung wird dann dreimal mit je 500 ml einer 5%igen Natriümcarbönatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, wobei man das 21-Acetat des 9a-Fluor-3,20-bis-äthylen-dioxy-5 ct,6 a-oxido-pregnan-11 jö.17 a,21-triols erhält.

Ein langsamer Strom von Chlorwasserstoff wird in eine Lösung von 5 g der oben erhaltenen Verbindung in 250 ml Eisessig 2 Stunden eingeleitet, während die Temperatur der Lösung unter 15° C gehalten wird. Nach dem Eingießen in Wasser wird das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wobei man das 21-Acetat des 6 a-Chlor-9 a-fluor-hydrocortisons erhält.

Die Verseifung dieser Verbindung mit Natriummethylat in Methanol führt zur freien 21-Hydroxy-Verbindung.

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die entsprechenden 21-Ester dieser Verbindung mit Valeriansäureanhydrid, Caprinsäureanhydrid, Phenylpropionsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid hergestellt.

Beispiel 5

Ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoff wird 2 Stunden durch eine Lösung von 2 g des 21-Acetats des S^O-Bis-äthylendioxy-S.o-oxidopregnan-ll/3,17«,21-triols und 100 ml Eisessig geleitet, wobei man die Temperatur der Mischung unter 15° C hält. Die entstandene klare Lösung wird in Eiswasser gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, Natriümcarbönatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstands aus Aceton—Hexan

führt zu dem 21-Acetat des 6 a-Chlor-zl⁴-pregnenll£-17a,21-triol-3,20-dions; [a]_D = + 97° (CHCl₃); 4_ΒΧ238πιμ (log ε = 4,08).

100 mg· des obenerwähnten Acetats werden in 20 ml Methanol gelöst, unter Stickstoffatmosphäre auf 0° C gekühlt und mit 12,5 mg (etwa 1 Moläquivalent) Natriummethylat vermischt. Nach 15minütigem Stehenlassen bei 0° C wird die Lösung mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum zur Trockene eingedampft und mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert, wobei man das freie oa-Chlor-^-pregnen-ll/J.^a^l-triol-3,20-dion erhält; Fp. 90 bis 104° C; l_max 236 bis 238 πιμ (log £ = 4,00).

Beispiel 6

Wenn man im Beispiel 4 9 a-Fluor-cortison durch sein 21-Acetat ersetzt, führt die Reaktion mit Äthylenglykol zum entsprechenden 3-Monoäthylenketal, das durch Epoxydation in das 21-Acetat des 9ct-Fluor-S-äthylen-dioxy-Sa.oa-oxido-pregnen-lVa^l-diol-11,20-dions übergeführt wird. Wenn man diese Verbindung mit trockenem Chlorwasserstoff umsetzt, erhält man das 21-Acetat des 6 a-Chlor-9 a-fluor-cortisons, das identisch ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhaltenen Verbindung.

Wenn, man das 21-Acetat des 9 cc-Fluor-3-äthylendioxy-5 afi a-oxido-pregnan-17 a,21 - diol -11,20- dions unter wasserfreien Bedingungen mit einer Lösung von wasserfreiem Pyridin-Hydrochlorid in absolutem Äthanol kocht, wird das 21-Acetat des 6/?-Chlor-9a-flüorpregnan-5a,17a,21-triol-3,ll_J20-trions erhalten.

Die Behandlung dieser Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure führt zum 21-Acetat des 6a-Chlor-9a-fluor-cortisons; Fp. 214° C (Zers.); [a]_ö=132° (CHCl₃).

In analoger Weise und ausgehend vom 21-Acetat des 9 a-Fluor-3-äthylen-dioxy-5 a,6 a-oxido-pregnan-11 /?,17a,21-triol- 20 -ons wird die entsprechende 5<%-Hydroxy-6/?-chlor-Verbindung erhalten, die in das 21-Acetat von 6 a-Chlor-9 a-fluor-hydrocortison durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure übergeführt wird.

Beispiel 7

5 g des 21-Acetats des 3-Äthylen-dioxy-5 a,6 a-oxido-pregnan-17 a,21-diol-20-ons werden in 250 ml Eisessig gelöst, und es wird ein langsamer Strom trockener Chlorwasserstoff 2 Stunden in die Lösung eingeleitet, wobei die Temperatur der Mischung auf unter 13° C gehalten wird. Sie wird dann in Eiswasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Methylendichlorid extrahiert, mit einer 5*/oigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstands aus Aceton—Hexan führt zum 21-Acetat des 6 a-Chlor-zl⁴-pregnen-17a,2r-diol-3,20-dions vom Schmelzpunkt 185 bis 186° C; [a]x,-f-99,5° (Chloroform), X_max 238 πιμ (log ε = 4,17).

Wenn man in dem vorhergehenden Absatz das 21-Acetat des 3-Äthylen-dioxy-5 a,6 a-oxido-pregnan-17 a,21-diol-20-ons durch das 21-Acetat von 3-Propylen-dioxy-5 a,6 a-oxido-pregnan-17 a,21-diol-20-on ersetzt, wird das 21-Acetat des 6 a-Chlor-^l⁴-pregnen-17a,21-diol-3,20-dions erhalten, das identisch ist mit dem nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Endprodukt.

Eine Suspension von 1 g des 21-Acetats des 6a-Chlor-zi⁴-pregnen-17a,21-diol-3,20-dions in 10 ml absolutem Methanol wird auf 0° C gekühlt und unter Stickstoff mit einer gekühlten Lösung von Natriummethylat vermischt, das durch Auflösen von etwa 60 mg Natrium in 5 ml absolutem Methanol hergestellt wird. Die Mischung wird unter Stickstoff 1 Stunde lang gerührt und dann in eine gekühlte, gesättigte wäßrige Lösung von Natriumchlorid, das 0,3 ml Eisessig enthält, gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wobei man das 6a-Chlor-/d⁴-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion erhält. Das 21-Acetat dieser Verbindung hat einen Fp. von 189 bis 190⁰C (Zers.); [al_ß + 87° (CHCl₃).

Beispiele

3 g 3,20hBis-äthylen-dioxy-5 a,6 a-oxido-pregnanll/?,17a,21-triol werden in 200 ml Aceton suspendiert; 10 ml konzentrierte Salzsäure werden zugefügt, und die Mischung wird IV2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dann wird sie in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser und 5°/oiger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Extrakt auf 30 ml eingeengt. Durch Abkühlen wird das 6 /?-Chlor-pregnan-5 «,11 ^,17 a,21-tetrol-3,20-dion ausgefällt, das aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert wird. 1 g dieser Verbindung wird in 50 ml Eisessig gelöst und ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoff 2 Stunden lang in die Lösung eingeleitet, während die Temperatur auf unter 20° C gehalten wird. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise wird das 21-Acetat von 6 a-Chlor-hydrocortison erhalten.

Beispiel 9

Eine Mischung von 3 g des 21-Acetats des 3-Äthylen-dioxy-5 a,6 a-oxido-pregnan-17 a,21-diol-l 1,20- dions, 300 ml Aceton und 10 ml konzentrierte Salzsäure wird bei Raumtemperatur IV2 Stunden gerührt, in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser und 5"VaIgBr Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf 30 ml eingeengt. Nach' dem Abkühlen fällt das 21-Acetat des oß-Chlor-pregnan-Sa.^a^l-triol-3,11,20-trions vom Schmelzpunkt 221 bis 222° C (Zers.) aus; [a]_fl + 29° (Chloroform); keine selektive Absorption im Ultraviolett; der Beilstein-Test ist positiv.

Analog zu der im Beispiel 8 beschriebenen Weise wird die Verbindung in das 21-Acetat des 6a-Chlorcortisons übergeführt; Fp. 197° (Zers.).

B eispiel 10

Eine Mischung von 5 g des 17-Caproats von 17a-Hydroxy-progesteron, 100 ml wasserfreiem Benzol, 40 ml Äthylenglykol und 600 mg p-Toluolsulfonsäure wird 8 Stunden unter Verwendung eines Adapters zur kontinuierlichen Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers am Rückfluß erhitzt.

Eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wird der gekühlten Mischung zugefügt, dann die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet: und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstands aus Aceton— Hexan führt zum Caproat des 3-Äthylen-dioxy-zl⁵-pregnen-17 α-οΙ-20-ons.

Eine gekühlte Lösung von 5 g des obigen Ketals in 100 ml Chloroform wird mit einer ätherischen Lösung von Permonophthalsäure vermischt, die 1,2 Moläquivalente des Reagens enthält; die Mischung wird 16 Stunden im Dunkeln bei 0 bis 5° C stehengelassen. Sie wird dann mit Wasser verdünnt, worauf man die organische Schicht abtrennt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion wäscht, über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und zur Trockene eindampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstands ergibt das Caproat von 3-Äthylen-dioxy-5 a,6 a-oxidopregnan-17 a-ol-20-on. ao

Die Behandlung von 3 g des obigen Epoxydo-Ketals in Eisessig mit trockenem Chlorwasserstoff, wie es für diese Reaktion im Beispiel 1 beschrieben ist, führt zum Caproat des 6 a-Chlor-17 a-hydroxy-progesterons. Diese Verbindung ist ein öl mit X_max 238 πιμ (log ε-3,99) und [_a] _D = + 19,7° (CHCI₃).

Wenn man 17a-Acetoxy-progesteron an Stelle des Caproats von 17 a-Hydroxy-progesteron als Ausgangsmaterial verwendet, erhält man 6a-Chlor-17<z-acetoxy-progesteron vom Schmelzpunkt 178 bis 181° C (Zers.). Ausgehend vom 21-Acetat des Desoxycorticosterons gelangt man zum 21-Acetat des 6a-Chlordesoxycorticosterons vom Schmelzpunkt 163 bis 165° C (Zers.). Das Progesteron ergibt das 6<%-Chlorprogesteron vom Schmelzpunkt 130bis 131°C (Zers.).

Wenn man vom Caproat des 3-Propylen-dioxyz)⁵-pregnen-17 α-οΙ-20-ons als Zwischenprodukt ausgeht, welches dann mit Monoperphthalsäure zum Caproat des 3-Propylen-dioxy-5 a,6 et-oxido-pregnan-17a-ol-20-ons oxydiert und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt wird, erhält man das gleiche Endprodukt, wie es vorstehend beschrieben wurde.

Beispiel 11

Eine Mischung von 3 g 3,20-Bis-äthylen-dioxy-5a,6a-oxido-pregnan-ll/?,17a,21-triol, 100 ml Äthanol und 3 g Pyridin-Hydrochlorid wird unter wasserfreien Bedingungen 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann unter vermindertem Druck bis fast zur Trockene eingedampft, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, der feste Anteil mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert; es wurde das o/f-Chlor-pregnan-Sct.ll/i.^a^l-tetrol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 173° C erhalten.

2 g der vorgenannten Verbindung werden in 20 ml Pyridin gelöst, mit 2 ml Essigsäureanhydrid versetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sie wird dann mit Wasser verdünnt, gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton— Hexan umkristallisiert; es wird das 21-Acetat des 6/?-Chlor-pregnan-5a,ll₎5,17a,21-tetrol-3,20-dions vom Schmelzpunkt 190 bis 191° C (Zers.) erhalten.

Zu einer Mischung von 1,5 g der vorhergenannten Verbindung und 30 ml Essigsäure werden 15 Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung läßt man 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt sie dann in eine gesättigte, wäßrige Natriumchloridlösung, kühlt und sammelt -das rohe 21-Acetat des a-Chlor-hydrocortisons durch Filtrieren. Durch Chromatographieren über; AJüminiumpxyd wird die reine Verbindung erhalten. . '-

Bei sp i el 12

Ig 3,20-Bis-äthylen-<lioxy-5 a,6 a-oxido-^pregnan-17a,21-diol-ll-on wird in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, die Lösung mit 1 g wasserfreiem Collidin-Hydrochlorid behandelt und die Mischung 3 Stunden unter wasserfreien Bedingungen gekocht.: Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt und durch Zugabe von Wasser ein Niederschlag ausgefällt; er wird nitriert, gewaschen und getrocknet, wobei man o/J-Chlor-S^O-bis-äthylendioxy-pregnan-5a,17a,21-triol-ll-on erhält. Die Umkristallisation aus Äthylacetat führt zum reinen Produkt mit dem Schmelzpunkt 155° C (Zers.). Die Behandlung mit Chlorwasserstoff, wie sie im Beispiel 10 beschrieben ist, führt zum 6a-Chlor-cortison; Fp. 150° C (Zers.); [a]_D = + 158° (CHCl₃).

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6a-Chlor- und 6a-Fluor-zl⁴-pregnen-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 a,6 a-Oxido-pregnan-3,20-dione der allgemeinen Formel

CH₂-R₁

wobei R₁, R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell umgewandelte Hydroxylgruppe, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder funktionell umgewandelte α- öder /?-ständige Hydroxylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, bei denen wenigstens die 3ständige Oxogruppe ketalisiert ist, mit Chlorwasserstoff- oder Fluorwasserstoffsäure bzw. mit einem diese Halogenwasserstoffsäuren zur Verfügung stellenden Mittel in bekannter Weise behandelt, die möglicherweise erhaltenen 5a-Hydroxy-6/?-chlor- oder -6/?-fluor-Verbindungen in bekannter Weise mit starken Säuren behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Δ^-6 α-Chlor- oder 6a-Fluor-3,20-dioxo-pregnen-Verbindungen nach bekannten Verfahren verseift und/oder verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Salze der Salzsäure oder Flußsäure mit tertiären organischen Basen, insbesondere Pyridin- oder Collidin-Hydrochlorid, als Mittel verwendet, die eine Halogenwasserstoffsäure ergeben.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketale des 5 a,6 a-Oxidopregnan-3,20-dions, des 5a,6a-Oxido-17a-hydroxy-pregnan-3,20-dions oder deren Ester, des

■% 909 730/514

5 α,6 a-Oxido^l-liydroxy-pregnan-S^O-dions, des 5 α,β a-Oxido-17 a,21-dihydroxy-pregnan -3,20- dions, des Sajoa-Oxido-^a^l-dihydroxy-pregnan-3,11,20-trions, des 5 a,6 a-Oxido-11 #17 a,21-trihydroxy-pregnan-3,20-dions, des 5 a,6 a-Oxido-11 a,17a,21-trihydroxy-pregnan-3,20-dions, des 90-ChIOr- oder 9a-Fluor-5a,6a-oxido-17a,21-di_: hydroxy-pregnan-SVli^O-trions, des 9a-Chlor- oder 9α-ΡΙτιθΓ-5α,6α-οχίαρ-11^,17α,21-ίπΚγ-droxy-pregnan-3i20-dions, des 5a,6 a-Oxido-2 ametliyi-17a,21-dihydroxy-pregnan-3,l 1,20-trions,

10

dessen 9 α-Chlor- oder 9 a-Fluor-DeriVate oder dessen Ester, ferner die Ketale des 5a,6a-Oxido-2 a-methyl-11 /5,17 a,21 -trihydroxy-pregnan-3,20-dions, dessen 9 α-Chlor- oder 9 a-Fluor-Derivate oder dessen Ester, die Ketale des 9 α-Chlor- oder 9a - Fluor - 5 a,6 a - oxido^ 16 a,17 a,21 - trihydroxypregnan-3,ll,20-trions oder dessen Ester oder die Ketale des 9 α-Chlor- oder 9 ö-Fluor-5 a,6 a-oxido-11 /S,16a,17 a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dions oder dessen Ester als Äüsgangsverbindungen verwendet.