Verfahren zur Herstellung von 16b, 17-Enoläthern von 17α-Hydroxy-16α-(oxoalkyl)-steroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroide mit folgender Struktur im Ring D.
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worin Y Wasserstoff, Hydroxy oder die Acyloxygruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1-12 Kohlen- stoffatomen und R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und M den Rest eines Steroidmoleküls bedeutet, das in den Ringen A, B und C eine der folgenden Strukturen besitzt:
:
In diesen Formeln bedeutet R Wasserstoff, Fluor oder MethyL Z Wasserstoff oder Methyl, R" Wasserstoff oder den Acy]rest einer Kohlenwas serstoffcarbonsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen, W Wasserstoff oder Fluor, X' einen llständigen Substituenten in Form von Wasserstoff, einer Ketogruppe, oder - oder ss-Hydroxy, wobei X' und W zusammen eine 9(11)-Doppelbindung sein können, und X einen llständigen Substituenten in Form von Wasserstoff, einer Ketogruppe, Hydroxy, ss-Hy- droxy oder einer 9(11)-Doppelbindung.
Der Ausdruck ( < Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1-12 Koblenstoffatomen bezeichnet gesättigte und ungesättigte aliphatische und aromatische Carbonsäuren mit der entsprechenden Anzahl an Kohlenstoffatomen, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert. Butylessigsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprinsäure, Decansäure, Dodecansäure, Acylsäure, Crotonsäure, Hexinsäure, Heptinsäure, Octinsäure, Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclocarbonsäure, Benzoesäure, Tolylsäure, Naphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Phenylessigsäure, Naphthalinessigsäure,
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sowie von A1 und/oder A,6-Derivaten von entsprechenden die Gruppe I aufweisenden Steroiden.
Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenylpropiolsäure, Phenylpropionsäure, p-Butoxyphenylpropionsäure, Bern steinsälre, Glutarsäure, Dimethylglutarsäure, Malein säure, Cyclopentylpropionsäuren und dgl.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen entzündungshemmende, progestationale, das Zentralnervensystem regulierende, glucocorticoide, antihormonale, den Fettstoffwechsel anregende, hypotensive, kardiotonische, den Cholesteringehalt herabsetzende und die Fruchtbarkeit herabsetzende Eigenschaften, insbesoildere sind sie entzündungshemmende Mittel, die relativ frei von Nebenaffekten, wie Gewichtverlust, Adrenalinhibierung, Induktion von Thymolyse, Geschwürbildung und dgl., die üblicherweise durch ent zündungshemmende Corticoide verursacht werden können, sind.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als pharmazeutische Mittel für Menschen, Säugetiere, wertvolle Haustiere, sowie Geflügel in zahlreichen Präparaten einzeln oder im Gemisch mit anderen aktiven Verbindungen verwendet werden. Sie können mit einem festen pharmazeutischen Träger oder mit einer Flüssigkeit vereinigt werden, in welcher die Verbindung dispergiert oder suspendiert wird.
Neben ihrer Verwendung als physiologisch und pharmakologisch aktive Mittel eignen sich die erfindungsge mäss erhältlichen Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer nützlicher Steroide.
Erfindungsgemäss werden die neuen 16b,17-Enol äther der 171x-Hydroxy-16x-(oxoalkyl)-pregnane erhalten, indem man ein Steroid mit folgender Struktur im Ring D
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in Gegenwart einer Säure mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, in welchem das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, umsetzt und die so erhaltene Verbindung, welche im Ring D folgende Konfiguration aufweist:
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worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel umsetzt.
Die oxydative Halogenierung wird, wie gesagt, durch Behandeln der Verbindung der Formel VII mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, in welchem das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäuren oder dgl., vorzugsweise in mit Natriumacetat gepufferter Essigsäure, vorgenommen. Geeignete N-Halo*gen-amide und N-Halogenimide sind N Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid, N Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, N-Bromphthalimid, 3-Brom-5,5-dimethyl-hydantoin und 1,3-Dibrom-5,5-di- methyl-hydantoin. und 1,3-Dibrom-S,5-dimethyl-hydan- toin.
Die oxydative Halogenierung führt zur Spaltung des Dihydropyranringes und Addition von Halogen in 17 Stellung sowie Oxydation der Seitenketten in 16-Stel lung und Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel VIII.
Die oxydative Halogenierung wird vorzugsweise so ausgeführt, dass man die Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur (ca. 250C) oder einer darunter liegenden Temperatur, vorzugsweise bei etwa OOC= in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, d.h. eines organischen Lösungsmittels, das selbst an der Reaktion nicht teilnimmt, zusammenbringt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, tert. Butylalkohol, Methylenchlorid und dgl. Vorzugsweise wird das N-Halogenamid oder N-Halogenimid in geringem Überschuss über die stöchiometri sche Menge angewandt.
Sobald die Umsetzung beendet ist, im allgemeinen im Verlauf von einer Stunde oder weniger, je nach den jeweiligen Reaktionsteilnehmern, kann überschüssiges Oxydationsmittel durch Zusatz eines Reduktionsmittels wie Natriumsulfit, Natriumbisulfit oder dgl. zerstört werden, und das gewünschte Reaktionsprodukt VIII wird in der Regel nach üblichen Methoden aus dem Gemisch isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Produkt durch Lösungsmittelextraktion isoliert. Die Extrakte können zur Trockne eingedampft werden, worauf der Rückstand in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, gereinigt wird.
Die so erhaltene 17P-Halogenverbindung der Teilformel VIII wird dann durch Halogenwasserstoffabspaltung unter Bildung der gewünschten Verbindung der Teilformel IX
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cyclisiert. Die Halogenwasserstoffabspaltung wird so vorgenommen, dass man die Verbindung der Teilformel VIII mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt. Geeignete Halogenwasserstoft abspaltende Mittel sind z.B.
wasserfreie Lithiumsalze wie Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumcarbonat und dgl., Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Strontiumcarbo nat und dgl., oder tert. organische Amine wie Pyridin, Collidin, NMethylpiperidin und dgl. Vorzugsweise wendet man ein Gemisch aus wasserfreiem Lithiumbromid und Lithiumcarbonat an. Als unter den angewandten Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel eigenen sich z.B. insbesondere Dimethylsulfoxyd oder N-alkalysubstituierte aliphatische Amide wie Dimethylformamid, Dimethy]acetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und dgl.
Die Halogenwasserstoffabspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Sie benötigt im allgemeinen 1-24 Stunden zum vollständigen Ablauf. Das gewünschte Produkt der Teilformel IX kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Filtration und anschliessendes Eindampfen des Filtrats. Die Reini gung des Rückstands kann in konventioneller Weise, wie z.B. durch Umkristallisieren, fraktionierte Kristallisation, Chromatographieren oder eine Kombination dieser Möglichkeiten vorgenommen werden.
Enthält das bei den obigen Reaktionen (VII zu VIII IX) verwendete Ausgangsmaterial eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen, z.B. eine 3-Hydroxylgruppe oder eine 21-Hydroxylgruppe (Y = OH), so kann man diese Gruppen vorzugsweise schützen, z.B. durch Acylierung, ehe die vorstehend genannten Reaktionen ausgeführt werden. Die zum Schutz dienende Acylgruppe kann, falls erwünscht, nach Durchführung der genannten Reaktionen durch Hydrolyse wieder entfernt werden. Acylierung und Deacylierung werden in der Regel in an sich bekannter Weise vorgenommen. Beispielsweise kann die Acylierung durch Umsetzen der Hydroxylverbindung mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer tert. Base wie Pyridin erfolgen.
Die Deacylierung kann z.B. durch Hydrolyse unter Verwendung milder basischer Bedingungen, unter Verwendung einer Mineralsäure oder p-Toluolsulfonsäure in wässrigem oder wässrig-alkoholischem Medium erfoIgen.
Die in obiger Reaktionsfolge verwendeten Ausgangsverbindungen der Teilformel VII können hergestellt werden, indem das entsprechend substituierte Al6-20-Keto- pregnan der Formel
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in welcher M und Y die obige Bedeutung haben, mit dem entsprechend substituierten Vinyläther
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unter den normalen Bedingungen der Diels-Alder-Reaktion umgesetzt wird. Diese Bedingungen werden z.B. von Longley und Emerson, J. Am. Chem. Soc. 72, 3079, (1950); Parham und Holmquist, ibid, 73, 913 (1951); Smith, Mitarbeiter, ibid., 73, 5267 (1961); Emerson, Mitarb., ibid., 75, 1312 (1953); Korte, Mitarb., Tetrahedron 6, 201 (1959); Ansell und Gadsby, J. Chem. Soc. 3388 (1958); Brannoch, J. Org. Chem. 25, 258 (1960) beschrieben.
Die Kondensation kann ausgeführt werden, indem man das A16-20-Ketopregnan und den Alkoxyvinyläther zusammenbringt, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und etwa 3000C, insbesondere zwischen etwa 1500 u. 250 C.
Beliebige, normalerweise bei Diels-Alder-Kondensationen verwendete Katalysatoren können angewandt werden, z.B. Hydrochinon, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinn(IV)-chlorid, Eisen(III)-chlorid, Titantetrachlorid und dgl. Bevorzugt wird Hydrochinon als Katalysator.
Der Alkoxyvinyläther liegt im Reaktionsgemisch vorzugsweise im Überschuss über die äquimolare Menge, bezogen auf das Ketopregnan, vor; es empfiehlt sich ein reichlicher Überschuss. Vorteilhafterweise dient der überschüssige Alkoxyvinyläther als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch, so dass kein anderes Lösungsmittel notwendig wird; ein solches kann jedoch, falls erwünscht, ebenfalls vorliegen. Als Lösungsmittel eignen sich inerte organische Stoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Nitrobenzol, Dioxan, Äther, Äthanol, Äthylendichlorid, Essigsäure, Cyclohexan und dgl.
Die obige Reaktion führt in der Regel zu einem Gemisch aus 16sec, 6'-, 16p, 6'a-, 16cm, 6'p- und 16p, 6'p- -Epimeren des Androstano-[17,16-cl-pyrans. Dieses Gemisch kann in seine Komponenten durch Anwendung üblicher Verfahren wie Chromatographieren, Gegenstromverteilung und dgl., oder eine Kombination derartiger Massnahmen zerlegt werden.
Die Verbindungen mit der Konfiguration I mit einer C1-Q-Doppelbindung können hergestellt werden, indem man entweder (a) das entsprechende 0' 4-5',6'-Dihydro- androstano- 17,1 6z-c]-pyran als Ausgangsmaterial in obigen Umsetzungen verwendet, oder (b) indem man die entsprechende Verbindung einer Dehydrierung in 1,2 Stellung unterwirft. Diese Dehydrierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. durch Erhitzen der gesättigten Verbindung mit einem Dehydrierungsmittel wie Selendioxyd, Dichlordicyanchinon und dgl. in Gegenwart von Essigsäure und einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, tert. Butanol, tert. Amylalkohol oder dgl.
Ebenso können die Verbindungen der Konfiguration I mit einer Doppelbindung in 6(7)-Stellung aus den entsprechenden Verbindungen ohne diese Doppelbindung erhalten werden, indem man letztere mit Chloranil oder ähnlichen Dehydrierungsmitteln in Gegenwart von Essigsäure und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, tert. Butanol, tert.
Amylalkohol oder dgl., erhitzt. Enthält das Ausgangsmaterial eine Einfachbindung in 1,2-Stellung, so wird gewöhnlich auch diese während der Dehydrierung mit Chloranil oder ähnlichen Dehydrierungsmitteln durch eine Doppelbindung ersetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Teilformel IX können zur Herstellung der entsprechenden Glykole mit folgender Struktur im Ring D verwendet werden:
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Diese Umwandlung erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung der 16b-17-Enoläther der 1 7a-Hydroxy- 1 6a-(oxo- alkyl)-pregnane der Teilformel IX in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid und dgl., mit Osmiumtetroxyd. Es können zur Oxydation auch Kaliumpermanganat oder Natriumchlorat verwendet werden. Bei Verwendung von Osmiumtetroxyd als Oxydationsmittel kann die Oxydation günstig bei oder in der Nähe von Raumtemperatur erfolgen. Das gewünschte Glykol X kann in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Beispielsweise wird, bei Anwendung von Osmiumtetroxyd als Oxydationsmittel, überschüssiges Osmiumtetroxyd mit Schwefelwasserstoff ausgefällt und die Verbindung X durch Eindampfen des Filtrats nach Entfernung des Niederschlags isoliert. Die so erhaltene Verbindung X kann in konventioneller Weise, wie z.B. durch Umkristallisation, Chromatographie oder dgl. gereinigt werden.
Das neue Glykol der Teilformel X kann in das entsprechende 17x-Hydroxy-16cc-formyl-steroid der Teilformel XI unter Verwendung von Oxydationsmitteln wie Bleitetraacetat, Natriumperjodat und dgl. umgewandelt werden, die an sich zur Spaltung von Glykolen bekannt sind. Man arbeitet zweckmässigerweise derart, dass man die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol oder dgl. vorzugsweise bei Zimmertemperatur (ca. 250C) oder wenig darüber miteinander in Berührung bringt. Das neue 16x-Formyl-steroid der Teilformel XI kann durch übliche Massnahmen, beispielsweise durch Waschen der organischen Lösung mit Wasser zwecks Entfernung von überschüssigem Oxydationsmittel und anschliessendes Eindampfen der organischen Lösung aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Der so erhaltene Rückstand kann in üblicher Weise, z.B. durch Umkristallisation, Chromatographie oder dgl., gereinigt werden.
Die neuen Verbindungen der Teilformel IX können auch direkt ohne Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden Glykols der Teilformel X in die Verbindung der Teilformel XI übergeführt werden, indem man die beiden Oxydationsprozesse vereinigt, d.h. Durchführung der Oxydation zum Glykol gemäss vorstehender Beschreibung, beispielsweise mit Osmiumtetroxyd, und anschliessend, ohne Isolierung des Glykols, Zugabe des zweiten Oxydationsmittels, beispielsweise von Natriumperjodat oder dgl., zum Reaktionsgemisch.
Die Verbindungen der Teilformel XI können weiter zur Herstellung von 16sc-(Hydroxymethyl)-steroiden mit folgender Konfiguration im Ring D
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verwendet werden, indem man die 17-Hydroxy-16a- -formyl-steroide in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., unter Verwendung eines Alkaliborhydrids, wie z.B.
Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und dgl., reduziert.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei verminderter Temperatur, insbesondere bei etwa OOC. Die gewünschte 16z-Hydroxymethylenverbindung der Teilformel XIII kann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zersetzen von überschüssigem Reduktionsmittel und anschliessendes Eindampfen der Reaktionslösung und Reinigung des Rückstands durch Umkristallisation, Chromatographie oder dgl.
Die 16x-(Hydroxymethyl)-steroide der Teilformel XIII haben die gleichen vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften wie die Verbindungen der Teilformel XI; darüber hinaus können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer therapeutisch wertvoller Steroide dienen.
Die 16x-(Hydroxymethyl)-steroide der Teilformel XIII können in die 16,17-Epoxymethylen-verbindungen der Teilformel XIV überführt werden
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indem die Verbindungen der Teilformel XIII zuerst einer Sulfonacylierung durch Umsetzung mit einem Alkylsulfonylhalogenid, wie z.B. Methansulfonylchlorid, Methansulfonylbromid, Äthansulfonylchlorid oder dgl.
oder einem Arylsulfonylhalogenid, wie z.B. p-Toluolsul- fonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder dgl. in Gegenwart einer tert. organischen Base, wie z.B. Pyridin, Tri äthylamin oder dgl. unterworfen werden. Man erhält dabei die entsprechende 16-Sulfonacyloxyverbindungen, die anschliessend durch Umsetzung mit einem Alkalialkoxyd, wie z.B. Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natrium -tert.-butylat und dgl., in Gegenwart eines niedrigen Alkohols, vorzugsweise in Gegenwart des selben Alkohols, aus welchem das Alkalialkylat gebildet ist, cyclisiert werden.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise bei Normaltemperatur, d.h. 200C, oder in der Nähe davon ausgeführt; die gewünschten Verbindungen der Teilformel XIV können aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Weise isoliert werden, beispielsweise durch Ansäuern und Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschliessende Lösungsmittelextraktion. Die Reinigung des Produkts der Teilformel XIV erfolgt in der Regel nach Standardverfahren, wie z. B. Umkristallisieren, Chromatographieren und dgl.
Die Verbindungen der Teilformeln X, XI, XIII und XIV, in welchen in 1,2-Stellung und/oder in 6,7-Stellung eine Doppelbindung vorliegt, können vorzugsweise erhalten werden, indem man in früheren Verfahrensstufen die entsprechenden Ausgangsmaterialien einsetzt oder indem man Verbindungen verwendet, die derartige Doppelbindungen nicht aufweisen, und diese mit den entsprechenden Dehydrierungsmitteln umsetzt, wie dies für die Einführung der 1,2-Doppelbindung und/oder 6,7-Doppelbindung in Verbindung der Formel I vorstehend beschrieben wurde.
Wenn Y im Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens eine Hydroxylgruppe darstellt, kann diese Gruppe vorzugsweise vor Ausführung sonstiger Reaktionen nach bekannten Methoden durch Veresterung in eine Acyloxygruppe überführt werden. Die freie Hydroxylgruppe wird in der Regel gewöhnlich, sobald die Reaktion beendet ist, nach an sich bekannten Methoden durch Hydrolyse wieder hergestellt.
Die Verbindungen der Teilformeln X, XI, XIII und XIV besitzen vor allem entzündungshemmende, progestationale, das Zentralnervensystem regulierende, glucocorticoide, antihormonale, den Fettstoffwechsel mobilisierende, hypotensive kardiotonische, den Cholesterinspiegel herabsetzende und die Fruchtbarkeit hemmende Wirkung. Die Verbindungen der Teilformeln X, XI, XIII und XIV sind z.B. entzündungshemmende Mittel, die relativ frei von Nebeneffekten wie Gewichtsverlust, Adrenalinhibierung, Thymolyse, Geschwürbildung und dgl.
sind, die üblicherweise bei der Verabreichung von entzündungshemmenden Corticoiden auftreten können.
Auch diese neuen Verbindungen der Teilformeln X, XI, XIII und XIV können als Heilmittel für Menschen, Säugetiere, wertvolle Haustieire, sowie Vögel verwendet werden.
Präparat I
9oc-Fluor-llp-hydroxy-2',6a-dimethvl-AI "-3-keto-6',8- -rnethoxy-5 ,6'-dihydroandrostano- furan 17o-c]-py-an
A. Eine Lösung von 4,0 g 6-Methyl- 17a-hydroxy- -1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion (USA-Patent 2 867 632) in 7,5 ml Pyridin wurde auf etwa 100C abgekühlt. Diese Lösung wurde unter Rühren und Kühlen einer Lösung von 2,0 g N-Bromacetamid in 7,5 ml Pyridin, die zuvor auf etwa 100C abgekühlt worden war, zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde kurze Zeit bei Raumtemperatur (ca. 250C) stehengelassen, ehe es auf etwa 100C abgekühlt wurde, worauf unter Rühren eine Lösung von 2,2 g Schwefeldioxyd in 10 ml Pyridin eingetropft wurde.
Die Temperatur wurde während dieser Zugabe bei 150C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das so erhaltene Gemisch kurze Zeit gerührt; man liess es sich auf etwa 200C erwärmen, ehe unter Rühren ein Gemisch aus 25 ml konzentrierter Salzsäure und 400 ml Eiswasser eingetropft wurde. Der sich dabei abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen nicht mehr sauer waren, und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt so 1,05 g 5α-Methyl- -1,4,9(11),16-pregnatetraen-3,20-dion in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt F. 205 bis 2070C.
Bei nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol wurde der F. auf 210-212,50C erhöht; optische Drehung k]: +890 (Aceton), )Ameatxhan ' = 238 mF, s = 24285.
Analyse für C,tH26O:
Berechnet: C 81,95 H 9,13
Gefunden: C 81,27 H 7,98
B. Einer Lösung von 8,12 g 6α-Methyl-1,4,9(11),16- -pregnatetraen-3,20-dion in 169 ml Methylenchlorid und 338 ml tert. Butylalkohol wurde unter Rühren eine Lösung von 4,46 g N-Bromacetamid in 81 ml tert. Butylalkohol und anschliessend eine Lösung von 23 ml 70%iger Perchlorsäure in 122 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde etwa 20 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 4,5 g Natriumsulfit in 81 ml Wasser unter Rühren zugegeben wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 250 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde abgekühlt und mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das getrocknete Material wurde unter Rühren mit einem Gemisch aus 247 ml Aceton und 8,45 g wasserfreiem Kaliumacetat etwa 24 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Dann wurde abgekühlt und unter Rühren mit 169 ml Methylenchlorid verdünnt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Methylenchlorid-Waschlösungen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Skellysolve B (technisches Hexangemisch) kristallisiert.
Man erhielt 3,43 g 6,-Methyl-9p,lla,oxydo-1,4,16-pre- gnatrien-3,20-dion in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 198 - 2100C.
C. Eine Lösung von 5,05 g 6α-Methyl-9ss,11ss-oxido- -pregna-1,4,16-trien-3,20-dion in 16 ml Methylenchlorid wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt und einer Lösung von 6,15 g wasserfreiem Fluorwasserstoff in 11 ml Tetrahydrofuran, ebenfalls in einem Trockeneis -Aceton-Bad vorgekühlt, zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mehrere Stunden lang auf etwa 40C gehalten und dann während kurzer Zeit bei Raumtemperatur (etwa 250C) stehengelassen. Das so erhaltene Gemisch wurde vorsichtig unter Rühren einem Gemisch aus 25,3 g Kaliumcarbonat, Eis und 500 ml Wasser zugesetzt.
Das wässrige Gemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die Methylenchloridextrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden. Die trockene Methylenchloridlösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert. Dabei erhielt man 6α- -Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-pregna-1,4,16-trien-3,20- -dion in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 2782840C; optische Drehung [α]D: + 1310 (Chloroform).
Analyse für C22H27FO3:
Berechnet: C 73,74 H 7,50 F 5,21
Gefunden: C 73,46 H 7,88 F 5,00
D. Ein Autoklav wurde mit 80 ml Methylvinyläther, 5.0 g 9X-Fluor - 6z - methyl-l l,3-hydroxy-pregna-1,4,16- -trien-3,20-dion und 0,1 g Hydrochinon beschickt; mit einem Anfangsdruck von etwa 0,7 at wurde Stickstoff eingegeben. Der Autoklav wurde verschlossen und unter Bewegen 24 Stunden lang auf 20()0C erhitzt. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wurde aus dem Autoklaven entnommen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Methylenchlorid gelöst und an 250 g Magnesiumsilikat ( Florisil ) chromatographiert.
Die Säule wurde mit zunehmende Mengen Aceton enthaltendem < (Skellysolve B eluiert; die Fraktionen, die gemäss IR-spektroskopischer und pa pierchromatograpllischer Bestimmungen das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt 1,6 g 9α-Fluor-11ss-hy- drnxy-2',6z-dimethyl-1, - 3- keto-6;P-methoxy-5',6'-dihy- dro-androstano-[17,16α-c]-pyran in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 215-2220C. Eine durch weitere Umkristallisation aus Methanol erhaltene analysenreine Probe besass einen F. von 220-2250C.
Analyse für C25H33O4F:
Berechnet: C 72,11 H 7,93
Gefunden: C 72,14 H 8,11
Das IR-Spektrum der obigen Verbindung (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3305, 1695, 1657, 1614, 1240, 1150, 1125, 1065 und 1021 cm-l. Das UV-Spektrum der Verbindung zeigte in Äthanol ein Maximum bei 238 mu (* = 16550).
Unter Verwendung der in Teil A, B, C und D beschriebenen Verfahrensweise und Ersatz des Ausgangsmaterials in Teil A durch 6α-Methyl-17α,21-dihydroxy- -1,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion-21 -acetat (USA - Patent 2 964 542) erhält man 9α-Fluor-11ss-hydroxy-6α-methyl- -#1,4-3-6'ss-methoxy-2'-acetoxymethyl-5',6'-dihydro-an- drostano-[17,1 6-c-pyran in Form eines kristallinen Feststoffs.
Präparat 2
6α,9α-Difluor-11ss-hydroxy-#1,4-3-keto-6'ss-methoxy-2' -acetoxymethyl-5',6'-dihydro-androstano-[17,16α-c]- -pyran
A. Eine Lösung von 10 g 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy- -1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat (USA-Patentschrift 2 838 499) in 28 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 5,6 g N-Bromacetamid in 23 ml Pyridin versetzt. Das resultierende Gemisch wurde im Dunkeln kurze Zeit gerührt, ehe es auf 109C abgekühlt und langsam 25 ml einer gekühlten, gesättigten Schwefeldioxydlösung in Pyridin zugesetzt wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das resultierende
Gemisch kurz bei Raumtemperatur gerührt (250C), ehe es langsam unter Rühren in 500 ml Eiswasser eingegossen wurde.
Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Material wurde in wenig Methylenchlorid gelöst und an Tonerde chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Benzol eluiert: die Fraktionen, die aufgrund des IR-Spektrum das gewünschte Material enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve kristallisiert.
Man erhielt 2,40 g 6α-Fluor-21-acetoxy-1,4,9(11),
16-pregnatetraen-3,20-dion in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 173-1880C. Eine analysenreine Probe vom F. 188-1900C wurde bei weiterem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und (eSkellysolve B erhalten; optische Drehung [α]D: 1120 (Chlorofonn).
Analyse für D23H25O4F:
Berechnet: C 71,85 H 6,56 F 4,94
Gefunden: C 72,05 H 6,46 F 4,62
Das IR-Spektrum des obigen Materials (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 1746, 1678, 1637, 1611, 1582, 1240 und 1223 cm-1. Das UV-Spektrum in Äthanollösung zeigte ein Maximum bei 238 mu (± = 24300).
B. Arbeitet man nach dem Verfahren von Präparat 1, Teil B und C, jedoch unter Ersatz des 6a-Methyl- -pregna-1,4,9(11),16-tetraen-3,20-dions in Teil B durch 6α-Fluor-21-acetoxy-1,4,9(11),16-pregnatetraen-3,20-dion, so erhält man 6α,9α-Difluor-11ss,21-dihydroxy-1,4-16- -pregnatrien-3,20-dion-21 -acetat in Form eines kristallinen Feststoffes; F. 209-2100C.
Analyse für D23H26O5F2:
Berechnet: C 65,70 H 6,23 F 9,04
Gefunden: C 65,73 H 6,29 F 8,53
Das IR-Spektrum des obigen Materials (in Mineral öl) zeigte Maxima bei 3540, 3060, 1735, 1680, 1670, 1630,
1615, 1255, 1225, 1175, 1150 und 1070 cm-1. Das UV Spektrum in Äthanol zeigte ein Maximum bei 238 mu (± = 25750).
C. Arbeitet man nach der Verfahrensweise von Präparat 1, Teil D, jedoch unter Ersatz des 9-Fluor -6α-methyl-11ss-hydroxy-pregna-1,4,16-trien-3,20-dions durch 6α,9α-Difluor-11ss,21-dihydroxy-1,4,16-pregna- trien-3,20-dion-21-acetat, so erhält man 6α,9α-Difluor- -l lp-hydroxy-3-keto -A14-2' - acetoxymethyl-6'p-methoxy- -5',6'-dihydro-androstano-[17,16α-c]-pyran in Form eines kristallinen Feststoffs; F. 185-1920C.
Ebenso werden gemäss Präparat 1, Teil D mit 6a -Fluor-21-acetoxy-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (hergestellt aus 6α-Fluor-17α,21-dihydroxy-4,9(11)-pregna- dien-3,20-dion-acetat, USA-Patent 2 838 545, nach der Verfahrensweise von Präparat 2, Teil A), 6α-Fluor-4,16- -pregnadien-3,11-20-trion (hergestellt aus 6α-Fluor-17α
;- -hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion, USA-Patent 2 838 541, nach der Verfahrensweise von Präparat 2, Teil A), 6a- -Fluor-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion (hergestellt aus 6o- -Fluor-17a-hydroxy- 1 ,4-pregnadien-3,20-dion, USA-Patent 2 838 531, gemäss Präparat 2, Teil A), u. 6a-Fluor-21- -acetoxy-1,4,9(11),16-pregnatetraen-3,20-dion, 6α-Fluor- -3-keto-#4,9(11)-2'-acetoxymethyl-, 6α-Fluor-3,11-diketo- -A4-2'-methyl-, 6α
;-Fluor-3-keto-#1,4-2'-methyl-, bzw. 6a- -Fluor-3-keto-#1,4,9(11)-2'-acetoxy-methyl-6'ss-methoxy-5', 6'-dihydro-androstano[17,16α-c]-pyran erhalten.
Präparat 3
Arbeitet man nach der Verfahrensweise von Präparat 1, Teil D, jedoch unter Ersatz des Methylvinyläthers durcy 2-Methoxypropen-1, so erhält man 9α-Fluor-11ss- hydroxy-2',6',6α-trimethyl-#1,4-3-keto-6'ss-methoxy-5',6' -dihydro-androstanoC17.16a-cl-pyran.
Ferner werden nach der Verfahrensweise von Präparat 1, Teil D mit anderen 2-Methoxyalkenen-l die entsprechenden 9α-Fluor-11ss-hydroxy-2',6α-dimethyl-6'-al- kyl -A1,4 - 3- keto - 6'f3 - methoxy-5',6'-dihydro-androstano- -[17,16a-c]-pyrane erhalten.
Ersetzt man im Verfahren gemäss Präparat 1, Teil D das 9α-Fluor-6α-methyl-11ss-hydroxy-pregna-1,4,16-trien- -3,20-dion durch das entsprechende Al6-Pregnen und den Methylvinyläther durch das ent sprechende 2-Methoxyalken-1, so erhält man die entsprechenden 6'-Alkyl-6'ss-methoxy-5',6'-dihydro-androstano -[17-1 6-Cj-pyrane wie A5-3,3-Acetoxy-2'-methyl-6,ss-methoxy-6'-propyl- 5',6' - di hydro-androstano-[17,16a-c]-pyran aus 1 6-Dehydro-preg- nenolonacetat und 2-Methoxy-penten-(l) #4-3-Keto-6α-methyl-2'-methyl-6'ss-methoxy-6'-äthyl-5', 6'-dihydro-androstano-[17,16α-c]-pyran aus 6α
;-Methyl- -16-dehydro-progesteron und 2-Methoxy-buten-(1), #1,4,9(11)-3-Keto-2',6'-trimethyl-6'ss-methoxy-5',6'-di- hydro-androstano-[17,16α-c]-pyran aus 6α-Methyl-pre- gna-1,4,9(11),16-tetraen,3,20-dion und 2-Methoxy-propen-(1), und #5-3ss-Acetoxy-2'-acetoxymethyl-5'-methyl-6'ss-methoxy- -5',6'-dihydro-androstano-[17,16α-c]-pyran aus Pregna -5,16-dion-20-on-3,21-diol-3,21-diacetat und 2-Methoxy propen-(1).
Beispiel I a) 1. Eine Lösung von 13,2 g N-Bromacetamid in 240 ml tert. Butylalkohol wurde rasch unter Rühren einer Lösung von 24,0 g 2',6α-Dimethyl-3-keto-#4-6'ss-me- thoxy - 5',6'- dihydro - androstano - [17,16α-c] - pyran in 800 ml Methylenchlorid und 1080 ml tert. Butylalkohol zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde während der ganzen Zugabe bei etwa 20C gehalten. Zum resultierenden Gemisch wurde unter Rühren im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 68 ml 20%iger Per chlorsäure in 360 ml Wasser zugetropft, während die Temperatur des Gemiseiies untehalb 5 C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch kurz gerührt, ehe es mit einer Lösung von 13,2 g Natriumsulfit in 200 ml Wasser versetzt wurde.
Das so er halten Gemisch wurde in überschüssiges Eiswasser eingegossen, worauf das organische Material mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der Methylenchloridextrakt wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, ehe er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Die getrocknete Methylenchloridlösung wurde bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von Magnesiumsilikat ( Florisil ) chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen Aceton enthaltendem < (Skellysolve B eluiert; diejenigen Fraktionen, die aufgrund der IR-Analyse das gewünschte Material enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Skellysolve B und Aceton umkristallisiert, wobei man 17-Brom-6-methyl- 1 6-(2-oxo- äthyl)-17-isopregn-4-en-3,20-dion in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 140-1470C (Zers.) erhielt.
Analyse für C14H53OBr:
Berechnet: C 64,15 H 7,35 Br 17,82
Gefunden: C 63,87 H 7,30 Br 17,48
Das IR-Spektrum (Mineralöl) zeigte Maxima bei 2720, 1721, 1698, 1665 und 1605 cm-t. Das UV-Spektrum in Äthanol zeigte ein Maximum bei 240 mii (e = 16850).
2. Eine Lösung von 13,2 g Natriumacetat in 92 ml Wasser wurde unter Rühren einer Lösung von 24 g 2', 6α-Dimethyl-3-keto-#4-6'ss-methoxy-5',6'-dihydro-andro- stano-[17,16α-c]-pyran in 1230 ml Aceton, die bei 0 C gehalten wurde, zugesetzt. Dem so erhaltenen Gemisch wurden unter Rühren 24,4 g N-Bromsuccinimid und anschliessend tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten einer Lösung von 17,6 ml Essigsäure in 92 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde kurz bei 0 C gerührt, ehe es durch Zusatz von überschüssiger wässriger Natriumthiosulfatolösung zersetzt wurde. Das dabei erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde.
Der Rückstand wurde gemäss dem Verfahren von Teil A chromatographiert, wobei man 8,93 g 17ss-Brom-6α-methyl-16α-(2-oxoäthyl) - 17 - isopregn-4-en -3,20-dion in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 130-134 C (Zers.) erhielt.
b) Ein Gemisch aus 5,5 g 17ss-Brom-6α-methyl-16α-(2- -oxo-äthyl)-17-isopregn-4-en-3,20-dion, 5,5 g wasserfreiem Lithiumbromid, 5,5 g Lithiumcarbonat und 150 ml Dimethylformamid (zuvor über Phosphorpentoxyd destilliert) wurde 18 Stunden lang unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 120- 1300C erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde abgekühlt und mit Benzol verdünnt, worauf die organische Schicht abgetrennt und dreimal mit Wasser gewaschen wurde. Die benzolische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat ( Florisil ) chromatographiert.
Die Säule wurde mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert, diejenigen Fraktionen, die aufgrund der IR-Analyse oder papierchromatographischer Analyse das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhielt zwei Hauptfraktionen:
1. 2,206 g eines Materials, das aus einem Gemisch aus Äther und Skellysolve B umkristallisiert wurde und dabei den 16b,17-cyclischen Enoläther des 17x-Hy- droxy-6α-methyl-3,20-dioxo-pregn-4-en-16α-acetaldehyds in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 150-153 C lieferte. Eine analysenreine Probe vom F. 155-1570C wurde durch zweimaliges weiteres Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B erhalten.
Analyse für C24H32O3:
Berechnet: C 78,22 H 8,75
Gefunden: C 78,05 H 8,76
Das UV-Spektrum der Verbindung in Äthanol zeigte Maxima bei 241 und 248 (Schulter) mp. Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3085, 3040, 1708, 1673, 1612, 1198, 1138, 1057 und 1038 cm-l.
2. 1,28 g eines Materials, das aus Äther umkristallisiert wurde und dabei 0,277 g 17α-Hydroxy-6α-methyl- -3,20-dioxo-pregn-4-en-16α-acetaldehyd-γ-lactol in Form eines kristallinen Feststoffs lieferte, der nach zweimaligem Unnkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B einen F. von 1 84-1880C aufweist.
Beispiel 2 a) Eine Lösung von 0,75 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 16b,17-cyclischen Enoläthers des 17α-Hydroxy- -6α-methyl-3,20-dioxo-pregn-4-en-16α-acetaldehydes in 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Äther wurde über Nacht bei etwa 250C mit 0,25 g Osmiumtetroxyd stehengelassen. Das resultierende Gemisch wurde filtriert, worauf Schwefelwasserstoff im Überschuss in das Filtrat (A) eingeführt wurde, ebenso wie in eine Lösung (B), die durch Lösen des bei der obigen Filtration erhaltenen Feststoffs in einem Gemisch aus gleichen Teilen von Methylenchlorid und Äthanol erhalten worden war. Jede der beiden so behandelten Lösungen wurde filtriert, die Filtrate wurden zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand (0,54 g) von Filtrat (A) wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man den 16b,17-cyclischen Äther des 17a-Hydroxy-16a- (1',2',2' - trihydroxyäthyl) - 6a - methyl -3,20-dioxo-pregn-4-ens in Form eines kristallinen Feststoffs erhielt, der nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat und Skellysolke B einen F. von 190-1930C aufwies.
Analyse für C24H34O5:
Berechnet: C 71,61 H 8,51
Gefunden: C 71,72 H 8,35
Das UV-Spektrum dieser Verbindung in Äthanol zeigte ein Maximum bei 241 mu (E = 15550). Das IR -Spektrum dieser Verbindung (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3375, 1705, 1675, 1650, 1603, 1230, 1186, 1130, 1060, 1052 und 1018 cm-l.
Eine weitere Menge des obigen Produkts wurde erhalten durch Umkristallisieren des beim Eindampfen der Lösung B erhaltenen Rückstands aus einem Gemisch aus Äthylacetat und aSkellysolve B .
Arbeitet man nach der obigen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des 17a-Hydroxy-6x-methyl-3,20-di- oxy-pregn-4-en- 16a-acetaldehyd- 16b,17-enoläthers durch andere 16b,17-cyclische Enoläther, hergestellt gemäss Beispiel 1 b), so erhält man die entsprechenden 171a-Hy- droxy-16α-(1',2',2'-trihydroxyäthyl)-16b,17-cyclischen Äther wie z.B.:
den 16b,li-cyclischen Äther von 11ss,17α-Dihydroxy-16α-(1,2,2-trihydroxy-äthyl)-9α-fluor -6α-methyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien, 11ss,17α,21 -Trihydroxy-l 6a-(1',2' ,2' -trihydroxy-äthyl) -9α-fluor-6α-methyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien-21-acetat, 11ss,17α,21-Trihydroxy-16α-(1',2',2-trihydroxy-äthyl)-6α -fluor-3.20-dioxo-pregna-4,9,(11)-dien-21-acetat, 17α-Hydroxy-16α-(1',2',2'-trihydroxy-äthyl)-6α-fluor -3,11,20-trioxo-pregn-4-en, 1 75riHydroxy-l 61-(1',2',2' -trihydroxy-äthyl) -6a-fluor- -3,20-dioxo-pregna-1,4-dien, 17α,21-Dihydroxy-16α-(1',2',2'-trihydroxy-äthyl)-6α
;- -fluor-3,20-dioxo-pregna- 1,4,9(11)-trien-21 -acetat, 17sc,3,3,21 -Trihydroxy- 160s-(l ',2',2'-trihydroxy-äthyl)-20- -oxo -pregn-5-en-3,ss,21 -diacetat, 17α,3ss-Dihydroxy-16α-(1',2',2'-trihydroxy-äthyl)-6α- -methyl-20-oxo-pregn-5-en-3ss-acetat, 17α,3ss-Dihydroxy-16α-(1',2',2'-trihydroxy-äthyl)-20-oxo -pregnan-3;3-acetat' 17z,3 α-Dihydroxy-16α-(1 1 ',2',2' -trihydroxy-äthyl) -20-oxo- -pregnan-3 j-acetat und 17α,3α,11ss-Trihydroxy-16α-(1',2',2'-trihydroxy-äthyl) -20-oxo-pregnan-3α-acetat.
b,) Eine Lösung von 0,22 g des 16b,l7-cyclischen Äthers des 17α-Hydroxy-16α-(1 ',2',2'-trihydroxy-äthyl) -6α-methyl-3,20-dioxo-pregn-4-en in 15 ml Benzol wurde mit einer Lösung von 0,5 g Bleitetraacetat in 10 ml Benzol und 5 ml Toluol behandelt; das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und danach in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert.
Die organische Schicht und die Benzolwaschlösungen wurden mit wässriger Natriumsulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, ehe sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wurden.
Der Rückstand (0,213 g) wurde in Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat ( Florisil ) chromatogra- phiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen an Aceton enthaltendem aSkellysolve B eluiert; diejenigen Fraktionen, die sich aufgrund der IR-Analyse als das gewünschte Material enthaltend erwiesen, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus aSkellysolve B und Aceton umkristallisiert, wobei man 16a-Formyl-17a-hydroxy-6a-me- thyl-pregn-4-en-3,20-dion in Form eines kristallinen Feststoffs erhielt, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und aSkellysolve B einem F. von 180-185 C: aufwies.
Analyse für CD23H3204
Berechnet: C 74,17 H 8,66
Gefunden: C 74,39 H 8,59
Das UV-Spektrum der Verbindung in Äthanol zeigte ein Maximum bei 240 mu (e = 16030). Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3445, 2745, 1700, 1695, 1670, 1605, 1241, 1225, 1196, 1173 und 1110 cm-1.
Die obige Verfahrensweise wurde wiederholt, jedoch unter Weglassen der Chromatographierstufe. Statt dessen wurde das nach dem Abdampfen des Benzols erhaltene Produkt mit Äther verrieben; der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und einmal aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und aSkellysolve B und danach zweimal aus einem Gemisch aus Äthylacetat und aSkelly- solve B umkristallisiert, wobei man das 16a-Formyl -17α-hydroxy-6α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17α-formi- at in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 186-1890C erhielt.
Analyse für C14H31O5:
Berechnet: C 71,97 H 8,05
Gefunden: C 71,74 H 8,21
Das UV-Spektrum in Äthanol zeigte ein Maximum bei 240,5 mu (± = 16250). Das IR-Spektrum der Verbindung (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 2740, 1725, 1674, 1610, 1205, 1185, 1185, 1155 und 1092 cm-l.
b2) Eine Lösung von 1,84 g des 16b,17-cyclischen Enol äthers des 17α-Hydroxy-6α-methyl-3,20-dioxo-pregn-4- -en- 16a-acetaldehyds in 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser wurde 10 Minuten lang mit 53 g Osmiumtetroxyd verrührt. Dem so erhaltenen Gemisch wurden unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten insgesamt 2,5 g pulverförmiges Natriumperjodat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur (ca. 250C) gerührt, ehe ein Überschuss an Wasser zugesetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die Methylenchloridextrakte vereinigt und mit Wasser gewaschen wurden, bis die wässrigen Waschlösungen einen negativen Stärke-Jodid-Test ergaben.
Die Methylenchloridextrakte wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat ( Florisil ) chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen an Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert; diejenigen Fraktionen, die sich aufgrund der IR-Analyse als das gewünschte Material enthaltend erwiesen, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert.
Man erhielt dabei 1,08 g 16a-Formyl-17a-hydroxy- -6a-methyl-pregn-4-en-3,20-dion in Form eines kristalli nen Feststoffs vom F. 188-191 C, das so erhaltene Produkt war mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch.
Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Ersatz des 16b,17-cyclischen Enoläthers des 17x-Hy- droxy-6α-methyl-3,20-dioxo-pregn-4-en-16α-acetaldehyds durch andere 17α-Hydroxy-16α-acetaldehyd-16b-17-cy- clische Enoläther, hergestellt wie in Beispiel 1 b) beschrieben, so erhält man die entsprechenden 16a-Formyl-17a- -hydroxy-verbindungen, wie z.B.:
: 16α-Formyl-1 lp,17a-dihydroxy - 9X- fluor-6a-methyl-3,20 -dioxo-pregna-1,4-dien, 16α-Formyl-11ss,17α,21-trihydroxy-9α-fluor-6α-methyl- -3,20-dioxo-pregna-1,4-dien-21-acetat, 16α-Formyl-17α,21-dihydroxy-6α-fluor-3,20-dioxo- -pregna-4,9(11)-dien-21-acetat, 16α-Formyl-17α-hydroxy-6α-fluor-3,11,20-trioxo-pregn- -4-en, 16α-Formyl-17α-hydroxy-6α-fluor-3,20-dioxo-pregna- -1,4-dien, 16α-Formyl-17α,21-dihydroxy-6α-fluor-3,20-dioxo- -pregna-1,4,9(11)-trien-21-acetat, 16α-Formyl-17α
;,3ss,21-trihydroxy-20-oxo-pregn-5-en- -3ss,21-diacetat, 16α-Formyl-17α,3ss-dihydroxy-6α-methyl-20-oxo-pregn -5-en-35-acetat, 16α-Formyl-17α,3α-dihydroxy-20-oxo-pregnan-3ss-acetat, 16α-Formyl-17α,3α-dihydroxy-20-oxo-pregnan-3α-acetat und 16α-Formyl-17α,3α,11ss-trihydroxy-20-oxo-pregnan-3α- acetat.
c) Eine Lösung von 300 mg 16α-Formyl-17α-hydroxy- -6α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion in 20 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser wurde auf 0 C abgekühlt. Der gekühlten Lösung wurde langsam unter Rühren eine kalte (0 C). frisch bereitete Lösung von 7,5 mg Natriumborhydrid in 3 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde während der Zugabe und kurze Zeit danach bei 0 C gehalten, wobei ständig gerührt wurde. Der pH-Wert des resultierenden Gemischs wurde durch Zusatz von 10%iger wässriger Essigsäurelösung auf 6,0 eingestellt, wonach das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der sich aus dem Rückstand abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das wässrige Filtrat wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit der Hauptfraktion an unlöslichem Material, die bei der Filtration erhalten worden war, vereinigt, und das Gemisch wurde in wenig Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat ( Florisil ) chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen an Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert; diejenigen Fraktionen, die sich aufgrund der IR-Analyse als das gewünschte Material enthaltend erwiesen, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve umkristallisiert, wobei man 0,145 g 17α-Hydroxy-16α-(hydroxymethyl)-6α-methyl- -pregn-4-en-3,20-dion in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 184-1 860C erhielt. Eine analysenreine Probe vom F. 183-1870C wurde durch weiteres Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B erhalten.
Analyse für C23H32O4:
Berechnet: C 73,76 H 9,15
Gefunden: C 73,75 H 8,99
Das IR-Spektrum der Verbindung (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3395, 3300, 1700, 1660, 1607, 1223 und 1196 cm-1. Das UV-Spektrum in Äthanol zeigte ein Maximum bei 241 m (E [# = 15950).
Eine zweite Menge (60 mg) des obigen Materials mit einem F. von 179-1840C wurde aus den bei der obigen Kristallisation anfallenden Mutterlaugen isoliert.
Arbeitet man nach der obigen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des 16α-Formyl-17α-hydroxy-6α-me- thyl-pregn-4-en-3,20-dions durch andere 16α-Formyl- -17q-hydroxy-verbindungen (hergestellt nach dem Verfahren der Beispiele 2 b! und 2 b2, so erhält man die entsprechenden 17α-Hydroxy-16α-(hydroxymethyl)-verbin- dungen, wie z.B.
11ss,17α-Dihydroxy-16α-(hydroxymethyl)-9α-fluor-6α- methyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien, 11,ss,17X,21-Trihydroxy-16z-(hydroxymethyl)-905-fluor- -6α-methyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien-21-acetat, 11ss,17α,21-Trihydroxy-16α-(-hydroxymethyl)-6α,9α-difluor-3 ,20-dioxo-pregna- 1 ,4-dien-21 -acetat, 17a,21 -Dihydroxy- 16x-(hydroxymethyl)-6a-fluor-3,20- -dioxo-pregna-4,9(11)-dien-21-acetat, 17α-Hydroxy-16α-(hydroxymethyl)-6α-fluor-3,20-dioxo -pregna-1,4-dien, 17α-Hydroxy-16α-(hydroxymethyl)-6α
;-fluor-3,11,20- -trioxo-pregn-4-en, 17,oc,21-Dihydroxy-16X-(hydroxymethyl)-6ss-fluor-3,20- -dioxo-pregna- 1,4,9(11 )-trien-21 -acetat, 16a-(Hydroxymethyl)- 17a,35,21 -trihydroxy-20-oxo -pregn-5-en-3,21 -diacetat, ] 6%-(Hydroxymethy1)-17a,3B-dihydroxy-60c-methyl-20- -oxo-pregn-5-en-3ss-acetat, 16a-(Hydroxymethyl)- 17sc,3h-dihydroxy-20-oxo-pregnan- -3A-acetat, 16α-(Hydroxymethyl)-17α,3α-dihydroxy-20-oxo-pregnan- -3α-acetat und 16α-(Hydroxymethyl)-17α,3α,11ss-trihydroxy-20-oxo -pregnan-3Z-acetat.
Die wie vorstehend beschrieben erhältlichen 21-Acetate von 11ss,17α,21-Trihydroxy-16α-(hydroxymethyl)-9α- -fluor-6α-methyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien, 11ss,17α,21 -Trihydroxy-16α-(hydroxymethyl)-6α,9α-difluor-3,20-di- oxo-pregna-1,4-dien, 17α,21-Dihydroxy-16α-(hydroxyme- thyl)-6α-fluor-3,20-dioxo-pregna-4,9(11)-dien und 17α,21- -Dihydroxy - 16α-(hydroxymethyl)-6α-fluor-3,20-dioxo- -pregna-1,4,9(11)-trien können mittels Behandlung durch KHCO. und Essigsäure unter Abwesenheit von Sauerstoff und CO in die freien 21 -Hydroxyverbindungen überführt werden.
Die vorstehend beschriebenen 21-Acetate können in die entsprechenden freien 21 -Hydroxyverbindungen überführt werden; die so erhaltenen freien 21-Hydroxyverbindungen kann man in andere 21-Acylate überführen unter Verwendung des entsprechenden Säureanhydrids.
d) Eine Lösung aus 300 mg 17α-Hydroxy-16α-(hy- droxymethyl)-6α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion in 10 ml Pyridin wurde 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur (ca. 250C) mit 300 mg p-Toluolsulfonylchlorid stehengelassen. Das so erhaltene Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, wonach die resultierende Suspension mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Methylenchloridextrakte wurden nacheinander mit eiskalter, verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand mit Äther verrieben wurde.
Der sich abscheidende Feststoff (0,34 g; F. 150-1600C) wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 17α-Hydroxy-16α-(p-tosyloxymethyl)- -6α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion in Form von kristallinem Feststoff vom F. 159-161 C (Zers.) erhielt. Eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 165-167 C (Zers.) wurde durch nochmaliges Umkristallisieren aus Methanol erhalten.
Analyse für C30H4n06S:
Berechnet: C 68,19 H 7,58
Gefunden: C 68,00 H 7,65
Das IR-Spektrum der Verbindung (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3550, 3070, 1733, 1665, 1610, 1599, 1490, 1340, 1235, 1165, 1185 und 807 cm-l.
Das UV-Spçktrum in Äthanol zeigte Maxima bei 227, 242 und 272 mu.
Einer Lösung von 0,38 g des obigen Tosylats in 40 ml tert. Butylalkohol und 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei 00C unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0,6 g Kalium-tert.-butylat in 25 ml tert. Butylalkohol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurden weitere 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man liess die Temperatur des Gemischs auf etwa 250C ansteigen. Das Gemisch wurde dann unter Rühren kurze Zeit bei dieser Temperatur gehalten, ehe es mit einem Überschuss an verdünnter Salzsäure versetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand (0,751 g) wurde in wenig Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von Magnesiumsilikat (eFlorisil ) chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert, diejenigen Fraktionen, die sich aufgrund der IR-Analyse als das gewünschte Material enthaltend erwiesen, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther und dann aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B kristallisiert, wobei man das 17α,16α-(Epoxymethylen)-6α-methyl-pregn-4-en-3,20-dion als kristallinen Feststoff vom F. 135-1380C erhielt.
Analyse für C23H32O3:
Berechnet: C 77,49 H 9,05
Gefunden: C 77,40 H 9,09
Das lT-Spektrum der obigen Verbindung (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 1707, 1670, 1608, 1236, 1190 und 1049 cm-1. Das UV-Spektrum in Äthanol zeigte ein Maximum bei 240 m (± = 16250).
Arbeitet man nach obigen Verfahren, jedoch unter Ersatz des 16α-(Hydroxymethyl)-6α-methyl-pregn-4-en- -3,20-dions durch andere 175c-Hydroxy-l 6a-(hydroxyme- thyl)-verbindungen gemäss vorliegender Erfindung, so erhält man die entsprechenden 17α,16α-(Epoxymethy- len)-verbindungen, wie z.B.:
: 17α,16α-(Epoxymethylen)-11ss-hydroxy-9α-fluor-6α- -methyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien, 17x,1 6-(Epoxymethylen)-1 1 P,21 -dihydroxy-9x-fluor-60c- -methyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien, 17α,16α-(Epoxymethylen)-11ss,21-dihydroxy-6α,9α- difluor-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien, 17α,16α-(Epoxymethylen)-21-hydroxy-6α-fluor-3,20- -dioxo-pregna-4,9(11)-dien, 17X,160C-(Epoxymethylen)-6z-fluor-3,20-dioxo-pregna- - 1,4-dien, 17rJ.,16c-(Epoxymethylen)-62-fluor-3,1 1,20-trioxo- -pregn-4-en.
Beispiel 3 a) Einer Lösung von 4,57 g #1,4-3-Keto-9α-fluor-11ss- -hydroxy - 2',6α - dimethyl - 6',8- methoxy-5',6'-dihydro-an- drostano-[17,16α-c] pyran in 40 ml Tetrahydrofuran und 123 ml Aceton wurde unter Rühren bei Raumtemperatur (ca. 250C) eine Lösung von 4,68 g Natriumacetat in 100 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und bei 200C gehalten, während 4,38 g N-Bromsuccinimid zugegeben wurden. Das resultierende Gemisch wurde rasch auf 5- 100C abgekühlt, worauf eine Lösung von 3 ml Essigsäure in 6 ml Aceton im Verlauf von 3 Minuten unter Rühren eingetropft wurde. Nach Zugabe wurde das Gemisch 30 Min. lang unter Rühren bei 0 bis 50C gehalten.
Danach wurde eine Lösung von 2,5 g Natriumthiosulfat in 35 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde kurze Zeit gerührt und sodann mit Methylenchlorid versetzt, worauf die organische Schicht abgetrennt wurde. Letztere wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, die Natriumsulfit enthielt, gewaschen; die wässrigen Waschlösungen wurden mit Methylenchlorid reextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rücksstand (6,36 g) wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und an 500 g Magnesiumsilikat ( Florisil ) chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Die Fraktionen, die aufgrund der IR-Analyse das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve 13 umkristallisiert, wobei man 3,55 g 17-Rrom-9-fluor-1 Ip-hy- droxy-6α-methyl-16α-(2'-oxo-äthyl)-17-isopregna-1,4-dien in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 210-2200C (Zers.) erhielt. Eine analysenreine Probe vom F. 2102150C (Zers.) wurde bei weiterem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und < (Skellysolve B erhalten.
Analyse für C24H30O4BrF:
Berechnet: C 59,88 H 6,24 Br 16,63
Gefunden: C 58,96 H 6,98 Br 16,28
Das UV-Spektrum der Verbindung in Äthanol zeigte ein Maximum bei 238 m (# = 15550). Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3280, 2720, 1730,
1700, 1660, 1515, 1615, 1190, 1120, 1075 und 1020 cm-l.
b) Zu einem Gemisch aus 200 ml trockenem Dimethylformamid, 10 g wasserfreiem Lithiumbromid und 6,0 g Lithiumcarbonat wurden 3,76 g 17ss-Brom-9α-fluor-11ss- -hydroxy-6α-methyl-16α-(2'-oxo-äthyl)-17-isopregna-1,4- -dien-3,20-dion zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde gerührt und unter Stickstoff 18 Stunden lang auf 125-130 C erhitzt. Danach wurde abgekühlt und mit Äthylacetat versetzt. Das verdünnte Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und an 500 g Magnesiumsilikat ( Florisil ) chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert.
Diejenigen Fraktionen, die sich aufgrund der IR Analyse als das gewünschte Material enthaltend erwiesen, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und < (Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 1,37 g des 16b,17-cyclischen Enoläthers des 11ss,17α-Dihydroxy-9α- -fluor-6α-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16α-acetalde- hyds in Form eines kristallinen Feststoffs vom F. 2732770C erhielt. Eine analysenreine Probe vom F. 2872890C wurde durch weiteres Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B verhalten.
Analyse für C4H29O4F:
Berechnet: C 72,0 H 7,25 F 4,75
Gefunden: C 71,98 H 7,55 F 4,58
Das UV-Spektrum der Verbindung in Äthanol zeigte ein Maximum bei 239 mF (s = 15600). Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 3300, 1715, 1665, 1615, 1250, 1170, 1150 und 1060 cm-l.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g des 16b,17-cyclischen Äthers des 11p,17,x,21 - Trihydroxy - 9α-fluor-6α-methyl-3,20-di- oxo-pregna- 1,4-dien- 16x-acetealdehyd-21 -acetats in 100 ml Methanol wurde von Sauerstoff und Kohlendioxyd durch Durchleiten von Stickstoff befreit. Ebenso wurde eine Lösung von 1 g Kaliumbicarbonat in 10 ml Wasser sauerstoff- und kohlendioxydfrei gespült.
Die zwei Lösungen werden gemischt, worauf das Gemisch in Stickstoff mehrere Stunden lang gerührt -óa-methyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien-16b,17- -cyclischer Äther, 21-Acetat, und die entsprechenden 17.sc-Acylate, 17α,21-Diacylate oder 3,17cc, 21-Triacylate.
PATENTANSPRUCH 1
I. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit folgender Struktur im Ring D:
EMI11.1
worin Y Wasserstoff, Hydroxy oder die Acyloxygruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen und R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeuten und M den Rest eines Steroidmoleküls bedeutet, das in den Ringen A, 13 und C eine der folgenden Strukturen besitzt:
EMI11.2
wird. Dann wird ein geringer Überschuss an wässriger Essigsäure zugesetzt und das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, um das Methanol zu entfernen.
Der sich aus dem Rückstand abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man den 16b,17-cyclischen Äther des 11ss,17α,21-Trihydroxy- -9α-fluor-6α-methyl-3,20-dioxo-pregna-1,4-dien-16α-acet- aldehyds in Form eines kristallinen Feststoffs erhält.
Wie oben angegeben können auch andere, neue 21 -Acylate und/oder 3,21-Diacylate in die entsprechenden 21-Alkohole oder 3,21-Diole überführt werden, wie z.B.: 11ss,17α,21-Trihydroxy-9α-fluor-6α-methyl-3,20-dioxo -pregna-1,4-dien- 160c-essigsäure-Y-lacton-21-acetat, 1 1, 172"21-Trihydroxy-6sc,9rz-difluor-3,20-dioxo-pregna- -1,4-dien-16α-essigsäure-γ-lacton-21-acetat, 17Sc,21-Dihydroxy-6x-fluor-3,20-dioxo-pregna-4,9(11)- -dien-16α-essigsäure-γ-lacton-21-acetat, 17α,21Dihydroxy-6α-fluor-3,20-dioxo-pregna-1,4,9(11) -trien-16α-essigsäure-γ-lacton-21-acetat, 11ss,17α,21-Trihydroxy-16α-(2'-hydroxy-äthyl)-9α
;-fluor- wobei R Wasserstoff, Fluor oder Methyl, Z Wasserstoff oder Methyl, R" Wasserstoff oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen, W Wasserstoff oder Fluor, X' einen 11 ständigen Substituenten in Form von Wasserstoff, einer Ketogrup- pe, oder a- oder ss-Hydroxy, wobei X' und W zusammen eine 9(11 )-Doppe]bindung sein können, X einen llständi- gen Substituenten in Form von Wasserstoff, einer Ketogruppe, a-Hydroxy, ss-Hydroxy oder einer 9(11)-Doppelbindung bedeuten, sowie von At-und/oder #6-Derivaten von entsprechenden die Gruppe I aufweisenden Steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Gruppierung
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