DE2852055C2 - - Google Patents

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DE2852055C2
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pregnadiene
isopyrazolino
dione
diol
acid
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Gaetano Palladino
Mario Mailand/Milano It Micciarelli
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0052—Nitrogen only at position 16(17)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse entzündungshemmender Steroide und auf ihre Herstellung.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Steroidderivate der Pregnan-Reihe mit wertvollen, pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmender und antirheumatoider arthritischer Wirksamkeit bei praktischer Abwesenheit von Nebenwirkungen, wie Natriumzurückhaltung, Adrenalinhibierung, thymolytischer Aktivität usw., die bei bestimmten bekannten, physiologisch aktiven Steroiden vorhanden sind. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können örtlich, intraartikulär und systemisch verabreicht werden.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird durch die obigen Ansprüche definiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. pharmazeutischen Präparate eignen sich für die örtliche, intraartikuläre und systemische Behandlung vieler verschiedener entzündlicher Störungen, rheumatoider Arthritis, allergischer Erkrankungen usw.
16α,17α-Pyrazolino-pregnan-Derivate, die durch die Gruppe
in der 16,17-Stellung des Steroidgrundgerüsts gekennzeichnet sind, sind in der Literatur eingehend beschrieben, obgleich diese Derivate auf Steroide der Δ⁵-Pregnen- oder Δ⁴-Pregnen-Reihe beschränkt sind, z. B. Derivate von Pregnenolon, Progesteron, Hydrocortison usw. (vgl. z. B. US-PS 33 59 287, 33 50 394 und 30 86 029 und GB-PS 9 23 623 und 9 23 624).
Auch Beispiele für Δ 1,4-Pregnadien-derivate mit einer 16α,17α-Pyrazolinogruppe sind aus der Literatur bekannt (vgl. J. Org. Chem., 29, 3486-95, 1964 und US-PS 39 94 935. In allen oben genannten Literaturstellen wurden die 16α,17α-Pyrazolino- derivate jedoch nur als Zwischenprodukte beschrieben. In der Literatur gibt es keine direkten oder indirekten Hinweise darauf, daß die 16α,17α-Pyrazolino-derivate eine pharmakologische und therapeutische Aktivität besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können über 1,4,16-Pregnatrien-derivate der allgemeinen Formel III hergestellt werden:
in welcher Ac für eine Acetylgruppe steht und A, X, Y und Z die obige Bedeutung haben. Das 1,4,16-Pregnatrien-Derivat wird dabei nach bekannten Verfahren, z. B. unter Verwendung eines Δ¹⁶-Pregnensubstrats, mit Diazomethan umgesetzt (vgl. z. B. die GB-PS 9 01 092), was zu Verbindungen der allgemeinen Formel II führt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Reaktion der letzteren mit einer wäßrigen konzentrierten, starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Perchlorsäure hergestellt werden, indem man in der Kälte und für kurze Zeit umsetzt.
Diese Umwandlung ist völlig überraschend, da aus der Literatur bekannt ist (vgl. US-PS 30 86 029, Spalte 2 und 8, Zeile 39 bis 48), daß die Reaktion des 16(17)-Diazomethan-Adduktes mit einer starken Säure ein 16α,17α-Methylenpregnan-Derivat liefert.
Die Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das einfache und glatte Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre unerwartet zweckmäßige pharmakologische Aktivität, sind die drei Hauptgesichtspunkte, die die vorliegende Erfindung ausmachen. Bezüglich der Struktur gibt es nur ein Beispiel in der Literatur (vgl. die US-PS 33 59 287, Spalte 1), in welcher dem sog. "Diazomethan-Addukt II" eine "isomere" Struktur
anstelle der wahrscheinlicheren
zugeschrieben wird. In derselben US-PS 33 59 287 (Spalte 3, Zeile 4 bis 10) findet sich jedoch der folgende Hinweis, der die festen Aussagen über die für die Verbindung II in Spalte 1 berichtete Struktur schwächt: "Der Einfachheit der strukturellen Darstellung halber wird die Doppelbindung im Addukt-Teil des Moleküls so dargestellt, als ob sie zwischen einem Kohlenstoff- und einem Stickstoffatom läge. Die Doppelbindung kann jedoch auch anderswo im Ring stehen, und selbstverständlich soll II für das Reaktionsprodukt eines Pregnadienolons (I) und Diazomethan stehen." Dies macht die tatsächliche Struktur unbestimmt und vage.
Die Strukturen der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II wurden nun eindeutig mittels genauer Untersuchung durch Massenspektrographie, IR Spektrographie und NMR bestimmt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin durch physikochemische Parameter gekennzeichnet, die von denen der Verbindungen der allgemeinen Formel II, insbesondere der spezifischen Rotationskraft und der E-Werte bei UV-Spektrophotometrie, sehr verschieden sind. Tatsächlich sind die Werte der Rotationskraft 6mal so hoch und die E-Werte sind 10% höher als die entsprechenden Werte der Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde insbesondere bestätigt mittels:
Massenspektrographie, die ein mit dem Molekulargewicht der Verbindungen der allgemeinen Formel II identisches Molekulargewicht ergab;
IR Spektrophotometrie, die das Verschwinden der für die Doppelbindung -N=N- charakteristischen Spitze bei 1540 cm-1 zeigte;
NMR- Spektrum, das ein Singlet bei δ=7,90 ppm aufgrund der Doppelbindung -CH=N- zeigte.
Weiter wurde gefunden, daß die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in Verbindungen der allgemeinen Formel I irreversibel ist, wobei das thermodynamische Gleichgewicht vollständig zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hin verschoben wird, die die Form mit dem geringsten Maß an freier Energie darstellt. In einem Versuch, die Verbindungen der allgemeinen Formel II von Verbindung I durch die chemische Bezeichnung zu unterscheiden, wurden erstere als "16α,17α-Pyrazolino-1,4-pregnadien-Derivate" und letztere als "16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-Derivate" bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R für einen anderen Säurerest als Acetyl steht und aus der Gruppe von organischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 3 bis 8 C-Atomen, von m-Sulfobenzoesäure und Phosphorsäure ausgewählt ist, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel I als Ausgangsmaterial hergestellt werden, in welcher R für den Acetylrest steht, und zwar nach einem im folgenden dargestellten Analogieverfahren. Dieses besteht im wesentlichen aus einer geeigneten alkalischen Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R für den Acetylrest steht, unter Bildung des entsprechenden 21-Alkohols und der anschließenden, entsprechenden Acylierung des 21-Alkohols zum gewünschten 21-Ester. Einzelheiten sind in den Beispielen 4 bis 13 aufgeführt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1 a) 16α,17α-Pyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol- 3,20-dion-21-acetat (allgemeine Formel II; X=F, Y=OH, Z=H, A=H, R=-CO-CH₃; Verbindung A)
Zu einer zwei-Phasen-Lösung aus 53 cm³ wäßrigem 40%igem Kaliumhydroxid und 240 cm³ Ethylether wurden 17,7 g Nitrosomethylharnstoff langsam unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zugefügt. Zur erhaltenen Etherlösung des Diazomethans wurden 3 g 9α-Fluor-1,4,16-pregnatrien-11β,21-diol-3,20-dion-21-acetat (allgemeine Formel III; X=F, Y=OH, Z=H, A=H), in 50 cm³ Methylenchlorid gelöst, unter Rühren zugefügt, wobei die Temperatur auf 10 bis 15°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten, und das überschüssige Diazomethan wurde bei 0°C mit Essigsäure zersetzt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit 20 cm³ Isopropylether verrieben, filtriert und zu 2,8 g der gewünschten Verbindung A getrocknet: F. 195°C.
UV-Spektrum: λ max. = 230 mµ; E = 367,7
[α] D = +63° (c=1%, Dioxan)
IR-Spektrum (Nujol): 3315, 1760, 1730, 1660, 1615, 1605, 1540 cm-1.
b) 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11b,21- diol-3,20-dion-21-acetat (allgemeine Formel I; X=F, Y=OH, A=Z=H, R=-CO-CH₃; Verbindung 1)
Zu 15 cm³ 36%iger wäßriger, auf 0°C abgekühlter Salzsäure wurden 2,8 g der in Beispiel Ia erhaltenen Verbindung A unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann in 150 cm³ Wasser und zerstoßenes Eis gegossen, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 2,5 g rohe Verbindung 1. NachKristallisation aus Chloroform-Methanol erhielt man 2 g reine Verbindung 1 mit den folgenden Eigenschaften:
F. 225°C; [α] D = +311 (c = 1%, Dioxan);
UV-Spektrum: λ max. = 238 mµ; E = 414
IR-Spektrum (Nujol): 3530, 3300, 1735, 1705, 1665, 1620, 1605 cm-1.
Beispiel 2 a) 16α,17α-Pyrazolino-1,4-pregnadien-6α,9α-difluor-11β,21- diol-3,20-dion-21-acetat (allgemeine Formel II; X=F, Y=OH, Z=αF, R=-COCH₃, A=H; Verbindung B)
Ausgehend von 6α,9α-Difluor-1,4,16-pregnatrien-11β,21-diol- 3,20-dion-21-acetat (allgemeine Formel III; X=F, Y=OH, Z=αF, A=H) erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1 die obige Verbindung B mit den folgenden Eigenschaften:
F. 198°C; [α] D = +56,6° (c = 1%, Dioxan);
UV-Spektrum: λ max. = 238 mµ; E = 376,16
IR-Spektrum (Nujol): 3500, 1740, 1725, 1665, 1630, 1605, 1550 cm-1.
b) 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6α,9α-difluor-11β,21- diol-3,20-dion-21-acetat (allgemeine Formel I; X=F, Y=OH, Z=F, A=H, R=-COCH₃; Verbindung 2)
Ausgehend von 16α,17α-Pyrazolino-1,4-pregnadien-6α,9α-difluor- 11b,21-diol-3,20-dion-21-acetat (hergestellt gemäß Beispiel 2a) erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1b die oben genannte Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
F. 224,5°C; [a] D = 309,5°C (c = 1%, Dioxan);
UV-Spektrum: λ max. = 238 mµ; E = 416
IR-Spektrum (Nujol): 3580, 3280, 1735, 1725, 1670, 1620, 1605 cm-1.
Beispiel 3 a) 16α,17α-Pyrazolino-1,4-pregnadien-11β,21-diol-3,20-dion- 21-acetat (allgemeine Formel II; A=X=Z=H, R=-COCH₃; Verbindung C)
Ausgehend von 1,4,16-Pregnatrien-11β,21-diol-3,20-dion-21- acetat (allgemeine Formel III; A=X=Z=H; R=-COCH₃) erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1a die oben genannte Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol): 3400, 1740, 1725, 1655, 1620, 1600, 1550 cm-1.
b) 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-11β,21-diol-3,20-dion- 21-acetat (allgemeine Formel I; A=X=Z=H, R=-COCH₃; Verbindung 3)
Ausgehend von der in Beispiel 3a hergestellten Verbindung C erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 1b die oben genannte Verbindung 3.
Beispiel 4 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol- 3,20-dion (allgemeine Formel I; X=F, X=OH, A=Z=H, R=H; Verbindung 4)
Zu einer Suspension aus 10 g 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol-3,20-dion-21-acetat (hergestellt gemäß Beispiel 1b) in 200 cm³ Methanol, die auf 0°±2°C gehalten wurde, wurde unter ständiger Stickstoffzufuhr und mit Rühren eine Lösung aus 2 g Natriumbicarbonat in 20 cm³ Wasser zugefügt. Nach weiterem, 45minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure neutralisiert, dann wurde das Methanol unter Vakuum abdestilliert, die erhaltene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und filtriert und das Rohprodukt mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So erhielt man 7,1 g 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol- 3,20-dion.
Beispiel 5 16a,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6α,9α-difluor-11β,21- diol-3,20-dion (allgemeine Formel I; X=F, Y=OH, Z=αF, A=H, R=H; Verbindung 5)
Ausgehend von 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6α,9α-difluor-11β,21-diol-3,20-dion-21-acetat -(hergestellt gemäß Beispiel 2b) erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 4 die oben genannte Verbindung 5.
Beispiel 6 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11b,21-diol- 3,20-dion-21-propionat (allgemeine Formel I; X=F, Y=OH, A=Z=H, R=-COC₂H₅; Verbindung 6)
Zu einer Lösung aus 2 g 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien- 9α-fluor-11β,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 4) in 30 cm³ wasserfreiem Pyridin wurde bei Zimmertemperatur eine Mischung aus 1 cm³ Propionsäureanhydrid und 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Stunden stehen gelassen und dann in einen Scheidetrichter gegossen, der 300 cm³ dest. Eiswasser und 10 cm³ konz. Schwefelsäure enthielt. Die Mischung wurde 3mal mit jeweils 50 cm³ Methylisobutylketon gründlich geschüttelt.
Die kombinierte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser geschüttelt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; sie wurde unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 cm³ konzentriert, und der Rückstand wurde in 50 cm³ Isopropylether aufgenommen und 3 Stunden bei 0°C stehen gelassen. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan umkristallisiert. So erhielt man 1,5 g der oben genannten Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol): 3570, 3350, 3290, 1740, 1725, 1670, 1620, 1605 cm-1.
Beispiel 7 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11b,21-diol- 3,20-dion-21-butyrat (Verbindung 7)
Zu einer Suspension aus 2 g 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 4) in 20 cm³ wasserfreiem Pyridin wurde bei Zimmertemperatur eine Mischng aus 1,2 cm³ Buttersäureanhydrid und 12 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten unter Rühren eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in einen Kolben gegossen, der 200 cm³ destilliertes Eiswasser und 7 cm³ konz. Schwefelsäure enthielt. Der so gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Das Rohprodukt (2,1 g) wurde in 20 cm³ Aceton gelöst und mit 50 mg Tierkohle entfärbt. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung konzentriert, dann wurden 45 cm³ Hexan zugefügt und die Mischung bei 0°C über Nacht stehen gelassen. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und lieferte 1,3 g der obenn genannten Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol): 3370, 3295, 1740 (s), 1725, 1670, 1620, 1605 cm-1.
Beispiel 8 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol- 3,20-dion-21-valerat (Verbindung 8)
In einen Kolben wurden 20 cm³ wasserfreies Pyridin, 2 g 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol- 3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 4) und 4 cm³ Valeriansäureanhydrid gegossen. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in einen Scheidetrichter gegossen, der 200 cm³ destilliertes Eiswasser und 7 cm³ konz. Schwefelsäure enthielt. Die Mischung wurde 4mal mit jeweils 50 cm³ Methylenchlorid gründlich geschüttelt. Die kombinierte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser geschüttelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die Lösung unter Vakuum zu einem öligen Rückstand konzentriert und an einer 150 g Florisil® enthaltenden Kolonne chromatographiert. Dazu wurde die Kolonne mit einer 9 : 1 Mischung aus Methylenchlorid : Aceton eluiert, die Eluate wurden unter Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand aus Isopropylether/Methylenchlorid umkristallisiert. So erhielt man 1,3 g der oben genannten Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum: 3600, 3315 (s), 3295, 1750, 1730, 1720, 1665, 1620, 1605 cm-1.
Beispiel 9 16a,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol- 3,20-dion-21-benzoat (Verbindung 9)
Zu einer Lösung aus 2 g 16α,17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien- 9α-fluor-11β,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 4) in 30 cm³ wasserfreiem, auf -10°C abgekühltem Pyridin wurde eine Mischung aus 1,2 cm³ Benzoylchlorid und 12 cm³ Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden bei -5°C stehen gelassen und dann in 300 cm³ Eis/Wasser und 12 cm³ konz. Schwefelsäure gegossen. Der so gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
Das Rohprodukt wurde an einer 150 g Florisil® enthaltenden Kolonne chromatographiert, die mit einer 96/4 Mischung aus Methylenchlorid/Ethylether eluiert wurde. Die Eluate wurden unter Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand aus Aceton/ Ethylether umkristallisiert. So erhielt man 1,15 g der oben genannten Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol): 3560, 3330, 1730, 1710, 1620, 1615, 1605, 725 cm-1.
Beispiel 10 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6α,9α-difluor-11β,21- diol-3,20-dion-21-butyrat (Verbindung 10)
Ausgehend von 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6α,9α-difluor- 11β,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 5) erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 7 die oben genannte Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol): 3370, 3320, 1750, 1720, 1665, 1620 (s), 1610 cm-1.
Beispiel 11 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9α-difluor-11β,21- diol-3,20-dion-21-valerat (Verbindung 11)
Ausgehend von 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9α- difluor-11β,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 5) erhielt man nach dem Verfahren von Beispiel 8 die oben genannte Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol): 3335, 3300, 1750, 1720, 1665, 1620 (s), 1615 cm-1.
Beispiel 12 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9α-difluor-11β,21- diol-3,20-dion-21-pivalat (Verbindung 12)
Ausgehend von 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6a,9α-difluor- 11β,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 5) erhielt man unter Verwendung von Pivaloylchlorid als Acylierungsmittel nach dem Verfahren der obigen Beispiele die oben genannte Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum (Nujol): 3660, 3570, 3350 (s), 3295, 1740, 1725, 1670, 1640, 1605.
Beispiel 13 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol- 3,20-dion-21-bernsteinsäureester (Verbindung 13)
Ausgehend von 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9a-fluor- 11β,21-diol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 4) erhielt man unter Verwendung von Bernsteinsäureanhydrid als Acylierungsmittel nach dem Verfahren der obigen Beispiele die oben genannte Verbindung.
Biologische Untersuchung
Die örtliche, entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wurde nach dem Wattegranulomtest bestimmt; dieser Test erfolgte gemäß C.A. Winter und C. C. Porter (J. Am. Pharm. Ass. Sci., Ed. 46, 515, 1957) unter Verwendung erwachsener, weiblicher Albinoratten (Sprague-Dawley) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 150 g; es wurden 8 Tiere pro Gruppe verwendet.
Der Test bestand in der subkutanen Implantation von 2 sterilen Wattebäuschen in den Dorsalbereich. Die verwendeten Bäusche bestanden aus 5 mm Abschnitten von etwa 45 mg Gewicht, die aus Dentalwatterollen geschnitten waren. Die in Ethylalkohol gelöste Testverbindung wurde vor der Implantation auf den Bäuschen absorbiert.
Als Vergleichsprodukte wurden Fluocinolonacetonid und Dexamethason-21-acetat verwendet, wobei ihre Aktivität in üblicher Weise für jeden der hier genannten Parameter als 1 angenommen wurde. Die Vergleichgsprodukte und die neuen Testverbindungen wurden in den folgenden Dosen pro Bausch absorbiert: 20, 2 und 0,2 mcg/Wattebausch. Zum Kontrolltest wurden die Bäusche in reines Lösungsmittel (Ethylalkohol) getaucht und dann wie üblich getrocknet.
Nach 7 Tagen wurden die Tiere geschlachtet. Die Bäusche wurden entfernt, und es wurde das Exudatgewicht als Maß der Granulombildung festgestellt. Das Ausmaß der Granulominhibierung zeigt die entzündungshemmende Aktivität der getesteten Verbindungen.
Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Untersuchung der entzündungshemmenden Aktivität, der thymolytischen Aktivität und der LD₅₀ Werte.
Tabelle 1
Wie aus den obigen Daten klar ersichtlich, zeigen die neuen Verbindungen nach örtlicher Verabreichung eine deutliche, entzündungshemmende Aktivität, sie sind praktisch frei von thymolytischer Aktivität und wesentlich weniger toxisch als die Vergleichsverbindungen.
Versuchsergebnisse bei freiwilligen Ewachsenen
Einige der neu hergestellten Corticosteroide (Verbindungen 1 und 2) und ihre Ester mit einigen organischen Säuren wurden bei Freiwilligen auf entzündungshemmende Aktivität (Well's stripping Test) und auf vasokonstriktive Aktivität (McKenzie und Stoughton's Test und paper-patch Test gemäß Falconi und Rossi) im Vergleich mit einem bekannten, entzündungshemmenden Corticosteroid (Fluocinolon-acetonid) getestet. Zwei der neuen Verbindungen (Verbindung 8 und Verbindung 11) zeigten eine deutliche vasokonstriktive Aktivität, die der von Fluocinolon-acetonid äquivalent war. Insbesondere die Verbindung 11 induzierte beim McKenzie- und Stoughton's Test bei einer Verdünnung von 1 : 1000 bei 100% der Freiwilligen eine Vasokonstriktion, bei einer Verdünnung von 1 : 10 000 und 1 : 100 000 bei 80% der Freiwilligen und bei einer Verdünnung von 1 : 1 000 000 bei 60% der Freiwilligen. Im Vergleich dazu induzierte Fluocinolonacetonid eine Vasokonstriktion bei einer Verdünnung von 1 : 1000 und 1 : 10 000 bei 100% der Freiwilligen, bei einer Verdünnung von 1 : 100 000 bei 60% der Freiwilligen und bei einer Verdünnung von 1 : 1 000 000 bei 40% der Freiwilligen.

Claims (7)

1. 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-Derivate der allgemeinen Formel I: in welcher
A für ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom stehen kann,
X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom bedeutet,
Y für eine β-Hydroxy- oder Ketogruppe oder ein Chloratom steht,
Z ein Wasserstoff-, ein α- oder β-Fluoratom oder eine α-Methylgruppe darstellt, und
R für Wasserstoff, einen Acylrest aus der Gruppe organischer Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 8 C-Atomen, m- Sulfobenzoesäure oder Phosphorsäure steht.
2. 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β,21-diol- 3,20-dion-21-acetat.
3. 16α,17α-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6α,9α-difluor-11β,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
4. 16α,17a-Isopyrazolino-1,4-pregnadien-6α,9α-difluor-11β,21-diol-3,20-dion-21-valerat.
5. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche in Mischung mit einem geeigneten Träger, insbesondere zur örtlichen, intraartikulären und systemischen Verabreichung.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der X, Y, Z, A und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer wäßrigen, konzentrierten, starken Mineralsäure in der Kälte und für kurze Zeit umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Perchlorsäure einsetzt.
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