DE2712862C2

DE2712862C2 - Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2712862C2
Application number: DE2712862A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. Annen; Helmut Dr. Hofmeister; Joachim Friedrich Dr. 1000 Berlin Kapp; Henry Dr. Laurent; Hans Dr. Wendt; Rudolf Prof. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1977-03-21
Filing date: 1977-03-21
Publication date: 1985-10-03
Also published as: BG28990A3; BE865153A; PL205463A1; BG28992A4; PL111277B1; PT67776A; SU828969A3; SU862829A3; DE2712862A1; PL114012B1; BG28991A4; FI780884A; HU181970B; ZA781643B; NL7801901A

Description

C = O
UoR₁

HO

(D

R₁ eine Alkanoyigruppe mit 1 bis 8 Kohlenstofiatomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet und X ein Chloratom oder eine Alkanoyloxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

2. 1 la- Acetoxy-9 a-fluor-21 -hexanoy loxy-1 Ij8-hydroxy-l ,4-pregnadien-3,20-dion.

3. ntf-Acetoxy^ff-fluor-lljS-hydroxy^l-trimethylacetoxy-M-pregnadien^O-dion.

4. 9a-Fluor-ll/?-hydroxy-17ur,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

5. 21-Butyryloxy-9a-fluoΓ-llJί?-hydroxy-17a■-propionyloxy-l,4-pΓegnad!en-3,20-dion.

6. 9α-Fluor-llJ8-hydroxy-17β-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

7. 17fl-Benzoyloxy-9a-fluor-lljff-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3^0-dion.

8. nff-Benzoyloxy^l-butyryloxy^a-fluor-lljS-hydroxy-l^-pregnadienJ^O-dion.

9. na-Benzoyloxy^l-chlor^a-fluor-lljS-hydroxy-l^-pregnadienO^O-dion.

10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 enthalten.

11. Verfahren zur Herstellung von 9-Fluorprednisolon-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel II

mit Fluorwasserstoff öffnet, oder
b) ein 9-Fluorderivat der allgemeinen Formel Ia

CH₂OH

HO

(Ia)

worin R₁ die oben genannte Bedeutung besitzt in der 21-Stellung chloriert oder verestert.

65

Die Erfindung betrifft neue Derivate des9-Fluorprednisolons, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und Arzneimittel, die diese Wirkstoffe enthalten, gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Das9-Fluorprednisolon (=9a-Fluor-l l/?,17e,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt (J. Amer. Chem. Soc, 77,1955,4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff fur pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.

Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Derivate des 9-Fluorprednisolons systemisch nur schwach wirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.

Die neuen Derivate des 9-Fluorprednisolons sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel 1

10

HO

Φ ¹⁵

20

R₁ eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet und X ein Chloratom oder eine Alkanoyloxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

25

Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe R, und einer 3 bis 8 Kohlenstoffato.iie enthaltenden Alkanoyloxygruppe X soli eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, wie zum Beispiel Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Caprylsäure oder gegebenenfalls der Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure ableiten.

Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen R₁ sind solche, die sich von einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten. Besonders bevorzugte Alkanoyloxygruppen X leiten sich von einer 3 bis Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ab.

9-Fluorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratoms sind beispielsweise: '

das 17a-Acetoxy^l-chlor^ff-fluor-lljß-hydroxy-M-pregnadien-S ,20-dion, das 21-Chlor-9«-fluor-ll_Jß-hydroxy-17e-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, das nar-Butyryloxy^l-chlor^a-fluor-lljS-hydroxy-l^-pregnadienO ,20-dion, das 21-ChloΓ-9ff-fluor-llJS-hydroxy-17ff-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, das 21-Chlor-9a-fluor-l ljS-hydroxy-17ff-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion und das 17ff-Benzoyloxy-2 l-chlor-9a-fluor-l ljS-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

9-Fluorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe sind vorzugsweise solche, in denen die Reste R, und X zusammen 5 bis 14 Kohlenstoffatome besitzen. Solche Fluorprednisolon-Derivate sind beispielsweise:

das 17a-Acetoxy^iz-fluor-lljS-hydroxy^l-propionyloxy-M-pregnadien-S ,20-dion, das na-Acetoxy^l-butyryloxy^ff-fluor-lljß-hydroxy-M-pregnadien-S^O-dion,

das lTa-Acetoxy^a-fluor-ll/J-hydroxy^l-isobutyryloxy-M-pregnadien-S^O-dion, so

das 17a-Acetoxy^a-fluor-lljS-hydroxy^l-valeryloxy-l^-pregnadienO ,20-dion, das 9α-Fluor-1 ljß-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,

das 1 Ta-Butyryloxy^a-fluor-l ljS-hydroxy^l-propionyloxy-M-pregnadien-^O-dion, das 21 -Buty ry loxy^a-fluor-1 l^ö-hydroxy-1 7«-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9a-Fluor-l l_/?-hydroxy-17a-isobutyryloxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-diön, das 9α-FluoΓ-llJS-hydroxy-21-isobutyryloxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Fluor-ll/?-hydroxy-17α-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, das 9a-Fluor-l ljS-hydroxy^l-propionyloxy-na-valeryloxy-l^-pregnadien-S,20-dion, das na-Benzoyloxy^e-fluor-lljS-hydroxy^l-propionyloxy-l^-pregnadien-S,20-dion, das na^l-Dibutyryloxy^ff-fluor-llje-hydroxy-M-pregnadien-S,20-dion, das 17ff-Butyryloxy-9u'-fluor-l ljS-hydroxy^l-isobutyryloxy-l^-pregnadien-S^O-dion, das 2l-Butyryloxy-9a-fluor-lljS-hydroxy-na-isobutyryloxy-l^-pregnadienO^O-dion, das na-Butyryloxy^ff-nuor-lljS-hydroxy^l-valeryloxy-l^-pregnadienO,20-dion, das 21-Butyryloxy-9ύ-fluor-ll./^hydroxy-17α-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, das na-Benzoyloxy^l-butyryloxy^ff-fluor-lljS-hydroxy-M-pregnadien-S,20-dion, das 9a-Fluor-l l^-hydroxy-n^l-diisobutyryloxy-l^-pregnadien-S^O-dion und das 9cr-Fluor-l ljß-hydroxy-na^l-divaleryloxy-l^-pregnadien-S,20-dion.

Die neuen 9-Fluorprednisolon-Derivate können nach einem Verfahren hergestellt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel II CH₂X

X T 1

mit Fluorwasserstoff öffnet, oder
b) 9-Fluorderivat der allgemeinen Formel Ia

CH₂OH

HO

worin Ri die oben genannte Bedeutung besitzt in der 21-Stellung chloriert oder verestert.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß den Verfahrensvarianten a und b kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in den US-Patentschriften 36 78 034,37 18 671 und 38 28 083 beschrieben sind. Die Ausgangsverbindungen für diese Verfahren können unter den in dem US-Patent31 52 154 und in den deutschen Offenlegungsschriften 23 40 591 und 20 55 221 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können somit in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15% aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten ho.chwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5%). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinfiammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur schwach wirksam.

Die antiinfiammatorische Wirksamkeit wurde wie folgt bestimmt: Auf der menschlichen Haut wurde in folgender Weise eine Hyperämie erzeugt.

Auf dem Rücken freiwilliger männlicher und weiblicher Versuchspersonen wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.

Auf gekennzeichnete 4 cm² große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches wurden ca. 50 mg der Salben-Zubereitungen aufgetragen.

Um vergleichbare Ausgangswerte zu erhalten, wurden Relativzahlen benutzt, da die Farbe der unbehandelten Haut wie auch die Rötung des hyperämischen Bereiches individuell unterschiedlich ist.

Der Farbwert der unbehandelten Haut wurde als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt.

Der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut (100) wurde durch eine Verhältnisbildung ermittelt.

Geringere, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde entsprechend zwischen 0 und 100 bewertet.

In der nachfolgenden Tabelle werden die Mittelwerte, die aus Untersuchungen der verschiedenen Probanden und von verschiedenen Rückenregionen stammen, aufgeführt.

Die systemische Wirksamkeit der Verbindungen wui Je mit Hilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt:

SPF-Ratlcn im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion

wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend applizicrt man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.

Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.

Die in den genannten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aulgeführt:

Nr.

Substanz

Vasokonstriktionstest

Konzentration Ergebnisse nach

% 4 Stunden 8 Stunden

Adjuvans-Ödem-Test
ED₅₀

III

IV

Vl

VII

VIII

IX

off^ff-Difluor-lljS-hydroxy-

21 - valery !oxy-1,4-pregnadien-

3,20-dion (=Diflucortolonvalerianat)

21-Acetoxy-9ff-fluor-l ljß-hydroxy-17ff-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (DE-OS 20 55 221)

17ff-Acetoxv-9ff-fluor-l 1^-hydroxy-21 -hexanoy loxy-1,4-pregnadien-3,20-dion

Ha-Acetoxy^a-fluor-l 1^-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

9«-Fluor-ll/?-hydrox-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

21-Butyryloxy-9ff-fluor-l ljS-hydroxy-

17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-

3,20-dion

9a-Fluor-l l/J-hydroxy-nar-propionyloxy^l-valeryloxy-M-pregnadien-3,20-dion

17ff-Benzoyloxy-9e-fiuor-ll> hydroxy-21 -propionyloxy-1 ,4-pregnadien-3,20-dion

17cr-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9a-fluor-l ljß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion

0,1%	58	68	0,04 mg/kg
0,001%	54	66
0,00001%	32	36
0,1%	55	66	3,8 mg/kg
0,001%	52	63
0,00001%	31	42
0,1%	67	78	7,7 mg/kg
0,001%	60	74
0,00001%	23	36
0,1%	57	74	7,0 mg/kg
0,001%	57	68
0,00001%	33	42
0,1%	65	83	5,0 mg/kg
0,001%	58	76
0,00001%	39	47
0,1%	62	83	5,7 mg/kg
0,001%	58	76
0,00001%	43	47
0,1%	60	75	6,0 mg/kg
0,001%	57	76
0,00001%	40	43
0,1%	62	78	über 10 mg/kg
0,001%	59	70
0,00001%	40	43
0,1%	68	82	über 10 mg/kg
0,001%	67	80
0,00001%	51	58
0,1%	60	72	über 10 mg/kg
0,001%	56	64
0,00001%	43	45

1 ljö-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen 9-Fluorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten Thymolysetests oder des bekannten Natrium-Kaliumrelentionstests ermittelt.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstofikonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet

Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln %

und HilfsstofTe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer j/

Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden }$

können. p'

s Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. V

I Synthesen
Beispiel 1

a) 500 mg Pyridintosylat, zweimal mit Benzol im Vakuum zur Trockne eingeengt, werden in 500 ml Benzol und 40 ml N,N-Dimethylformamid mit 5 g 9a-Fluor-prednisolon versetzt. Bei einer Badtemperatur von 13O⁰C destilliert man 50 ml Lösungsmittel ab und fügt 6 ml Orthoessigsäuretriäthylester hinzu. Innerhalb von 2,5 Stunden wird das restliche Benzol abdestilliert und nach Zugabe von 2,4 ml Pyridin engt man im

Vakuum ein. Man isoliert 17a,21-(l-Äthoxyäthylidendioxy)-9ff-fluor-llji^hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-tlion als gelbes, öliges Epirnerengemisch.

b) Eine Lösung des so erhaltenen Öls in 150 ml Methanol wird mit einem Gemisch aus 54 ml 0,1 N Essigsäure und 6 ml 0,1 N wäßriger Natriumacetat-Lösung 1 Stunde bei 90⁰C refluxiert. Man engt bis zur Trockne ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 9 g ne-Acetoxy^ur-fluor-lljS^l-dihydroxy-l^- pregnadien-3,20-dion als Schaum.

c) Man rührt 3,0 g na-Acetoxy^a-fluor-ll^l-diriydroxy-M-pregnadien-S^O-dion in 17 ml Pyridin und 8 ml Propionsäureanhydrid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Eiswasserfällung filtriert man ab, nimmt den Rückstand in Metnylenchlorid auf und dampft nach dem Waschen und Trocknen über Natriumsulfat ein. Man isoliert 4,9 g, die an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute: 2,96 g nff-Acetoxy^ar-fluor-lljS-hydroxy^l-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 219⁰C. {a]% = +81° (Pyridin). UV. c₂j9 = 15 100 (Methanol).

Beispiel 2

4,5 g na-Acetoxy^ff-fluor-lljß^l-dihydroxy-l^-pregnadienO^O-dion werden in 50 ml Pyridin und 25 ml Buttersäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser gefällt, ibfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 3,6 g nar-Acetoxy^l-butyryloxy^ff-fluor-l \ßhydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

Beispiel 3

1,0 g na-Acetoxy^ff-fluor-l lj8,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion wird analog Beispiel 2 mit 6 ml VaIeriansäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid in 10 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 680 mg 17ir-Acetoxy-9ff-fluor-1 ljß-hy droxy-21 -valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.

Beispiel 4

Man läßt 3,0 g nir-Acetoxy^ff-fluor-ll/^l-dihydroxy-M-pregnadienO^O-dion in 30 ml Pyridin mit 15 ml

Capronsäureanhydrid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt.

Man isoliert 2,36 g nff-Acetoxy^ff-fluor^l-hexanoyloxy-lljS-hydroxy-l^pregnadienO^O-dion. Schmelz-

punkt 222°C. [a]² _D ⁵ = +82° (Pyridin). UV: c₂₃₉ = 15500 (Methanol).

3,0 g nff-Acetoxy^ff-fluor-lljS^l-dihydroxy-l^pregnadienO^O-dion werden mit 15 ml Trimethylessigsäureanhydrid in 30 ml Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, isoliert und an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 2,06 g nur-Acetoxy^a-fluor-lljS-hydroxy^l-trimethylacetoxy-l^ pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 227°C. [eß⁵ = +79° (Pyridin). UV: e_m = 15500 (Methanol).

Beispiel 6

5,0 g analog Beispiel la und Ib mit Orthopropionsäuretriäthylester anstelle von Orthoessigsäuretriäthylester aus 9ff-Fluor-prednisolon hergestelltes 9ff-Fluor-llj8^1-dihydroxy-17ff-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 50 ml Pyridin mit 25 ml Propionsäureanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben. 4,8 g Rohprodukt werden an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15%) gereinigt. Ausbeute: 4,62 g9ar-Fluor-l ljB-hydroxy-na^l-dipropionyloxyl,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 191°C.-[aß^J = +51° (Chloroform). UV: C₂₃₉ = 15700 (Methanol).

Beispiel 7

5,0 g 9«-Fluor-ll./f,21-dihydroxy-17ff-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Buttersaureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 450 g Kiesclgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man isoliert 4,93 g 21-Butyryloxy-9ff-fluor-l l./?-hydroxy-17a·- propionyloxy-M-pregnadiein-S^O-dion. Schmelzpunkt 179⁰C. [a]j,^f = +51° (Chloroform). UV: r₂„ = 15 700 (Methanol).

Beispiel 8

Man läßt 5 g Sa-Fluor-lL/^l-dihydroxy-na-propionyloxy-l^-pregnadien-S^O-dion analog Beispiel 2 mit Valeriansäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid reagieren. Die Aufarbeitung erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Rohprodukt wird an 750 g Kieselgel mit einem Methylench'ori'.'-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 5,03 g 9<r-Fluor-llj8-hydroxy-17e-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 19O⁰C. [a)" = +54° (Chloroform). UV: r₂₃₉ = 15 800 (Methanol).

Beispiel 9

Man setzt 5,0 g 9 α-Fluor-1 ljS^l-dihydroxy-na-propionyloxy-l^-pregnadien-S^O-dion analog Beispiel 2 mit Capronsäureanhydrid anstelle von Buttersaureanhydrid um. Das Rohprodukt von 5,8 g wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man isoliert 4,32 g 9a-Fluor-21-hexanoyloxy-lljS-hydroxy-na-propionyloxy-l^-pregnadien^^O-dion. Schmelzpunkt 208⁰C. [αΫο - +52° (Chloroform). UV: c₂₃₉ = 15900 (Methanol).

Beispiel 10

5,0 g 9e-Fluor-llj8,21-dihydroxy-17ff-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Trimethylessigsäureanhydrid anstelle von Buttersaureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. 5,9 g Rohprodukt werden an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 2,23 g 9α-FluoΓ-ll>hydroxy-17ίr-propionyloxy-21-trirnethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 214°C. [a]² _D ⁵ = +53° (Chloroform). UV: t₂₃₉ = 15 700 (Methanol).

Beispiel 11

a) 25 g 9ar-Fluor-prednisoion werden in 250 ml Pyridin und 125 ml Buttersaureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserfällung wird abfiltriert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 2,5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 23,1 g 21-ButyΓyloxy-9ff-fluoΓ-llJ8,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

b) Zu einer Suspension von 24 g Kupfer(I)-jodid in 480 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0⁰C unter Argon 100 ml einer 5proz. Lösung von Methyllithium in Äther hinzugetropft. Die gelbe Mischung wird auf -30⁰C abgekühlt und eine Lösung von 22,3 g 21-Butyryloxy-9a^f-fiuor-ll_i/?,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 400 ml trocknem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt 3-4 Stunden bei dieser Temperatur. Das überschüssige Reagenz wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zerstört. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 20,3 g na-Butyryloxy^ff-fluor-lljS^l-dihydroxy-M-pregnadienJ^O-dion.

c) 2,0 g nff-Butyryloxy^a-fluor-lljß^l-dihydroxy-M-pregnadien-S^O-dion werden analog Beispiel Ic mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt. Man isoliert 1,4 g 17e-Butyryloxy-9<z-fluor-1 lyMiydroxy^l-propionyloxy-M-pregnadien-S^O-dion.

Beispiel 12

1,5 g 17ff-Butyryloxy-9ur-fluor-l Ij5,2 l-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit VaIeriansäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid zu na-Butyryloxy^ff-fluor-lljS-hydroxy^l-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.

Beispiel 13

1,4 g nar-Butyryloxy^a-fluor-l Ij8^1-dihydroxy-l,4-pregnadien-3^0-dion werden in 15 ml Pyridin und 10 ml Önanthsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Rückstand wird die überschüssige Önanthsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man isoliert 790 mg na-Butyryloxy^ar-fluor-^l-heptanoyloxy-lljS-hydroxy-l/l-pregnadien-3.20-dion.

Beispiel 14

4,5 g na-Butyryloxy-Qff-fluor-ll^l-dihydroxy-M-pregnadien-S^O-dion werden analog Beispiel 2 jedoch mit Isobuttersäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 700 g KJeselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 2,1g 17<r-Butyryloxy-9ff-fluor-l l/?-hydroxy-2 l-isobutyryloxy-M-pregnadienO^O-dion.

Beispiel IS

a) 3 g 9a-Fluorprednisolon werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Valeriansäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wird die überschüssige Valeriansäure durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 2,87 g ^-Fluor-ll.ßnu'-dihydroxy^l-valeryloxy-M-pregnadien-S^O-dion.

b) 2 g 9a^r-Fluor-llj5,17fl'-dihydroxy-?,l-valeryloxy-l,4-pregnadien-3J0-dion werden analog Beispiel 11b mit Lithiumdimethylcuprat zu 1,86 g 9a-Fluor-lljS,21-dihydroxy-17a^f-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion umgelagert.

c) 1,8 g 9e-Fluor-llj8,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion setzt man analog Beispiel 2, jedoch mit Propionsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid zu 920 mg 9a-Fluor-l ljft-hydroxy-21-propionyloxy-17ff-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion um.

Beispiel 16

3,4 g 9α-FluoΓ-ll./?,21-dihydroxy-17ύ'-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion behandelt man analog Beispiel 2 mit Buttersäureanhydrid und arbeitet entsprechend auf. Man isoliert 1,96 g 21-Butyryloxy-9a-fluor-l ljS-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

Beispiel 17
30

Die Lösung von 2,0 g 9e-Fluor-lljß,21-dihydroxy-17a:-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 20 ml Pyridin wird mit 10 ml Capronsäureanhydrid 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser gefallt, abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 1,96 g Rohprodukt, wird an 200 g Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 1,58 g 9a-Fluor-21-hexanoyloxyll>hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3^0-dion.

Beispiel 18

a) 12 g 9<ar-Fluorprednisolon werden analog Beispiel 1 la jedoch mit Isobuttersäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid zu 10,4 g 9a-Fluor-llj8,17a-dihydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.

b) 10 g 9a-Fluor-lljß,17a-dihydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 11b mit Lithiumdimethylcuprat zu 6,9 g 9ff-Fluor-lljS,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion umgelagert.

c) 2,1 g 9<7-Fluor-l ljS^l-dihydroxy-nir-isobutyryloxy-l^-pregnadien-S^O-dion setzt man analog Beispiel 1 c mit Propionsäureanhydrid zu 1,3 g9ff-Fluor-lljß-hydroxy-17ff-isobutyryloxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion um.

Beispiel 19

1,2 g 9a-Fluor-ll_ß,21-dihydroxy-17ff-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3.20-dion werden analog Beispiel 2 mit Buttersäureanhydrid umgesetzt, aufgearbeitet und chromatographiert. Man isoliert 670 mg 21-Butyryloxy-9afluor-1 Ij8-hydroxy-l 7e-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

Beispiel 20

a) 5,0 g 9e-Fluor-lljff,17flr-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3^0-dion werden analog Beispiel 11b mit Lithiumdimethylcuprat zu 3,4 g 9a-Fluor-ll_Jß,21-dihydroxy-17a^r-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion umgelagert.

b) 2,4 g 9α-FluoΓ-llJ8^1-dihydΓoxy-17ff-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3^0-dion werden analog Beispiel Ic mit Propionsäureanhydrid zu 1,2 g9α-Ruor-llj^hydroxy-21-propionyloxy-17α-trimethylacetoxyl,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.

Beispiel 21

3,1 g analog Beispiel la und Ib mit Orthobenzoesäuretriäthylester anstelle von Orthoessigsäurctriäthylester aus 9a-Fluor-prednisolon hergestelltes 17a-Benzoyloxy-9o^fluor-ll^ß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion

werden in 30 mJ Pyridin und 15 ml Propionsäureanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel Ic. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% AcetcK.> gereinigt. Ausbeute: 1,34 g na^Benzoyloxy^e-fluor-lljS-hydroxy^l-propionyloxy-1,4 pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 235°C (Zers.). [a]% = +22° (Pyridin). UV: c₂₃₄ = 28 800 (Methanol).

Beispiel 22

3,0gl 7e-Benzoyioxy-9ff-fluor-l 1^,21-dihydroxy-l ,4-pregnadien-3,20-dion werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Buttersäureanhydrid analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Reinigung des Rohproduktes an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12%) isoliert man 1,9 g 17e-Benzoyloxy-21-butyryloxy^ff-fluor-lljS-hydroxy-l^pregnadien^O-dion. Schmelzpunkt 218°C (Zers.). [a]" = +21° (Pyridin). UV: C₂₃₄ = 28900 (Methanol).

Beispiel 23

2,8 g 17ff-Benzoyloxy-9ff-fluor-lljS,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2, jedoch mit Valeriansäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man erhält 1,81 g nff-Benzoyloxy^tf-fluor-lljß-hydroxy^l-valeryloxy-M-pregnadienO^O-dion. Schmelzpunkt 208⁰C. [a]J/ = +22° (Pyridin). UV: c₂₃₄ = 29000 (Methanol).

Beispiel 24

2,1 g ne-Benzoyloxy^ff-fluor-lljS^l-dihydroxy-M-pregnadien^O-dion werden analog Beispiel 2 mit Isobuttersäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man erhält 1,09 g nu-Benzoyloxy^a-fluor-lljS-hydroxy^l-isobutyryloxy-l^-pregnadien-S^O-dion.

Beispiel 25

1,8 g 17a-BenzoylDxy-9a-fluor-lljS,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion setzt man analog Beispiel 2 mit Trimethylessigsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid um, arbeitet entsprechend auf und chromatographiert wie dort beschrieben. Man isoliert 720 mg Ua-Benzoyloxy^a-fluor-ll/i-hydroxy^l-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.

Beispiel 26

Man rührt 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid bei 0°C mit 1,3 ml Thionylchlorid 30 Minuten lang. Danach fügt man 800 mg Ha-Acetoxy^ff-fluor-l 1^,2 l-dihydroxy-l^-pregnadien^O-dion hinzu und rührt 5,5 Stunden bei 0⁰C weiter. Man gibt auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester und wäscht die Extrakte mit Natriumhydrogen .-■ ■' onat und Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach Einengen im Vakuum 1 g Rohprodukt, das an 65 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt wird. Ausbeute 535 mg na-Acetoxy^l-chlor^ff-fluor-ll./Miydroxy-M-pregnadien-S^O-dion. Schmelzpunkt 265°C (Zers.). [a]² _D ⁵ = +101° (Pyridin). UV: ε₂₃₉ = 15 800 (Methanol).

Beispiel 27

Man setzt 1,2 g 9a-Fluor-1 lj(?,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Thionylchlorid in Hexamethylphosphorsäuretriamid analog Beispiel 26 um. Das Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton^ chromatographiert. Ausbeute: 860 mg 21-Chlor-9afluor-lljS-hydroxy-ne-propionyloxy-l^-pregnadienO^O-dion. Schmelzpunkt 229°C (Zers.). [a]" =+98° (Pyridin). UV: C₂₃₁, = 15900 (Methanol).

Beispiel 28

950 mg 9a-Fluor-lljS,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion behandelt man analog Beispie! 26 mit Thionylchlorid in Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Aufreinigung des Rohproduktes erfolgt an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton). Ausbeute: 520 mg 21-Chlor^ff-nuor-lljö-hydroxy-na-isobutyryloxy-l^-pregnadienO^O-dion.

Beispiel 29

2,5 g na-Benzoyloxy^tf-fluor-lljWl-dihydroxy-M-pregnadien-a^O-dion setzt man analog Beispiel 26 um und reinigt das Rohprodukt an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton). Ausbeute: 1,1 g na-Benzoyloxy^l-chlor^a-fluor-lljß-hydroxy-M-pregnadien-S^O-dion. Schmelzpunkt 256°C (Zers.). [a]² _D ^s = +15° (Pyridin). UV: c₂₃₄ = 28 600 (Methanol).

11 Pharmazeutische Zubereitungen

Beispiel 1

Zusammensetzung einer Salbe

0 03% 9a-Fiuor-ll^hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,2()-dion

250% Mercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8 μ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlorbenzyl^-pyrroUdyl-methyl-benzimidazol)

6,00% Hostaphat KW 340^ου (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykolather) 10 0,10% Sorbinsäure

10,00% Neutralöl (Migloyol 812^(R)) 3,50% Stearylälkohol 1,50% Wollfett, wasserfrei DAB 76,36% entsalztes Wasser

Beispiel 2

Herstellung eines Inhalationsmittels

1,000 g mikronisiertes 9a-Fluor-ll>hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (mittlere 20 Korngröße kleiner als 7 μ und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt. Pro Inhalation wird eine Dosis von 20 mg Inhalationsmittel angewendet.

10

Claims

202530 40455055 Patentansprüche:

1. Derivate des 9-Fluorprednisolons der allgemeinen Formel I CH₂X