PL114012B1 - Process for preparing novel derivatives of 9-fluoroprednisolone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 9-fluoroprednisolonu. 9-fluoroprednisolon (to jest 9a-luoro-ll|3, 17a-21- trójhydroksypregnadieno-l,4-dion-3,20) stanowi zwiazek znany od dawna J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 4181). Kortykoid ten jako substancja czynna do preparatów farmaceutycznych, przeznaczonych do miejscowego leczenia chorób zapalnych, nie jest odpowiedni, poniewaz wykazuje on bardzo silnie dzialanie ukladowe.Stwierdzono, ze nieznane dotychczas pochodne 9-fluoroprednisolonu tylko slabo dzialaja uklado¬ wo, lecz przy stosowaniu miejscowym wykazuja nieoczekiwanie silne dzialanie przeciwzapalne, przewyzszajace dzialanie wiekszosci z najskutecz¬ niejszych kortykoidów, dostepnych w handlu.Te nowe pochodne 9-fluoroprednisolonu sa ob¬ jete wzorem 1, w którym Rx oznacza grupe alka- noilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe benzo- ilowa a X oznacza atom fluoru lub atom chloru.Pod okresleniem zawierajacej 1—8 atomów we¬ gla grupy alkanoilowej Rx nalezy rozumiec taka grupe, która wywodzi sie z otwartolancuchowych lub cyklicznych, prostolancuchowych lub rozgale¬ zionych kwasów karboksylowych, takich jak kwas maslowy, izomaslowy, walerianowy, izowaleriano- wy, trójmetylooctowy, kapronowy, III. rz.-butylo- wy, cyklopentylokarboksylowy, cykloheksylokarbo- ksylowy lub kaprylowy, lub ewentualnie z kwa¬ su mrówkowego, octowego czy propionowego. 10 15 20 25 30 Szczególnie korzystnymi grupami alkanoilowymi Ri sa takie, które wywodza sie z kwasu alkano- karboksylowego, zawierajacego co najwyzej 6 ato¬ mów wegla.Do pochodnych 9-fluoroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, zali¬ czaja sie np.: 17a-acetoksy-2 l-chloro-9a-fluoro-1l|3-hydroksy¬ pregnadieno-l,4-dion-3,20, 2 l-chloro-9a-fluoro-1 l(3-hydroksy-17a-propiony- loksypregnadieno-l,4-dion-3,20, 17a-butyryloksy-21-chloro-9ct-fluoro-ll|3-hydro- ksypregnadieno-l,4-dion-3,20, 2l-chloro-9a-fluoro-1ip-hydroksy-17a-izobutyry- loksypregnadieno-l,4-dion-3,20, 21-chloro-9a-fluoro-110-hydroksy-17a-walerylo- ksypregnadieno-1,4-dion-3,20 oraz 17a-benzoiloksy-2 l-chloro-9a-fluoro-1lp-hydro- ksypregnadieno-l,4-dion-3,20.Pochodnymi 9,21-dwufluoroprednisolonu o ogól¬ nym wzorze 1 sa np.: 17 nadieno-l,4-dion-3,20, 9a, 21-dwufluoro-1 lp-hydoksy-17a-propionyloksy- pregnadieno- l,4-dion-3,20, 17a-butyryloksy-9a, 21-dwufluoro-110-hydroksy- pregnadieno-l,4-dion-3,20 lub 9a, 21-dwufluoro-ll|3-hydroksy-17a-izobutyrylo- ksypregnadieno-l,4-dion-3,20.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-fluo- 114 0123 114 012 4 roprednisolonu o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, polega wedlug wynalazku na tym, ze ortoester o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa lub grupe cy- kloalkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub grupe fenylowa a R2 oznacza grupe alkilowa o 1— —4 atomach wegla, rozszczepia sie halogenkiem trójmetylosililu lub halogenkiem trójfenylome¬ tylu.Sposób wedlug wynalazku mozna przeprowa¬ dzic równiez w okreslonych warunkach. Rozszcze¬ pienie ortoestru o ogólnym wzorze 2 fluorkiem trójmetylosililu, chlorkiem trójmetylosililu lub chlorkiem trójfenylometylu zachodzi korzystanie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dipolar- ny rozpuszczalnik aprotonowy (dwumetyloforma- mid, N-metylopirolidon, sulfotlenek dwumetylo- wy, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego itd.), w eterze (ester dwuetylowy, eter dwuizopropylo- wy, czterowodorofuran, dioksan, dwumetylowy eter glikolu etylowego itd.), w chlorowanym we¬ glowodorze (chlorek metylenu, chloroform, cztero- chloroetan itd.), w weglowodorze (benzen, toluen, cykloheksan itd.) lub w mieszaninie tych rozpusz¬ czalników.Substraty dla sposobu wedlug wynalazku mozna wytwarzac latwa droga i z wysoka wydajnoscia z prednisolonu, który ze swej strony mozna latwo otrzymywac z diosgeniny. Tego nastepstwem jest fakt, ze zwiazki wedlug wynalazku mozna przy stosunkowo niskich nakladach wytwarzac z dios¬ geniny z calkowita wydajnoscia rzedu 15% wy¬ dajnosci teoretycznej.W przeciwienstwie do tego syntezy znanych sil¬ nie skutecznych kortykoidów z diosgeniny sa znacznie kosztowniejsze a uzyskiwane wydajnosci calkowite sa wyraznie nizsze (okolo 0,5—5% wy¬ dajnosci teoretycznej). Omówione korzysci nie sa bez znaczenia w obliczu rosnacych trudnosci przy uzyskiwaniu wystarczajacej ilosci odpowiednich substratów dla syntezy kortykoidów i w obliczu wysokich kosztów substancji czynnej, którymi ob¬ ciazone sa lekarstwa, zawierajace kortykoidów.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja, co juz wspomniano, silne dziala¬ nie przeciwzapalne w przypadku stosowania miej¬ scowego, lecz w przypadku stosowania ukladowe¬ go sa tylko slabo skuteczne.Czynnosc przeciwzapalna okreslono w sposób omówiony nizej. Na ludzkiej skórze wywoluje sie w znany sposób przekrwienie. Z pleców ochotni¬ czych meskich i zenskich osobników doswiadczal¬ nych przez 20-krotne jedno za drugim nastepuja¬ ce odrywanie samoprzylepnej blony Tesa o szero¬ kosci 2 cm zdziera sie warstwe zrogowaciala a tym samym osiaga sie wyrazne przekrwienie.Na wyznaczona powierzchnie 4 cm* wewnatrz przedzialu ze zdarta warstwa nanosi sie okolo 50 mg sporzadzonej masci.Dla otrzymania porównywalnych wartosci wyj¬ sciowych stosuje sie liczby relatywne, gdyz zarów¬ no zabarwienie nietraktowanej skóry jak i zaczer¬ wienienie przekrwionego przedzialu sa rózne dla indywidualnych osobników.Wartosc zabarwienia nietraktowanej skóry przyjmuje sie za 100 a naruszonej skóry za 0.Wartosc zabarwienia skóry (100) znajdujacej sie w próbie zwezenia naczyn okresla sie tworzac ilo- 5 raz. Nisko-, srednio- i wysokostopniowe zwezenie naczyn ocenia sie odpowiednio jako wartosc 0—100.W podanej tablicy przytoczone srednie wartosci, pochodzace z badan róznych probendów i z róz- io nych miejsc pleców.Dzialanie ukladowe zwiazków, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, okreslono za pomo¬ ca testu adjuwant—obrzek w sposób nastepujacy.Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g kazdy, dla 15 uzyskania ogniska zapalnego, wstrzykuje sie w prawa tylna lape 0,1 ml 0,5% zawiesiny Myco- bacterium butyricum (otrzymanej od amerykan¬ skiej firmy Difko). Przed wstrzyknieciem mierzy sie objetosc lap szczurów. Po uplywie 24 godzin 20 od wstrzykniecia jeszcze raz mierzy sie objetosc lap w celu okreslenia stopnia obrzeku. Nastepnie aplikuje sie szczurom doustnie rózne ilosci sub¬ stancji badanej. Po uplywie dalszych 24 godzin ponownie mierzy sie objetosc lap szczurów. 25 . Z otrzymanych objetosci lap okresla sie w zna¬ ny sposób ilosc badanej substancji, która jest nie¬ odzowna do uzyskania 50% zaleczenia obrzeku lap.Wyniki otrzymane w omówionym tescie zesta¬ wiono w podanej tabeli. 30 Tabela Substancja 17a-benzoiloksy- -21-chloro-9a- -fluoro-110-hy- droksypregnan- dieno-l,4-dion- | -3,20 17a-benzoiloksy- -9a, 21-dwu- fluoro-110-hy- droksypregnan- dieno-l,4-dion- | -3,20 Test zwezenia naczyn steze¬ nie % 0,1 0,001 0,00001 0,1 0,001 0,00001 wyniki po: 4 go¬ dzi¬ nach 60 56 43 72 68 53 8 go¬ dzi¬ nach 72 64 45 74 73 46 ' Test adju¬ want obrzek ED50 ponad j 10 mg/kg ponad lOmg/kgl Podobne wyniki uzyskuje sie, jesli dzialanie 55 ukladowe nowych pochodnych 9-fluoroprednisolo- nu okresla sie za pomoca znanego testu tymolizy lub znanego testu retencji sód-potas.Nowe zwiazki w polaczeniu z nosnikami prak¬ tykowanymi w farmaceutyce gelenowej nadaja 60 sie do miejscowego leczenia kontaktowych zapa¬ len skóry, róznych rodzajów egzem, neuroderma- toz, erytrodermii, oparzen, Pruritis vulvse etani,- tradzika rózowatego, Brythematodes cutaneus, luszczycy, liszaja czerwonego i podobnych scho- 65 rzen skóry.114 012 Sporzadzanie lekarstw nastepuje w znany spo¬ sób, polegajacy na tym, ze substancje czynne ra¬ zem z odpowiednimi dodatkami przeprowadza sie w zadana postac preparatu, taka jak roztwór, plu- kanka, masc, krem lub plaster. W tak sporzadzo- 5 nych lekarstwach stezenie substancji czynnej za¬ lezy od postaci preparatu. W przypadku plukanek i masci stosuje sie korzystnie 0,001—1% stezenie substancji czynnej.Nowe zwiazki ewentualnie w polaczeniu ze zna- i* nymi nosnikami i substancjami pomocniczymi na¬ daja sie równiez do sporzadzania srodków do in¬ halacji, które mozna stosowac do leczenia alergicz¬ nych schorzen dróg oddechowych, takich jak dy¬ chawica oskrzelowa i niezyt nosa. ** Przyklad I. 1 g 17a, 21-(l-etoksybenzylidenodwuoksy)-9a- -fluoro-llp-hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 miesza sie w 40 ml dwumetyloformamidu z 4 ml at fluorku trójmetylosililu w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Po straceniu woda z lodem i zwyklej obróbce odparowuje sie pod próznia.Surowy produkt oczyszcza sie na 120 g zelu krze¬ mionkowego stopniowanym (0—10*/o acetonu) ukla- 25 dem chlorek metylenu—aceton. Otrzymuje sie 240 mg 17a-benzoiloksy-9a, 21-dwufluoro-lip-hydro- ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20.Przykladu. 30 a) 500 mg -toluenosulfonianu pirydyny zadaje sie 500 ml benzenu, 40 ml N, N-dwumetyloforma¬ midu i 5 g 9 destylowuje sie 50 ml rozpuszczalnika w tempera¬ turze 130°C, dodaje sie 8 ml ortobenzoesanu trój- u. etylowego i oddestylowuje sie pozostala ilosc ben¬ zenu. Do pozostalosci dodaje sie 4 ml pirydyny i zateza calosc pod próznia 4Pa do postaci szkli¬ stej masy. b) Tak otrzymany surowy 17a, 21-(l-etoksyben- zylidenodwuoksy) - 9a-fluoro - llp-hydroksypregna- dieno-l,4-dion-3,20 zadaje sie 75 ml dwumetylo¬ formamidu i 7,5 ml chlorku trójmetylosililu i mie¬ sza sie w ciagu 90 minut w temperaturze pokojo¬ wej.Mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie I, otrzymujac 2,5 g 17a-benzoiloksy-21-chloro- lip - hydroksypregnadie- no-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 253°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- -fluoroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 ato¬ mach wegla lub grupe benzoilowa a X oznacza atom chloru, znamienny tym, ze ortoester o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub grupe fenylowa a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, roszczepia sie w znany sposób chlorkiem trójme¬ tylosililu lub chlorkiem trójfenylometylu. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- -fluoroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 ato¬ mach wegla- lub grupe benzoilowa a X oznacza atom fluoru, znamienny tym, ze ortoester o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub grupe fenylowa a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, rozszczepia sie w znany sposób chlorkiem trójmetylosililu lub chlorkiem trójfenylometylu.114 012 Wzór i CH20 X 0R2 C=0 /Cx ' —0 Ra /Vz<5r 2 ZGK Oddz. 2 Chorzów, zam. 6147/82 — 85 egz.Cena 100 zl PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- -fluoroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 ato¬ mach wegla lub grupe benzoilowa a X oznacza atom chloru, znamienny tym, ze ortoester o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub grupe fenylowa a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, roszczepia sie w znany sposób chlorkiem trójme¬ tylosililu lub chlorkiem trójfenylometylu.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- -fluoroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 ato¬ mach wegla- lub grupe benzoilowa a X oznacza atom fluoru, znamienny tym, ze ortoester o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub grupe fenylowa a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, rozszczepia sie w znany sposób chlorkiem trójmetylosililu lub chlorkiem trójfenylometylu.114 012 Wzór i CH20 X 0R2 C=0 /Cx ' —0 Ra /Vz<5r 2 ZGK Oddz. 2 Chorzów, zam. 6147/82 — 85 egz. Cena 100 zl PL PL PL