CS202593B2 - Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu Download PDFInfo
- Publication number
- CS202593B2 CS202593B2 CS791501A CS150179A CS202593B2 CS 202593 B2 CS202593 B2 CS 202593B2 CS 791501 A CS791501 A CS 791501A CS 150179 A CS150179 A CS 150179A CS 202593 B2 CS202593 B2 CS 202593B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- fluoro
- dione
- pregnadien
- hydroxy
- acetone
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 9-Fluoroprednisolone Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 α-acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione Chemical compound 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical class C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N (8r,9s,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1C1=CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- DNFMJYXRIMLMBZ-UHFFFAOYSA-N Clemizole hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1C[NH+]1CCCC1 DNFMJYXRIMLMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-fluorprednisolonu. Dál se zde pojednává o farmaceutických přípravcích, které tyto účinné látky obsahují. 9-Fluorprednisolon (9«-fluor-ll/j,17a,21- -trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) je znám dlouhou dobu (J. Am. Chem, Soc. 77, 4181, 1955) Tento kortikoid je nevhodný jako účinná látka pro farmaceutické přípravky, které slouží pro lokální ošetřování zá- nětlivých onemocnění, protože má velmi silné systemické účinky. Bylo objeveno, že až dosud neznámé deriváty 9-fluorprednisolonu jsou systemicky pouze slabě účinné, ale při lokálním použití mají překvapivě silný protizánětlivý účinek, který často předčí nejúčinnější kortikoidy komerčně dostupné. Nové deriváty 9-fluorprednisolonu mají o- becný vzorec I
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-fluorprednisolonu. Dál se zde pojednává o farmaceutických přípravcích, které tyto účinné látky obsahují.
9-Fluorprednisolon (9«-fluor-ll/j,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) je znám dlouhou dobu (J. Am. Chem, Soc. 77, 4181, 1955) Tento kortikoid je nevhodný jako účinná látka pro farmaceutické přípravky, které slouží pro lokální ošetřování zánětlivých onemocnění, protože má velmi silné systemické účinky.
Bylo objeveno, že až dosud neznámé deriváty 9-fluorprednisolonu jsou systemicky pouze slabě účinné, ale při lokálním použití mají překvapivě silný protizánětlivý účinek, který často předčí nejúčinnější kortikoidy komerčně dostupné.
Nové deriváty 9-fluorprednisolonu mají obecný vzorec I
» kde
Ri představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a
X znamená atom fluoru, atom chloru nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku.
Alkanoylovou skupinou Ri obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a alkanoyloxyskupinou X obsahující 3 až 8 atomů uhlíku je třeba rozumět skupinu odvozenou od karboxylových kyselin s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, který je přímý nebo rozvětvený, jako· například odvozenou od kyseliny máselné, kyseliny isomáselné, kyseliny valerové, kyseliny isovalerové, kyseliny trimethyloctové, kyseliny kapronové, kyseliny terc.butyloctové, kyseliny cyklopentylkarboxylové, kyseliny cyklohexylkarboxylové nebo kyseliny kaprylové, nebo popřípadě od kyseliny mravenčí, kyseliny octové nebo kyseliny propionové.
Zvláště výhodné alkanoylové skupiny Ri a alkanyloxyskupiny X jsou takové, které jsou odvozeny od alkankarboxylové kyseliny s až 6 atomy uhlíku.
Deriváty 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I a X znamenajícím atom chloru jsou například tyto sloučeniny:
17a!-acetoxy-21-chlor-9«-fluor-llíjS-hydroxy-l^-pregnadien-S^O-dión
21-chlor-9a-fluor-lljS'-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17«-butyryloxy-21-chlor-9«-fluor-Hj3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
21-chlor-9a-fluor-lli3-hydroxy-17ia-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
21-chlor-9a-fluor-ll/3-hydroxy-17ía-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion a
17a-benzoyloxy-21-chlor-9a-fluor-llj3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Deriváty 9,21-difluorprednisolonu obecného vzorce I jsou například tyto sloučeniny:
17ft-acetoxy-9a,21-difluor-ll(3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9a,21-difluor-H/3-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17a-butryloxy-9a,21-difluor-llj3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion nebo
9ioř,21-difluor-ll!/3-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Deriváty 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I, kde X znamená alkanoyloxyskupinu jsou s výhodou ty, ve kterých zbytky Ri a X mají dohromady 5 až 14 atomů uhlíku. Takovými deriváty fluorprednlsolonu jsou například:
17(a-acetoxy-9a-fluor-ll/2-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion17«-acetoxy-21-butyryloxy-9a-fluor-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17w-acetoxy-9a-fluor-ll/3-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, lZa-acetoxy-ga-fluor-ll/ž-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
21-butyryloxy-9a-fluor-lli/3-hydroxy-17oí-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17a-benzyloxy-21-butyryloxy-9a-fluor-lli/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, ůa-fluor-ll/l-hydroxy-l/^l-diisobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion a
Sa-fluor-lljS-hydroxy-iya.žl-divaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Nové deriváty 9-fluorprednisolonu se mohou vyrobit podle o sobě známého způsobu, který spočívá v tom, že se v poloze 21 halogenuje nebo esterifikuje 9-fluorderivát obecného vzorce II
kde
Ri má shora uvedený význam.
Způsob podle vynálezu se může provádět za podmínek, které jsou popsány v US patentech č. 3 678 034, 3 718 671 a 3 828 083. Výchozí sloučeniny pro tyto postupy se mohou vyrobit za podmínek popsaných v US patentu č. 3 152 154 a v německých spisech DOS č. 23 40 591 a 20 55 221.
Způsob podle vynálezu se provádí za podmínek o sobě známých.
Tak například hydroxysteroidy se mohou esterifikovat chloridy nebo anhydridy karboxylových kyselin v přítomnosti kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové a kyseliny p-toluensulfonové nebo kyseliny trifluoroctové, nebo v přítomnosti bází, jako uhličitanu vápenatého, pyridinu, kollidinu nebo p-dimethylaminopyridinu.
Výhodná metoda k chloraci sloučenin obecného vzorce II spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupina esterifikuje kyselinou sulfonovou, s výhodou kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou a nakonec se skupina sulfonové kyseliny vy202593
S mění za chlor. Esterifikace 21-hydroxyskupiny probíhá například když se chlorid sulfonové kyseliny v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodného roztoku alkálie nechá působit na sloučeniny obecného vzorce II. Výměna skupiny sulfonové kyseliny za atom chloru s výhodou proběhne, když se nechá reagovat ester 21-sulfonové kyseliny s chloridem alkalického kovu, jako například s chloridem lithným, v přítomnosti polárního rozpouštědla, jako například dimethylformamidu.
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu se mohou vyrobit jednoduchým způsobem a ve vysokém výtěžku z prednisolonu, který se může sám relativně jednoduše syntetizovat z diosgeninu. Následkem toho je, že se sloučeniny podle vynálezu mohou vyrobit z diasgeninu s relativně nízkými náklady v celkovém výtěžku přibližně 15 %. Naproti tomu je syntéza známých vysoce úěinných kortikoidů z diosgeninu podstatně nákladnější a docilované celkové výtěžky jsou podstatně nižší (asi 0,5 až 5 %). To není bez významu vzhledem k narůstajícím obtížím se získáním vhodných výchozích látek pro syntézy kortikoidů v dostatečném množství a s ohledem na výdaje za účinné látky, které prodražují speciální léčiva obsahující kortikoid.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny podle vynálezu mají při lokální aplikaci silný protizánětlivý účinek, ale při systemické aplikaci jsou jen slabě účinné.
Protizánětlivý účinek se stanoví takto:
Na lidské kůži se vyvolá překrvení tak, že se na zádech dobrovolných pokusných osob mužského a ženského pohlaví rozloží dvacetkrát přes sebe položenými útržky s 2 centimetry širokým tesafilmem Stratům corneum.
Na označená políčka o velikosti 4 cm2 uvnitř odřené plochy se nanese přibližně 50 miligramů přípravku ve formě masti.
Aby se získala srovnatelná výchozí hodnota, použilo se relativních čísel, protože barva neošetřené kůže, stejně jako zčervenání překrvené plochy je u každé osoby odlišné.
Hodnota barvy neošetřené kůže se udává jako 100 a hodnota barvy odřené kůže jako
0.
Hodnota barvy kůže, která se zjistila na kůži při vasokonstrikci (100), je poměrným údajem.
Vasokonstrikce malého, středního a vysokého stupně se ohodnotí hodnotou odpovídající 0 až 100.
V následující tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty, které byly zjištěny při zkouškách různých pozorovaných osob a z různých oblastí zad.
Systemický účinek sloučenin se stanoví pomocí adjuvantového edémového testu takto:
Krysám SPF o hmotnosti 130 až 150 g se pro dosažení ohniska zánětu injekčně do pravé zadní tlapky vpraví 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum (lze získat od firmy Difco, USAJ. Před injekcí se změří objem tlapek krys a 24 hodiny po injekci· se opět změří objem tlapek, pro stanovení rozsahu edému. Konečně se krysám orálně aplikuje rozdílné množství testovaných látek. Po dalších 24 hodinách se znovu změří objem tlapky.
Ze získaných údajů o objemech tlapek se obvyklým způsobem stanoví množství testované látky, které je potřebné, aby se dosáhlo 50 % zahojení edému tlapky.
Výsledky získané při uvedených testech jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Číslo Látka
Test vasokonstrikce Koncentrace Výsledky po (%) 4h 8h
Adjuvantový edémový test EDso (mg/kg)
| I | 6a,9a-difluor-lljS-hydroxy-21- -valeryloxy-l,4-pregnadien- 3,20-dion (dif luorkortolonvalerát ] | 0,1 0,001 0,00001 | 58 54 32 | 68 66 36 | 0,04 | |
| II | 21-acetoxy-9a-fluor-lljS-hydroxy- | 0,1 | 55 | 66 | ||
| 17«-valeryloxy-l,4-pregnadien- | 0,001 | 52 | 63 | 3,8 | ||
| -3,20-dion (DOS 20 55 221) | 0,00001 | 31 | 42 | |||
| III | 17a-acetoxy-9oř-fluor-ll./3-hydroxy- | 0,1 | 67 | 78 | ||
| -21-hexanoyloxy-l,4-pregnadien- | 0,001 | 60 | 74 | 7,7 | ||
| -3,20-dion | 0,00001 | 23 | 36 | |||
| IV | 17a-acetoxy-9«-fluor-ll/í-hydroxy- | 0,1 | 57 | 74 | ||
| -21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien- | 0,001 | 57 | 68 | 7,0 | ||
| -3,20-dion | 0,00001 | 33 | 42 | |||
| v | 9«-fluor-ll/3-hydroxy-17«-21- | 0,1 | 65 | 83 | ||
| -diprop;onyloxy-l,4-pregnadien« | 0,001 | 58 | 76 | 5,0 | ||
| -3,20-dion | 0,00001 | 39 | 47 | |||
| VI | 21-butyryloxy-9a-fluor-ll/3-hydroxy- | 0,1 | 62 | 83 | ||
| -17«-propionyloxy-l,4-pregnadien- | 0,001 | 58 | 76 | 5,7 | ||
| -3,20-dion | 0,00001 | 43 | 47 | |||
| VII | 9a-fluor-lljS-hydroxy-17a-propionyloxy- 0,1 | 60 | 75 | |||
| -21-valeryloxy-l,4-pregnadien- | 0,001 | 57 | 76 | 6,0 | ||
| -3,20-dion | 0,00001 | 40 | 43 | |||
| VIII | 17a-benzyloxy-9a-fluor-ll/?-hydroxy- | 0,1 | 62 | 78 | ||
| -21-propionyloxy-l,4-pregnadien- | 0,001 | 59 | 70 | nad | 10 | |
| -3,20-dion | 0,00001 | 40 | 43 | |||
| IX | 17a-benzyloxy-21-butyryloxy-9«- | 0,1 | 68 | 82 | ||
| -fluor-ll73-hydroxy-l,4-pregnadien- | 0,001 | 67 | 80 | nad | 10 | |
| -3,20-dion | 0,00001 | 51 | 58 | |||
| X | 17a-benzoyloxy-21-chlor-9a- | 0,1 | 60 | 72 | ||
| -fluor-ll(3-hydroxy-l,4-pregnadien- | 0,001 | 56 | 64 | nad | 10 | |
| -3,20-dion | 0,00001 | 43 | 45 |
K podobným výsledkům se dospěje, když se systemický účinek derivátů 9-fluorprednisolonu podle vynálezu stanoví pomocí známého thymolyzového testu nebo známého testu zadržování sodíku a draslíku.
Nové sloučeniny se hodí v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii pro lokální ošetřování kontaktních dermatid, ekzémů různého druhu, neurodermatóz, erythrodermie, popálenin, Pruritis vulvae et ani, trudoviny růžovité. Erythematodes cutaneus, lupénky, lišeje plochého a bradavčitého a podobných onemocnění.
Výroba speciálních léčiv se provádí obvyklým způsobem, kdy se účinná látka převede s vhodnými přísadami na požadovanou aplikační formu, jako například na roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto připravených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na aplikační formě. U lotionů a mastí se s výhodou používá 0,001 až 1 % koncentrace účinné látky.
Kromě toho jsou nové sloučeniny popřípadě vhodné v kombinaci s běžnými nosiči a pomocnými látkami také pro výrobu inhalačních prostředkůků, které se mohou používat při léčení alergických onemocnění dýchacích cest, jako například bronchiálního astmatu nebo rýmy.
Následující příklady slouží k osvětlení vynálezu.
I. příklady syntézy
Příklad 1 aj 500 mg pyridintosylátu dvakrát odpařeného s benzenem ve vakuu do sucha v 500 mililitrech benzenu a 40 ml N,N-dimethylformamidu se přidá k 5 g 9a-fluorprednisolonu. Při teplotě lázně 130 °C se oddestiluje 50 ml rozpouštědla a přidá 6 ml triethylesteru kyseliny orthooctové. Během 2,5 hodiny se oddestiluje zbývající benzen a po přidání 2,4 ml pyridinu zahustí ve vakuu. Izoluje se 17a,21-(l-ethoxyethylidendioxy)-9afluor-lL/S-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion jako žlutá olejovitá směs epimerů.
b) Roztok získaného oleje ve 150 ml methanolu se vaří při zpětném toku se směsí 54 ml 0,1 N kyseliny octové a 6 ml 0,1 N vodného roztoku octanu sodného 1 hodinu při 90 °C. Vše se odpaří do sucha, vylije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, suší a odpaří ve vakuu. Ve formě pěny se dostane 9 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll(S,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
cj 3,0 g 17a-acetoxy-9-a-fluor-llj3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu v 17 ml pyridinu a 8 ml anhydridů kyseliny propionové se míchají 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po vysráženi ledovou vodou se provede filtrace, zbytek se vyjme methylenchloridem a po promytí a sušení síranem sodným odpaří. Izoluje se 4,9 g látky, která se chromatografuje na 450 g silikagelu methylenchlorldem a acetonem s proměnnou koncentrací (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 2,96 gramu l/a-acetoxy-ga-fluor-ll^-hydroxy-21-priOpionylOxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 219 °C;
[at]D 25 = + 81 °C (pyridin);
UV: £239 — 15100 (methanol).
Příklad 2
4,5 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll/?,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se míchá v 50 ml pyridinu a 25 ml anhydridů kyseliny máselné přes noc při teplotě místnosti. Reakční produkt se vysráží ledovou vodou, odfiltruje a rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 3,6 g 17a- acetoxy-21-butyryloxy-9a-fluor-lT|á-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 218 °C.
Příklad 3
1,0 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll^,21-dihydroxy-l,4-pregnádien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 2 se 6 ml anhydridu kyseliny valerové, místo s anhydridem kyseliny máselné, v 10 ml pyridinu. Výtěšsk Činí 680 fflg 17«-acetoxy-9a-fluoMl/3-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 213 °C.
Příklad 4
3,0 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll(3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu v 30 ml pyridinu se míchají s 15 ml anhydridů kyseliny kapronové 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Zpracování probíhá analogicky jako v příkladě 2. Surový produkt se čistí chromatografií s proměnnou koncentrací methylenchloridu a acetonu (0 až 12% acetonu). Izoluje se 2,36 g 17a-acetoxy-9a-fluor-21-hexanoyloxy-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu..
Teplota tání 222 °C;
[|a]D 25=+82° (pyridin);
UV: £239=15 500 (methanol).
Příklad 5
3,0 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se míchají s 15 mililitry anhydridů kyseliny trimethyloctové ve 30 ml pyridinu 48 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt se izoluje, jako je popsáno v příkladu 2 a chromatografuje na 700 gramech silikagelu při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu).
Výtěžek činí 2,06 g 17a-acetoxy-9af-fluor-lll3-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 227 °C;
[|«)d25= +79° (pyridin);
UV: £239=15 500 (methanol).
Příklad 6
5,0 g 9a-fluor-ll(S,21-dihydroxy-17a-propionyloxv-l,4-pregnadien-3,20-dionu vyrobeného z 9a-fluorprednisolonu analogicky jako v příkladu la a lb reakcí s triethylesterem kyseliny orthopropionové místo s triethylesterem kyseliny orthooctové se míchá v 50 ml pyridinu s 25 ml anhydridů kyseliny propionové 2 hodiny při teplotě místnosti. Zpracování se provádí jako je popsáno v příkladu 2. 4,8 g surového produktu se čistí na 450 g silikagelu při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 4,62 g 9a-fluor-ll/3-hydroxy-17«i,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 191 °C;
[|a]D 25=+51°, (chloroform);
UV: £239 = 15 700 (methanol).
Příklad 7
5,0 g 9a-fluor-ll/5,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2 s an11 hydridem kyseliny máselné. Surový produkt se chromatografuje na 450 g silikagelu s proměnnou koncentrací methylenchlorldu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Izoluje se 4,93 gramů 21-butyryloxy-9a-fluor-ll/3-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dlonu.
Teplota tání 179 °C;
[)a]D 25=’ + 51° (chloroform);
UV: £239=15 700 (methanol).
Příklad 8 g 9a-fluor-lliíí,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2 s anhydridem kyseliny valerové místo s anhydridem kyseliny máselné. Zpracování se provádí rovněž jako je popsáno v příkladu 2. Surový produkt se čistí na 750 g silikagelu při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 5,03 g Sa-fluor-lljá-hydroxy-iya-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 190 °C;
[ia]D 25—+54° (chloroform);
UV: £239=15 800 (methanol).
Příklad 9
5,0 g 9a-fluor-lli/3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladu 2 s anhydridem kyseliny kapronové místo s anhydridem kyseliny máselné. Surový produkt o hmotnosti 5,8 g se čistí na 700 gramů silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 procent acetonu). Izoluje se 4,32 g 9of-fluor-21-hexanoyloxy-HjS-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 208 °C;
[/a]D 25—+52° (chloroform);
UV: £239=15 900 (methanol).
Příklad 10
5,0 g 9a-fluor-ll(3,21-dihydroxy-17tf-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat a zpracuje jako v příkladu 2 s anhvlridsm kyseliny trimethyloctové místo s anhydridem kyseliny máselné. 5,9 g surového produktu se chromatografuje na 450 g silikagelu při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 2,23 g 9a-fluor-ll|3-hydroxy-17a-propionyloxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 214 °C;
[(a[D 25=+53° (chloroform);
UV: £239=15 700 (methanol).
Přikladli
a) 25 g 9a-fluorprednisolonu se míchá přes noc při teplotě místnosti ve 250 ml pyridinu a 125 ml anhydridů kyseliny máselné. Po vysrážení ledovou vodou se provede filtrace a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 2,5 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 23,1 g 21-butyryloxy-9a-fluor-ll/S,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) K suspenzi 24 g jodidu měďného ve 480 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C přikape pod argonovou atmosférou 100 ml 5% roztoku methyllithia v etheru. Žlutá směs se ochladí na —30 °C a pak se přikape roztok 22,3 g 21-butyryloxy-9afluor-ll/3,17a-dlhydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu ye 400 mililitrech suchého tetrahydrofuranu a při této teplotě míchá 3 až 4 hodiny. Přebytečné reakčni činidlo se rozloží vodným roztokem chloridu amonného. Po extrakci methylenchloridem se organická fáze promyje, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výtěžek činí 20,3 g 17a-butyryloxy-9a-fluor-llj3,21-di-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 2,0 g 17a-butyryloxy-9,a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechají reagovat obdobně jako v příkladu lc s anhydridem kyseliny propionové, produkt se zpracuje a čistí. Izoluje se 1,4 g 17«-butyryloxy-9í«-fluor-llj3-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 146 stupňů Celsia.
Příklad 12
1,5 g lZa-butyryloxy-ga-fluor-lljS^l-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20 dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 2 s anhydridem kyseliny valerové místo s anhydridem kyseliny máselné na 17a-butyryloxy-9a-fluor-ll|/3-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Teplota tání 220 °C.
Příklad 13
1,4 g 17a-butyryloxy-9«-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se míchají v 15 ml pyridinu a 10 ml anhydridů kyseliny enantové přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom vylije do ledové vody a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Ze zbytku se odstraní přebytečná kyselina enantová destilací s vodní párou. Surový produkt se chromatografuje na 250 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem o průměrné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Izoluje se 790 mg 17«-butyryloxy-9a202593
-fluor-21-heptanoyloxy-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příkladl4
4,5 g 17a-butyryloxy-9a-fluor-llj3,2l-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2, avšak s anhydridem kyseliny isomáselné místo s anhydridem kyseliny máselné. Surový produkt se čistí na 700 g silikagélu methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 2,1 g 17a-butyryloxy-9or-fluor-lljS-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 15
a) 3 g 9a-fluorprednisolonu se míchají ve 30 ml pyridinu a 15 ml anhydridu kyseliny valerové přes noc při teplotě místnosti. Potom se vše zamíchá do ledové vody a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu; ze zbytku se odstraní přebytečná kyselina valerová destilací s vodní párou. Surový produkt se chromatografuje na 300 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 15% acetonu). Výtěžek činí 2,87 g 9«-fluor-ll/j,17a-dihydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 2 g 9a-fluor-lljS,17a-dihydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se přesmykne analogicky jako v příkladu 11b pomocí lithiumdimethylkuprátu na 1,86 g 9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-17«-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
c) 1,8 g 9a-fluor-ll/,21-dihydroxy-17«-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2, avšak s anhydridem kyseliny propionové místo s anhydridem kyseliny máselné, na 920 miligramů 9a-fluor-l!/3-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 206 °C.
Příklad 16
Na 3,4 g 9a-fluor-ll/l,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se působí obdobně jako v příkladu 2 anhydridem kyseliny máselné a tamtéž uvedeným způsobem se provede další zpracování. Izoluje se 1,96 gramů 21-butyryloxy-9a-fluor-llj3-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 234 °C.
Příklad 17 i
Roztok 2,0 g 9«-fluor-ll(3,21-dihydroxy-17«-valeryloxy-pregnadien-3,20-dionu ve 20 mililitrech pyridinu se míchá s 10 ml anhydridu kyseliny kapronové 1,5 hodiny při teplBtě místnosti. Reakční produkt se vysráží ledovou vodou, odfiltruje a rozpustí v methy14 lenchloridu. Roztok se promyje vodou, suší a odpaří ve vakuu. Zbytek 1,96 g surového produktu se chromatografuje na 200 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 1,58 g 9a-fluor-21-hexanoyloxy-ll/-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 18
a) 12 g 9a-fluorprednisolonu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 11a, avšak s anhydridem kyseliny isomáselné místo s anhydridem kyseliny máselné, na 10,4 g 9a-fluor-H0,17«-dihydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 10 g 9a-fluor-ll)3,17a-dihydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se analogicky jako v příkladu 11b přesmykne pomocí lithiumdimethylkuprátu na 6,9 g 9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 2,1 g 9a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu lc s anhydridem kyseliny propionové na 1,3 g 9a-fluor-ll+hydroxy-17a-isobutyryloxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
P ř í k 1 a d 1 9
1,2 g 9a-fluor-ll(3,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dicnu se nechá reagovat s anhydridem kyseliny máselné, zpracuje se a chromatografuje obdobně jako v příkladě 2. Izoluje se 670 mg 21-butyryloxy-9a-fluor-ll(S-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 20
a) 5,0 g 9a-fluor-ll/3,17a-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se analogicky jako v příkladu 11b přesmykne pomocí lithiumdimethylkuprátu na 3,4 g 9a-fluor-ll/S,21-dihydroxy-17a-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 2,4 g 9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-17a-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se analogicky jako v příkladu lc nechá reagovat s anhydridem kyseliny propionové na 1,2 gramů 9a-fluor-ll+hydroxy-21-propionyloxy-17a-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20dionu.
Příklad 21
3,1 g 17a-benzoyloxy-9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, vyrobeného obdobně jako v příkladu la a lb reakcí s triethylesterem kyseliny orthobenzoové místo s triethylesterem kyseliny orthooctové z 9a-fluorprednisolonu, se míchají ve 30 ml pyridinu a 15 ml anhydridu kyseliny propionové 1 hodinu při teplotě místnosti. Zpracování se provede analogicky jako v příkladu lc. Surový produkt se čistí na 450 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 1,34 g 17a:-benzyloxy-9cř-fluor-ll^-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 235 °C (rozklad);
[ia]D 25l=+22° (pyridin);
UV: s234-28 800(methanol).
Příklad 22
3,0 g 17at-benzyloxy-9a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dlonu se nechá reagovat ve 30 ml pyridinu a 15 ml anhydridu kyseliny máselné analogicky jako v příkladu 2 a stejně tak se zpracuje. Po čištění surového produktu se 450 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12% acetonu) se izoluje
1,9 g 17a;-benzoyloxy-21-butyryloxy-9of-fluor-lljS-hydroxy-l^-pregnadien-S^O-dionu.
Teplota tání 218 °C (rozklad);
[(ee]D 25 — +21° (pyridin);
UV: £234=28 900 (methanol).
Příklad 23
2.8 g 17«-benzoyloxy-9a-fluor-ll^,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2, avšak s anhydridem kyseliny valerové místo s anhydridem kyseliny máselné a stejně tak se zpracuje. Surový produkt se čistí na 450 gramů silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 procent acetonu). Získá se 1,81 g 17a-benzoyloxy-9a-fluor-llj/3-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 208 °C;
[i«]d 25= +22° (pyridin);
UV: £234 = 29 000 (methanol).
Příklad 24
2,1 g 17a-benzoyloxy-9o:-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2 s anhydridem kyseliny isomáselné místo s anhydridem kyseliny máselné a stejně tak se zpracuje. Surový produkt se chromatografuje na 200 g silikagelu methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 procent acetonu). Získá se 1,09 g 17a-benzoyloxy-9a-fluor-ll/j-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 25
1.8 g 17a-benzoyloxy-9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 2 s anhydridem kyseliny trimethyloctové místo s anhydridem kyseliny máselné a odpovídajícím způsobem se zpracuje a chromatografuje jak popsáno v uvedeném příkladě. Izoluje se 720 mg lZa-benzyloxy-Oof-fluor-ll/S-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 26 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné se míchá při 0 °C s' 1,3 ml thionylcbloridu 30 minut. Potom se přidá 800 mg 17a-acetoxy-9as-fluor-lli|3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu a dále míchá 5,5 hodiny při 0°C. Směs se vylije na ledovou vodu, extrahuje ethylacetátem, extrakt promyje hydrogenuhličitanem sodným, promyje vodou do neutrální reakce, suší síranem sodným a po odpaření ve vakuu se izoluje 1 g surového produktu, který se čistí na 65 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem, při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 535 mg 17a-acetoxy-21-chlor-9ia-fluor-llijS-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 265 °C (rozklad);
[|a]D 25=+101° (pyridin);
UV: £239 =15 800 (methanol).
Příklad 27
Nechá se reagovat 1,2 g 9α-ί1ηοΓ-11(3,21-dibydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s thionylchloridem v hexamethylamidu kyseliny fosforečné analogicky jako je uvedeno v příkladu 26. Surový produkt se chromatografuje na 150 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 860 mg 21-chlor-9«-fluor-ll|3-hydroxy-17tó-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-d’onu.
Teplota tání 229°C (rozklad);
[i«]d25=' + 98° (pyridin);
UV: £239 =15 900 (methanol).
Příklad 28
950 mg 9a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se zpracuje analogicky jako v příkladu 26 s thionylchloridem v hexamethylamidu kyseliny fosforečné. Vyčištění surového produktu se provede na 120 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 520 mg 21-chlor-9of-fluor-lll3-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 216 °C.
Příklad 29
2,5 g 17a-benzoyloxy-9«-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 26 a surový produkt se čistí na 250 g silikagelu methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 1,1 g 17a-benzoyloxy-21-chlor-9ia-fluor-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 256 °C (rozklad);
[)a]D 25=+15° (pyridin);
UV: £23^=28 600 (methanol).
II. Farmaceutické přípravky
Příklad A
Složení masti
0,03 % 9«-fluor-ll|S-hydroxy-17ár,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu
2,50 % Allercurhexachlorfenátu [mikronizovaný, velikost částic asi 8 μνη (Allercur=' + zapsaná ochranná známka pro 1-p-chlorbenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimidazol) ]
6,00 % terč.esteru kyseliny orthofosforečné a tetraglykoletheru alkoholu obsaženého ve vosku (Hostaphatu KW 340 (R))
0,10 % kyseliny sorbové
10,00 % neutrálního oleje (Migloyol 812,R))
3.50 % stearylalkoholu
1.50 % vosku z ovčí vlny bezvodého (DAB 6)
76,36 % odsolené vody
Příklad B
Výroba inhalačního prostředku
1,000 g mikronizovaného 9a-fluor-llj3-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu (průměrná velikost zrna menší než 7 fim) se smísí s 39,000 g umleté laktózy.
K inhalacím se používají dávky s 20 mg inhalačního prostředku.
PREDMET
Claims (3)
- PREDMET1. Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I kdeRl představuje alkanoylovou skupinu sI až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu aX znamená atom fluoru, atom chloru nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem v poloze 21 halogenuje nebo esterifikuje 9-fluorderivát obecného vzorceII kdeRi má shora uvedený význam.YNÁLEZU
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátů 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I kdeRi má význam uvedený v bodě 1 a X znamená atom chloru nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem v poloze 21 halogenuje nebo esterifikuje 9-fluorderivát obecného vzorce kdeRi má význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu pro výrobu derivátů 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I má význam uvedený v bodě 1 a znamená atom fluoru, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem v polo ze 21 halogenuje nebo esťerifikuje 9-fluor derivát obecného vzorce II ••viroirafla, n. p., závod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS791501A CS202593B2 (cs) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2712862A DE2712862C2 (de) | 1977-03-21 | 1977-03-21 | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE19782809732 DE2809732C2 (de) | 1978-03-03 | 1978-03-03 | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten |
| CS781785A CS202591B2 (en) | 1977-03-21 | 1978-03-21 | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone |
| CS791501A CS202593B2 (cs) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202593B2 true CS202593B2 (cs) | 1981-01-30 |
Family
ID=27179348
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791500A CS202592B2 (cs) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |
| CS791501A CS202593B2 (cs) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791500A CS202592B2 (cs) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS202592B2 (cs) |
-
1979
- 1979-03-06 CS CS791500A patent/CS202592B2/cs unknown
- 1979-03-06 CS CS791501A patent/CS202593B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS202592B2 (cs) | 1981-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3333210B2 (ja) | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 | |
| CZ361698A3 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
| JPS6040439B2 (ja) | ヒドロコルチゾン誘導体 | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| HU186965B (en) | Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives | |
| HU191539B (en) | Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6043358B2 (ja) | ９α−ハロ−１８−メチル−２１−デスオキシプレドニンロンのエステル類の製造法 | |
| US4243664A (en) | Novel corticoids | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| IE56022B1 (en) | Pregnane compounds | |
| US4107161A (en) | Bis(triamcinolone acetonide)-4,4'-methylenebis-(3-methoxy-2-naphthoate) | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu | |
| JPS6129960B2 (cs) | ||
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| CS202591B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone | |
| SU902668A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| EP0000609B1 (en) | Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| IE44866B1 (en) | New halogenated derivatives of the 16a-methylpregnane series,processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
| CS207756B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11β-bydroxysteroidů pregnanové řady | |
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi |