CS199512B2 - Způsob výroby kortikoidfi - Google Patents
Způsob výroby kortikoidfi Download PDFInfo
- Publication number
- CS199512B2 CS199512B2 CS787276A CS727678A CS199512B2 CS 199512 B2 CS199512 B2 CS 199512B2 CS 787276 A CS787276 A CS 787276A CS 727678 A CS727678 A CS 727678A CS 199512 B2 CS199512 B2 CS 199512B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pregnatriene
- dione
- acetone
- hydroxy
- yield
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 formyloxy, acetoxyl Chemical group 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000246358 Thymus Species 0.000 description 2
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NBLHTECOWAHOPA-LVUPHWHUSA-N (9r,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,9,11,12-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3(C(C(=O)C)=CC=C33)C)C3=CCC21 NBLHTECOWAHOPA-LVUPHWHUSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDPNNXAZURUGP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(piperidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NC1CNCCC1 KDDPNNXAZURUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- XIWLZAUVBWCWLE-CIDQWEOVSA-N [2-[(10S,13S,14R,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,11,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OCC([C@H]1CC[C@H]2C=3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)C=3CC[C@]12C)=O)=O XIWLZAUVBWCWLE-CIDQWEOVSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu .výroby nových kortikoidů.
Znáihé topicky vysoce účinné kortikoidy s malými systemickými vedlejšímu účinky, například betamethazon, difluorkortolon nebo fluocinid jsou substituovány v poloze 6-a/nebo 16- steroidní struktury. Jejich syntéza je tím veltai nákladná, což vzhledem k rostoucím těžkostem získávat vhodné výchozí produkty pro syntézu kortikoidů v dostatečném množství a vzhledem k vysokým nákladům na účinné látky, kterými jsou léčebné speciality obsahující kortikoidy zatěžovány, není bez významu.
Mezi synteticky podstatně jednodušeji připravitelnými kortikoidy, které jsou v poloze 6- a 16-nesubstituovány, nebylo možno doposud přeis intenzívní snažení nalézt účinnou látku, která by vykazovala stejně dobré spektrum účinnosti, jako shora jmenované sloučeniny.
Nyní bylo shledáno, že doposud neznámé, v poloze 6- a 16-nesubstituované kortikoidy, mají při (místním použití překvapivě silnou protizánětlivou účinnost, která často předčí nejúčinnější. obchodně obvyklé kortikoidy, a že tyto kortikoidy způsobují pouze malé systemické vedlejší účinky.
Tyto nové kortikoidy mají obecný vzorec I
ve kterém
X značí /J-lhydroxymethylenovou skupinu, β-fluormethylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu,
Y značí atom fluoru, atom chloru nebo acyloxylovoú' skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy a
Ri značí acyloxylovoú skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Vhodné acyloxylové skupiny Ri a Y jsou například formyloxylová skupina, acetoxylová skupina, propionyloxylová skupina, butyryloxylová skupina, isobutyryloxylová skupina, valeryloxylová skupina, dimethylacetoxylová skupina, trimethylacetoxylová skupina, hexanoyloxylová skupina, cyklopentylkarbonyloxylová skupina, heptanoyloxylová skupina, benzoyloxylová skupina, cyklohexanoyloxylová iskupina, fenylpropionyloxylová skupina, cinamoylokylová skupina, oktano199312 yloxylová skupina, sukcinyloxylová skupina, 2-benzoyloxypropionyloxylová skupina nebo adamantoylkarboxylová skupina.
Zvláště výhodné acyloxylové skupiny Ri a Y jsou alkanoyloxylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy a benzoyloxylová skupina.
Nové kortiikoidy se vyrábějí tak, že se známým způsobem 21-hydroxylová skupina kortikoidu obecného vzorce II
ve kterém
X má shora uvedený význam a
Ri značí acyloskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, esterifikuje nebo zamění za atom fluoru nebo chloru a popřípadě se oxiduje přítomná i/S-hydromethylenová skupina X na karbonylovou skupinu.
Záměna hydroxylová skupiny v poloze 21za atom fluoru nebo atom chloru podle tohoto vynálezu se může provádět za podmínek, které jsou známy z US patentu číslo 3 721 686.
Esterifikace hydroxylové skupiny v poloze 21- a k ní popřípadě připojená oxidace hydroxylové skupiny v poloze 11, probíhá stejně podle známých metod, které jsou naTABULKA 1
Výsledky vazokonstrikčního testu příklad popsány v USA patentu č. 3 828 083.
Kortikoidy vyráběné podle vynálezu mají, jak již bylo uvedeno, při místním použití silnou protizánětlivou účinnost, při systemické aplikaci jsou však jenom velmi slabě účinné.
Místní protizánětlivá účinnost kortikoidů se může stanovovat známým vazokonstrikčním testem.
Na zádech pokusných osob (dobrovolníků) se rozloží stratům corneum 20krát přes sebe přiloženými útržky s 2 om širokým tesafilmem a tím se vyvolá význačná hypermie.
Na vyznačená políčka o velikosti 4 cm2 uvnitř strženého obvodu se nanese 50 mg máslových přípravků. Máslový základ bez účinné látky slouží jako nulová hodnota (slepý pokus).
Barevná hodnota neosetřené kůže se označí jako 100, stržené kůže jako 0. Barevná hodnota kůže, u které je vazokonstrikce, se příslušně vyhodnotí v rozmezí 0 až 100.
V následující tabulce I jsou uvedeny střední hodnoty, které pocházejí z vyšetřování různých pokusných osob a různých krajin zad.
Jako referenční látky bylo použito při těchto vyšetřováních 6a,9a-difluor-lliS-hydroxy-16a-ímethyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu (difluorkortolon-2-valerianátu).
Tabulka ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu vykazují i v extrémních zředěních vynikající protizánětlivou účinnost.
Číslo Konc. v % Vazokonstrikce po h 8 h
| I | 6a,9a-difluor-ll1!í-hydroxy-16a-methyl-21- -valeryloxypregnadien-3,20-dion | 9,00001 | 33 o/o | 36 % |
| II | 17a-benzoyloxy-llj3-hydroxy-21-trime- thylacetoxy-l,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion | 0,00001 | 30 % | 33 % |
| III | 17a-acetoxy-21-chlor-ll(3-hydroxy-l,4,8(9) -pregnatrlen-3,20-dion | 0,00001 | 42 % | 42 o/o |
| IV | 21-chlor-110-hydroxy-17a-propionyloxy- -l,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion | 0,00001 | 47 % | 45 % |
| v | 17(3-benzoyloxy-21-chlor-ll/S-hydroxy-1,4,8 (9) -pregnatrien-3,20-díon | 0,00001 | 52 O/o ' | 64 % |
Systemická účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena thymolyzovým testem tímto postupem:
SPF-krysám o hmotnosti 70 až 110 g se v etherové narkóze provede adrenalektomie; 6 zvířat tvoří vždy zkušební skupinu, které se vždy po tři dny aplikuje perůrálně definované 'množství testované látky. Čtvrtého dne se zvířata usmrtí a stanoví se hmotnost jejich thyímů. Kontrolní zvířata se ošptřují stejným způsobem, ale dostanou směs benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez zkoušené látky. Z takto· získaných hmotností thymů se obvyklým způsobem stanoví množství testované látky, při které se pozoruje 50% thymolýza.
Dále byla zkoušena systemická účinnost pomocí testu modelu adjúvantního otoku takto:
SPF-krysám o hmotnosti 130 až 150 g se injikuje do pravé zadní končetiny k vyvolání zánětlivého ložiska· 0,1 ml 0,5% suspenze mycobacterium butyricum. Před injekcí se změří objem končetin krys; 24 hodin po injekci se změří znovu objem končetiny ku stanovení rozsahu otoku. Potom se aplikuje krysám orálně rozličné množství zkoušené látky rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 O/o ricinového oleje. Po· dalších 24 hodinách se znovu stanoví objem končetiny.
Kontrolní zvířata se ošetřují stejným způsobem s tím rozdílem, že se jim injikuje směs benzylbenzoátu a ricinového oleje bez zkoušené látky.
Ze získaných objemů končetin se stanoví obvyklým způsobem množství zkoušené látky, které je potřebné k docílení 50% zhojení otoku tlapky.
Jako srovnávací látka byl v těchto testech použit znovu difluorkortolon-21-valeríanát.
V tomto testu získané výsledky jsou uvedeny dále v, tabulce 2.
Výsledky ukazují, že sloučeniny vyráběné podle vynálezu mají jenom malé systemické vedlejší účinky.
TABULKA 2
Výsledky thymolyzového testu a testu na modelu adjúvantního otoku
| . číslo | Thymolýza EDso mg/kg | Test na modelu adjuv. otoku ' EDso mg/kg | |
| I | 6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-21- -valeryloxy-l,4-pregnadien-'3,20-dion | 0,03 | 0,3 |
| II | 17a-benzoyloxy-ll/3-hydroxy-21-tri'methyh acetoxy-1,4,8 (9) -pregnatrien-3,20-dlon | 5,5 | 10 |
| III | 17a-acetoxy-21-chHor-ll/3-hydroxy- -1,4,8 (9) -pregnatrien-3,20-dion | 3,6 | 3,6 |
| IV | 21-chlor-ll/3-hydroxy-17a-propionyloxy-1^4,8 (9) -pregnatrien-3,20-dion | 2,0 | 2,0 |
| v | 17a-benzoyloxy-21-chlor-ll/3-hydroxy-1,4,8(9) -pr egnatrien-3,20-diori | 1,0 | 1,0 |
Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii, k místnímu ošetřování kontaktní dermatitis, ekzémů rozličných druhů, neurodermatóz, erythrodermie, popálenin, pruritis vulvae et ani, jakož i dalších chorob: rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus at verrucosus a podobných kožních onemocnění. .
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem, kterým se účinné látky převedou s vhodnými přísadami do žádaných aplikačních forem, například roztoků, lotionů, mastí, krémů nebo náplastí. V takto formulovaných léčivech je koncentrace účinné látky závislá na aplikační formě. U lotionů a mastí se používá s výhodou koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.
' Nadto jsou nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobré k výrobě inhalačních prostředků, které mohou být použity k léčení alergických onemocnění dýchacích cest, například bronchiálního astma nebo rýmy.
Následující příklady slouží k osvětlení vynálezu.
Přikladl aj 10 g 11/3,17a,21-trihydroxy-l,4,8-,pregnatrien-3,20-dionu se míchá ve 100 ml pyridinu s 50 ml anhydridu kyseliny máselné 2 hodiny při teplotě místnosti. Vnese se do ledové vody, zfiltruje Se a promytý zbytek se vyjme do methylenchloridu, Po promytí a sušení se · organický roztok odpaří ve vakuu. Výtěžek surového produktu 12,1 g, který se překrystalizuje ze směsi acetonu a be199512 xanu a poskytne 8,9 g 21-butyryloxy-ll(ž,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
b) K suspenzi 3 g jodidu měďného v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape pod argonem ipři teplotě 0 °C 12,5 ml 5% roztoku methyllithia v etheru. Žlutá směs se ochladí na teplotu —30 °C a přidá se roztok 2,8 g 21-butyryloxy-llj3,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu v 50 ml suchého* tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 3 až 4 hodin při této teplotě a přebytečné činidlo se rozloží vodným roztokem chloridu amonného. Po extrakci methylenchloridem se organický roztok promyje, suší se síranem sodným a ve vakuu odpaří. Výtěžek surového produktu je 2,5 g 17a-butyryloxy-ll(S,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
c) 2,5 g surového 17a-butyryloxy-ll/3,21-dihydroxy-1,4,8 (9 j -pregnatrien-3,20-dionu se míchá ve 25 ml pyridinu přes noc se 3 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové. Po vysrážení ledovou vodou se extrahuje methylenchloridem, extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se zahustí ve vakuu. Výtěžek surového produktu je 2,3 g, který se vyčistí na 250 g silikageiu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek 1,5 g 17a-butyryloxy-llj3-hydroxy-21-p-toluensulfonyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
d) 1,5 g 17a-butyryloxy-ll/3-hydroxy-21-p-toluenšulfonyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu ve 30 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné se míchá s 5 g chloridu lithného 4 hodiny při 70 °C teploty lázně. Vlije se do ledové vody, zfiltruje a promytý zbytek se vyjme do methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou, suší síranem sodným a ve vakuu zahustí. Výtěžek surového produktu: 1,3 g, který se vyčistí na 140 g silikageiu gradientem hexanu a octanu ethylnatého (0 až 50 % octanu ethylnatého). Výtěžek 720 mg 17a-butyryloxy-21-chlor-ll/Ž-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dio;nu.
Příklad 2
a) 10 g ll/3,17a,21-trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se zpracuje obdobně jako v příkladu 1 s anhydridem kyseliny n-valerové na ll/Ž,17a-dihydroxy-21-valeryloxy-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion. Výtěžek surového produktu 11,5 g, který se prekrystalizuje z acetonu a hexanu. Výtěžek 8,2 g.
b) Obdobně podle příkladu lb) se převede 5 g lli/3,17a-dlhydroxy-21-valeryloxy-l,4,8-pregňatrien-3,20-dionu lithiumdimethylkuprátem na lljS,21-dlhydroxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Výtěžek surového produktu 3,5 g.
c) 3,5 g shora uvedeného surového produktu 9e obdobně podle příkladu lc] zpra8 cuje na ll/S-hydroxy-na-valeryloxy^l-p-toluensulfonyloxy-l,4,8-pregnatrien-‘3,20-dion. Výtěžek surového produktu 3,2 g, které se chromatografují ,na 360 g silikageiu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek 1,9 g ll/Ž-hydroxy-21-p-toluensulfonyloxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
d) 1,9 g shora uvedeného p-toluensulfonátu se převede obdobně jako v příkladu ld chloridem lithným v odpovídající 21-chlorsloučeninu. Výtěžek surového produktu 1,8 g, který se vyčistí na 200 g silikageiu gradientem hexanu a octanu ethylnatého (0 až 50 % octanu ethylnatého). Výtěžek 1,1 g 21-chlor-ll,d-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 3
a) Obdobně podle příkladu 1 se působí na 12 g llíž,17a,21-trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion anhydridem kyseliny kapronové. Izoluje se 14,1 g 21-hexanoyloxy-ll/3,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu, který se překrystalizuje z acetonu a hexanu. Výtěžek 11 g.
b) 3 g 21-hexanoyloxy-110,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se převede obdobně jako v příkladu lb) lithiumdimethylkuprátem na 17a-hexanoyloxy-ll/3,21-di)hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dio.n. Výtěžek surového produktu 6,5 g.
c) Obdobně jako v příkladu lc) se zpracuje 6,5 g shora uvedeného surového produktu na 17a-hexanoyloxy-ll/3-hydroxy-21-p-toluensulfonyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
d) Obdobně podle příkladu ld) se působí na 3,9 g svrchu uvedeného p-toluensulfonátu lithiumchloridem. Výtěžek surového produktu 3,2 g, který se přečistí na 250 g silikagelu gradientem hexanu a octanu ethylnatého (0 až 50 % octanu ethylnatého). Výtěžek 2,3 g 21-chlor-17a-hexanoyloxy-ll(3-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 4
a) 12,9 g ll/3,l7a,21-trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dloinu se míchá ve 240 ml pyridinu s 18,5 g cyklohexankarboxylové kyseliny a 12,3 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení z ledovou vodou a obvyklým zpracováním se čistí na 1,8 ikg silikageiu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 10 % acetonu). Získá se 8,2 g 21-cyklohexylkarbonyloxy-H(3,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
b) 7 g 21-cyklohexylkarbonyloxy-llij3,17o!-di'hydroxy-l,4,8-prěgnatrien-3,20»dionu se převede obdobně příkladu lb) lithiumdimethylkuprátem na 17a-cyklohexylkarbonyloxy-ll^,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Výtěžek surového produktu 5,5 g.
c) 5,5 g výše uvedeného surového produktu se zpracuje obdobně podle příkladu lc) na 17a-cyklahexylkarbonyloxy-ll/3-hydroxy-21-p-toluensulfonyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Výtěžek surového produktu
4.8 g, který se chromatografuje na 500 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek 2,8 g 17a-cyklohexylkarbonyloxy-ll/3-hydroxy-21-p-tolueinsulfonyloxy-l,4,8ipregnatrien-3,20-dionu.
d) 2,8 g shora uvedeného p-toluensulfonátu se nechá reagovat obdobné jako v příkladu ld) s chloridem lithným. Výtěžek surového produktu 2,3 g, který se čistí na 250 g silikagelu gradientem hexanu a octanu ethylinaitého (0 až 50 % octanu ethylnatého). Výtěžek 1,2 g 21-chlor-17«-cyklohexylkarbonyloxy-ll/3-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 5 aj 2,5 g 17«-benzoyloxy-9a-chlor-ll/S,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20ydionu se míchá v 50 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné s 2,5 g chloridu lithného při teplotě '80 °C v lázni po dobu 3 hodin. Po obvyklém zpracování se izolují 2,2 g 17a-be.n· zoyloxy-lli3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu jako surového produktu.
b) K 2,2 g výše uvedeného surového produktu ve 44 ml pyridinu se při teplotě 0-°C přidá po částech 4,4 ml chloridu kyseliny methansulfonové a pak se 10 minut míchá při této teplotě. Vysrážením ledovou vodou a obvyklým zpracováním se získá 2,2 g surového· produktu, který se čistí na 250 g siJikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek 1,4 g 17a-benzoyloxy-ll/3-hydroxy-21-methansulfonyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu jako pěna.
c) 1,2 g shora uvedeného methansulfonátu se míchá ve 40 ml dimethylformamidu s
3.8 g hydrogenfluoridu draselného po dobu 72 hodin pod dusíkem při teplotě lázině 110° Celsia. Vysrážením ledovou vodou s obvyklým zpracováním se získá 1,8 g oleje, který se čistí na 135 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 9 % acetonu). Výtěžek 214 mg 17a-benzoyloxy-21-fluor-ll/3-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-‘3,20-dionu.
Příklad 6
a) 15 g ll/3,17a,21-trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu v 75 ml pyridinu se nechá reagovat se 40 ml anhydridů kyseliny propionové obdobně jako v příkladu 1. Výtěžek surové látky 16,2 g, která poskytne ze směsi acetonu a hexanu 13,4 g )Ll^,17a-dihydroxy-21:propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
bj Obdobně jako v příkladu lb) se 12 g 11,6,17a-dihydroxy-21-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion přesmykne lithiumkuprátem na odpovídající 17a-acyloxysloučeninu. Výtěžek surového produktu 10,8 g 11/3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu..
c) 10 g surového ll/3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se převede obdobně jako v příkladu lc) na ll/3-hydroxy-17a-propionyloxy-21-pHtoluensulfonyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dlon. Výtěžek 7,2 g.
d) 7 g uvedeného p-toluensulfonátu v dimethylformamidu se obdobně jiako v příkladu 5 nechá reagovat s fluoridem draselným a vyčistí se. Výtěžek 1,2 g 21-fIuor-ll/3-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 238 °C.
Příklad 7
700 mg 21-fluor-ll,6-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se oxiduje kysličníkem chromovým. Výtěžek 530 mg 21-fluor-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,ll-20-trionu.
Příklad 8 ’ a) 10 g ll/3,17a,21-trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se obdobně podle příkladu 1 převede triethylesterem kyseliny orthooctové a následnou hydrolýzou na, 18,5 g 17a-acetoxy-ll/3,21-dlhydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dio>nu.
b) 1 g surového 17a-acetoxy-ll/3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu v 6 ml pyridinu se míchá při teplotě místnosti s 3 ml anhydridů kyseliny octové po dobu 1 hodiny. Po obvyklém zpracování se izoluje 0,9 g surového produktu, který se čistí na 100 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 420 miligramů 17a,21-diacetoxy-ll/3-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 220° Celsia.
P ř í k 1 a d 9
2,5 g surového 17a-iacetoxy-ll/3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se míchá ve 25 ml pyridinu s 12 ml anhydridů kyseliny valerové přes noc.na teploty místnosti. Po obvyklém zpracování se vyčistí surový produkt na 500 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % ace11
189512 tonu). Výtěžek 1,1 g 17a-acetoxy-ll$-hydíOxy-21-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Přikladlo
Obdobně jako v příkladu 9 se nechá reagovat 2,1 g surového 17a-acetoxy-ll/3,21-dihydřoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.u ve 25 mililitrech pyridinu s 12 ml anhydridu kyseliny trimethyloctové. Surový produkt se čistí na 400 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu j. Izoluje se 850 mg 17a-acetoxy-ll,1d-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 11 g ll/3,17a,21-trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se obdobně jako v příkladu 8 nechá reagovat s triethylešterem kyseliny orthopropionové a potom se podrobí hydrolýze. 5 g surového produktu se čistí na 600 g silikagelu gradientem hexanu a octanu ethylnatého (0 až 100 % octanu ethylnatého. Výtěžek 2,1 g ll/3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregna<trien-3,20-dionu. Teplota tání 216 °C.
Příklad 12
1,2 g čištěného ll(3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrieh-3,20-dionu se míchá při teplotě místnosti s 10 ml kyseliny mravenčí po dobu 24 hodin. Po vysrážení ledovou vodou se odfiltruje, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje hydrogenuhličitanem sodným a vodou do neutrální reakce. Po sušení se zahustí a Izoluje se 415 mg 21-formyloxy-ll/S-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.;
Příklad 13
700 mg surového ll/S,21-dlhydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu s anhydridem kyseliny octové. Izoluje se 700 mg surového produktu, který se čistí na 800 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 385 mg 21-acetoxy-llJS-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-‘3,20-dionu. Teplota tání 213 °C.
Příklad 14
Na 1,5 g surového ll/3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu v ml pyridinu se působí 5 ml anhydridu kyseliny propionové po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá výtěžek surového produktu 1,4 g, který se chromatografuje na 160 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Izoluje se 620 mg lljS-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 191 °C. Příklad 15
1,1 g surového ll(3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se míchá ve 12 ml pyridinu se 6 ml anhydridu kyseliny máselné přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování získaný surový produkt se čistí na 120 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 510 mg 21-butyryloxy-llj3-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 163° Celsia.
Příklad 16
Obdobně jako v příkladu 9 se působí na
1,3 g ll(3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,2Q-dionu v 15 ml pyridinu 8 ml anhydridu kyseliny n-valerové. Výtěžek surového produktu 2,5 g se čistí na 200 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Izoluje se 535 mg llj3-h,ydroxy-17a-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 147 °C.
P ř í k 1 a d 1 7
Ve 30 ml pyridinu se míchá 1,6 g 11/3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu při teplotě místnosti s 15 ml anhydridu kyseliny kapronové po dobu 1,5 hodiny. Po vysrážení ledovou vodou a obvyklém zpracování se izoluje 3,1 g surového produktu, který se chromatografuje na 300 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 1,23 g 21-hexanoyloxy-ll,á-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrie'n-3,20-dionu. Teplota tání 162°C.
Příklad 18
V 15 ml pyridinu se míchá 1,5 g surového ll1S,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu přes noc s 10 ml anhydridu kyseliny enanthové při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se přebytečná kyselina enanthová odstraní destilací vodní párou. Surový produkt se chromatografuje na 300 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu), izoluje se 680 mg 21~heptanoyloxy-ll/3-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8jpregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 19
Na 1,9 g surového ll/3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se působí obdobně příkladu 10 anhydrideim kyseliny trimethyloctové. Surový produkt se chromatografuje na 400 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 620 mg 11/3-hydroxy-17a-propionyloxy-21-triimethylacetoxy-l,4,8-pregnatrieh-3,20-dionu.
Příklad 20
1,4 g surového 17a-butyryloxy-ll/3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se zpracuje obdobně jako v příkladu 8 anhydridem kyseliny octové. Surový produkt se chromatografuje na 250 g .silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu) a získá se 785 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-ll/S-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 21
1,2 g 17a-butyryloxy-lljS,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 19 s anhydridem kyseliny trlmethyloctové. Čištění se docílí na 200 g silikagelu s gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 345 mg 17a-butyryloxy-ll/3-hydroxy-21-triimethylacetoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 22
Obdobně jako v příkladu 17 se nechá reagovat 900 mg 17a-butyryloxy-ll/3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu s anhydridem kyseliny kapronové. Surový produkt se chromatografuje na 150 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až' 12 % acetonu) a izoluje se 410 mg 17a-hutyryloxy-21-hexanoyloxy-ll/3-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 23
Obdobně jako v příkladu 14 se nechá reagovat 1,1 g surového llj3,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-‘3,20-dionu s anhydridem kyseliny propionové a surový produkt se čistí na 160 g silikagelu gradientem methylenchloridu -a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 562 mg ll/3-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 24
Obdobně jako v' příkladu 16 se nechá reagovat 1 g surového 11(3,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu s anhydridem kyseliny n-valerové. Surový produkt se čistí na 160 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Získá se 490 mg ll(S-hydroxy.-17a,21-divaleryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 25
Obdobně jako v příkladu 8 se acetyluje 1 g surového 17a-benzoyloxy-ll(3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu a surový produkt se čistí na 120 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (Oaž 12 % acetonu). Výtěžek 672 mg 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-l.l/3-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 215 °C (za rozkladu).
P ř í k 1 a d 2 6
Obdobně jako v příkladu 10 se působí na
1,2 g surového 17a-benzoyloxy-ll(3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu anhydridem kyseliny trlmethyloctové. Surový produkt se čistí na 160 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 743 mg 17a-benzoyloxy«Ťl(3-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4,8-pregnatripn-3,20-dionu; Teplota tání 135 °C.
P ř i k 1 a d 2 7
Obdobně jako v příkladu 17 se uvede v reakci 1,3 g surového 17a-beinzoyloxy-ll/3,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu s anhydridem kyseliny kapronové. Surový produkt se chromatografuje na 120 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Izoluje se 790 mg 17a-benzoyloxy-21-hex!anoyloxy-ll(S-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
P ř i k 1 a d 2 8
Oxidací 700 mg 17a-acetoxy-ll,d-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu kysličníkem chromovým, vznikne surový produkt, který se chromatografuje na 120 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu) a tak se získá 384 mg 17a-acetoxy-21-ťrimeťhylacetoxy-l,4,8-pregnatrien-‘3,ll-20-trioinu.
Příklad29
Po oxidaci 850 mg ll(3-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4,8-ipregnatrien-3,20-dionu kysličníkem chromovým .se získaný surový produkt čistí na 120 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 565 mg 17a,21-dipropionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trionu.
P ř í k 1 a d 3 0
Po oxidaci 900 mg 17a-butyryloxy-21-hexanoyloxy-llj3-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu kysličníkem chromovým, se získaný surový produkt chromatografuje na 120 g silikagelu gradientem methylenchlo13 ridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Izoluje se 715 mg 17a-butyryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,11-20-triomu.
Přiklad 31
Po oxidaci 1 g 21-aceitoxy-17a-benzoyloxy-ll/3-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu kysličníkem chromovým a po čištění na 120 gramů silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 12 θ/o acetonu) se izoluje 840 mg 21-acetoxy-17«-benzoyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trionu, které se překrystalizují z acetonu a hexanu. Teplota tání 249° Celsia (za rozkladu).
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob výroby kortikoldů obecného vzorce IYNALEZU kovými atomy, vyznačující se tím, že 21-hydroxylová skupina kortikoidu obecného vzorce II ve kterémX znamená /3-hydroxymethylenovou skupinu, jS-fluormethylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu,Y znamená atom fluoru, atom chloru nebo acyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy aRi znamená acyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíve kterémX má shora uvedený význam aRi značí acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, se esterlfikuje nebo vymění za atom fluoru nebo chloru a popřípadě se oxiduje přítomná /3-hydroxymethylenová skupina X na karbonylovou Skupinu. SmrofraílB, a. p., lAved 7, Mnt
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS787276A CS199512B2 (cs) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Způsob výroby kortikoidfi |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645104A DE2645104C2 (de) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CS776415A CS199510B2 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Process for preparing corticoids |
| CS787276A CS199512B2 (cs) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Způsob výroby kortikoidfi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199512B2 true CS199512B2 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=25746353
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787276A CS199512B2 (cs) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Způsob výroby kortikoidfi |
| CS787275A CS199511B2 (cs) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Způsob výroby kortikoidů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787275A CS199511B2 (cs) | 1976-10-04 | 1978-11-08 | Způsob výroby kortikoidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS199512B2 (cs) |
-
1978
- 1978-11-08 CS CS787276A patent/CS199512B2/cs unknown
- 1978-11-08 CS CS787275A patent/CS199511B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS199511B2 (cs) | 1980-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4472393A (en) | 3,20-Dioxo-1,4-pregnadiene-17α-ol 17-aromatic heterocycle carboxylates | |
| EP0072547B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0110041B1 (de) | Neue 6alpha-Methylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0072546B1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US4243664A (en) | Novel corticoids | |
| DE3102397A1 (de) | 17(alpha)-acyloxy-5(beta)-corticoide und 17(alpha)-acyloxy-5(alpha)-corticoide | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| JPS6129960B2 (cs) | ||
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| CA1104124A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| SU902668A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| EP0164298A2 (de) | Neue 6alpha-Methyl-D-homo-kortikoide | |
| IE45305B1 (en) | New corticoids | |
| JPS5855157B2 (ja) | プレグナンケイノ ２− ブロモ −６ ベ−タ − フルオロ −３− ケト − １，４− ステロイドノセイホウ | |
| GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu | |
| CS207754B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxystcroidů substituovaných lljS-hydroxystcroidů | |
| DE2809732A1 (de) | Neue derivate des 9-fluorprednisolons | |
| JPH0415800B2 (cs) | ||
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| CS248728B2 (cs) | Způsob výroby derivátů βα-methylkortikoidu | |
| JPS6357436B2 (cs) | ||
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu |