CS244663B2 - Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu Download PDFInfo
- Publication number
- CS244663B2 CS244663B2 CS815880A CS588081A CS244663B2 CS 244663 B2 CS244663 B2 CS 244663B2 CS 815880 A CS815880 A CS 815880A CS 588081 A CS588081 A CS 588081A CS 244663 B2 CS244663 B2 CS 244663B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- chloro
- dione
- pregnadien
- 11beta
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- -1 formic Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical class C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008350 Pruritus Vulvae Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010056530 Vulvovaginal pruritus Diseases 0.000 description 1
- YZNRCFWCXOCOJG-RJBKZOIGSA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 YZNRCFWCXOCOJG-RJBKZOIGSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby derivátů
9-chlorprednisolonu obecného vzorce
I, ve kterém Ri znamená alkanoylovou
skupinu o 1 až 8 uhlíkových atomech
nebo benzóýlovou skupinu, a X znamená atom
chloru, alkanoyloxyskupinu o 1 až 8 uhlíkových
atomech nebo benzoyloxyskupinu.
Tyto nové deriváty 9-chlorprednisolonu
jsou systémově téměř neúčinné, jeví však
při místní aplikaci překvapivě silný
protizánětlivý účinek, který většinou
převyšuje účinek nejúčinnějších komerčně
běžných kortikoidů.
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 9-chlorprednisolonu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkanoylovou skupinu o 1 až 8 uhlíkových atomech nebo benzóýlovou skupinu, a X znamená atom chloru, alkanoyloxyskupinu o 1 až 8 uhlíkových atomech nebo benzoyloxyskupinu.
Tyto nové deriváty 9-chlorprednisolonu jsou systémově téměř neúčinné, jeví však při místní aplikaci překvapivě silný protizánětlivý účinek, který většinou převyšuje účinek nejúčinnějších komerčně běžných kortikoidů.
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu.
9-chlorprednisolon (t j. 9alfa-chlor-llbeta,17alfa,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) je znám již dlouho (J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955 4181). Tento kortikoid není vhodný jako účinná látka farmaceutických přípravků, které slouží k místnímu léčení zánětlivých onemocnění, poněvadž má.velmi silné systémové účinky.
Bylo nalezeno, že dosud neznámé deriváty 9-chlorprednisolonu jsou systémově téměř neúčinné, avšak při místní aplikaci mají překvapivě silnou protizánětlivou účinnost, která většinou předčí účinnost nejúčinnějších komerčních kortikoidů.
Nové deriváty 9-chlorprednisolonu jsou charakterizovány obecným vzorcem I ch2x
ve kterém značí
R| alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a
X atom chloru, alkanoyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu.
Alkanoylovou skupinou Rp obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a alkanoyloxyskupinou X, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, se rozumí taková skupina, která je odvozena od mastné kyseliny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například kyselina mravenči, octová, propionová, máselná, isomáselná, valerová, isovalerová, trimethyloctová, kapronová, terc.butyloctová nebo kaprylová.
Zvláště výhodné alkanoýlové skupiny a alkanoyloxyskupiny X jsou takové skupiny, které jsou odvozeny od alkankarboxylové kyseliny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Deriváty 9-chlorprednisolonu obecného vzorce X, ve kterém X má význam atomu chloru, jsou například: ,
17alfa-aoetoxy-9alfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-butyryloxy-9alfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-17alfa-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-díon,
9alfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-17alfa-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion a
17alfa-benzoyloxy-Salfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Deriváty 9-chlorprednisolonu obecného vzorce 1, ve kterém X má význam alkanoyloxyskupiny nebo benzoyloxyskupiny, jsou s výhodou takové deriváty, ve kterých zbytky R^ a X spolu dohromady mají 3 až 14 atomů uhlíku. Takové deriváty chlorprednisolonu jsou například:
17alfa,2l-diacetoxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-acetoxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
2l-acetoxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-acetoxy-2l-butyryloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion,
21-acetoxy-l7alfa-butyryloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
21-acetoxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-17alfa-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
21-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17alfa-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-acetoxy-21-benzoyloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
21-acetoxy-17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-17alfa,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-butyryloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
21-butyryloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17alfa-isobutyryloxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20- dion,
9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-21-isobutyryloxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-2l“propionyloxy-17alfa-valeryloxy-l,4~pregnadien-3,20-dion,
17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
2l-benzoyloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa,21-dibutyryloxy-9alfa,chlor-llbeta,hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-butyryloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
21-butyryloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17alfa,isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-butyryloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
2l-butyryloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-17alfa-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-benzoyloxy-21-butyryloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
2l-benzoyloxy-17alfa-butyryloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17,21-diisobutyryloxy-l,4-pregrjadien-3,20-dion a
9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-17alfa,21-divaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Nové deriváty 9-chlorprednisolonu se vyrábějí podle vynálezu způsobem, který spočívá v tom, že se 9 chlorderivát obecného vzorce la ch2oh
,R| má výše uvedený význam, v poloze 21 chloruje nebo esterifikuje.
Způsob podle vynálezu lze provádět za podmínek, které jsou popsány v amerických patentových spisech č. 3 678 034, 3 718 671 a 3 828 083.
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu lze připravovat, jak je známo, jednoduše a ve vysokých výtěžcích z prednisolonu, který lze relativně jednoduše syntetizovat z diosgeninu. Důsledkem toho je, že sloučeniny podle vynálezu lze připravovat s poměrně nízkými náklady z diosgeninu v celkovém výtěžku okolo 15 %.
Naproti tomu jsou syntézy známých vysoce účinných kortikoidů z diosgeninu podstatně nákladnější a dosažené celkové výtěžky signifikantně nižší (okolo 0,5 až 5 %) . To není bezvýznamné, příhlíží-li se k rostoucím obtížím při opatřování vhodných výchozích produktů pro syntézy kortikoidů v dostatečném množství a se zřetelem k vysokým nákladům na účinné látky, jež zatěžují léčivé speciality s obsahem kortikoidů.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu při místní aplikaci silnou protizánětlivou účinnost, při systémové aplikaci jsou však jen velmi málo účinné.
Farmakologické vlastnosti sloučenin byly zjištovány těmito testy:
A) protizánětlivá účinnost při lokální aplikaci na krysím uchu:
zkoušená látka se rozpustí v dráždivém prostředku, který sestává ze 4 dílů pyridinu, dílu destilované vody, 5 dílů etheru a 10 dílů 4% etherického roztoku krotonového oleje.
Tímto zkušebním roztokem se impregnují proužky plsti, které se připevní na vnitřní stranu mikroskopovací pinzety a ta se lehce přitlačí po dobu 15 sekund na pravé ucho krysího samce o hmotnosti 100 až 160 g.
Levé ucho zůstává bez aplikace a slouží jako kontrola. Tři hodiny po aplikaci se zvířata usmrtí a z jejich uší se vyseknou kotoučky velikosti 9 mm. Hmotnostní rozdíl mezi kotoučkem z pravého a levého ucha je měřítkem pro vytvořený edém.
Stanovuje se taková dávka zkoušené substance, po které lze po třech hodinách pozorovat 50% inhibici tvorby edému.
B) Protizánětlivá účinnost při subkutánní aplikaci na krysí tlapce:
Krysám SPF o hmotnosti 130 až 150 g se do pravé zadní tlapky injikuje 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum, aby se vytvořilo zánětlivé ložisko. Před injekcí se změří objem krysí tlapky; 24 hodin po injekci se znovu změří objem tlapky, aby se stanovil rozsah edému.
Posléze se krysám injikují subkutánně různá množství zkoušených látek, rozpuštěných ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se zpětně stanovuje objem tlapky.
S kontrolními zvířaty se provádí totéž, s tím rozdílem, že se jim injikuje směs benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez zkoušené substance.
Ze získaných hodnot objemů tlapek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, kterého je zapotřebí k tomu, aby se dosáhlo 5Q% zhojení edému tlapky.
C) Thymolytický efekt po orální aplikaci:
Krysy SPF o hmotnosti 70 až 110 g se v etherové narkóze adrenalektomují. Vždy 6 zvířat tvoří zkušební skupinu, které se po dobu 3 dnů podává orálně definované množství testované substance. Čtvrtý den se zvířata usmrtí a stanoví se hmotnost jejich thymu. S kontrolními zvířaty se provádí totéž, dostávají však směs benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez testované substance.
Ze získaných hodnot hmotnosti thymu se obvyklým způsobem stanoví množství testovací substance, při kterém lze pozorovat 50% thymolýzu.
Jako srovnávacích substancí bylo při těchto testech použito strukturně analogického 9-chlorprednisolonu a jeho 21-acetátu, jakož i beklomethason-17,21-dipropionátu (= 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17beta-methyl-17alfa,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu).
Výsledky získané v těchto testech jsou uvedeny v následující tabulce:
číslo Látka
ED50 v mg/kg
A) Test na B) krysím uchu
Test adjuvant edému
C) Thymolý zový test
I 9alfa-chlor-llbeta,17alfa-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 1,4
6,3
0,4
II 21-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta,17alfa-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 1,5
6,0
0,6
III 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-17alfa,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion 1,4
IV 21-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20dion 0,026 > 30
2,0
4,8
V 21-acetoxy-17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion 1,5
VI 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20 dion 1,5 > 30 >30
K podobným výsledkům se dospěje, když se farmakologická účinnost derivátů 9-chlorprednisolonu podle vynálezu zjištuje pomocí známého vasokonstrikčního testu nebo známého testu retence sodíku a draslíku.
Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii k lokální terapii chorob: kontaktní dermatitida, ekzémy různého druhu, neurodermatózy, erytrodermie, popáleniny, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních chorob.
Léčivé speciality se připravují obvyklým-způsobem, a to především zpracováním účinných látek s vhodnými přísadami do žádané aplikační formy, jako jsou například roztoky, lotio, masti, krémy nebo náplasti. V takto připravených léčivech závisí koncentrace účinné látky na aplikační formě. V mastech a lotionech se s výhodou používá koncentrace účinné látky od 0,001 až do 1,0 % hmot.
Kromě toho jsou nové sloučeniny vhodné, popřípaě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, k přípravě inhalačních prostředků, kterých může být použito při léčení alergických onemocnění dýchacích cest, jako například bronchiálního astmatu nebo rinitidy.
Následující příklady slouží k objasnění vynálezu.
Příklad 1
a) 5,0 g 9alfa-chlor-llbeta,17alfa,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se rozmíchá s 500 ml benzenu, 40 ml dimethylformamidu a 500 mg absolutního tosylátu pyridinu. Směs se zahřívá, při teplotě lázně 130 °C se oddestiluje 50 ml rozpouštědla, přidá se 60 ml triethylesteru kyseliny orthobenzoové a zbývající benzen se oddestiluje v průběhu 2 a 1/2 hodiny. Odparek se rozmíchá s 2,4 ml pyridinu a odpaří ve vakuu, čímž se získá 17alfa,21-(1-ethoxy-benzylidendioxy)-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ve formě surového olejovitého produktu.
b) Získaný surový produkt se smísí se 150 ml methanolu, 54 ml 0,1 N vodné kyseliny octové a 6 ml 0,1 N vodného roztoku octanu sodného a zahřívá po dobu 90 minut k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se rozmíchá s vodou a extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se promyje vodou, ve vakuu odpaří, odparek se vyčistí chromatografií na 'sloupci silikagelu a překrystaluje z aceton-hexanu, čímž se získá 3,7 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s teplotou tání 216 °C (za rozkladu).
Příklad 2
0,5 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-1lbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu a 10 ml kyseliny mravenčí se míchá po dobu 24 hodin při teplotě mítnosti. Potom se reakční směs nalije do ledové vody, extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 400 mg 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-21-formyloxy-1lbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu jako sklovitě tuhnoucí hmoty;
[alfa]25 = + 58 °C (chloroform).
Příklad 3
1,5 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-1lbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí se 17 ml pyridinu a 8,0 ml acetanhydridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Potom se reakční směs nalije do ledové vody, vyloučený produkt se odfiltruje, rozpustí v dichlormethanu, organická fáze se promyje, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Odparek se ehromatografuje na sloupci křemeliny pomocí methylenchlorid-acetonových gradi entů a překrystalujé z aceton-hexanu, čímž se získá 1,2 g 21-acetoxy-17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu s teplotou tání 221 °C (za rozkladu).
Příklad 4
1,5 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí se 17 ml pyridinu a 8,0 ml anhydridu kyseliny propionové a míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3, čímž se získá 960 mg 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s teplotou táni 226 °C (za rozkladu).
Příklad 5
2,3 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-díonu se smísí s 50 ml pyridinu a 25 ml anhydridu kyseliny máselné a míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3, čímž se získají 2,0 g 17alfa-benzoyloxy-21-butyryloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s teplotou tání 226 °C (za rozkladu).
Příklad 6
2,3 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí s 50 ml pyridinu a 25 ml anhydridu kyseliny valerové a míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3, čímž se získá
1,63 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu s teplotou tání 208 °C.
Příklad 7
2,3 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí s 50 ml pyridinu a 25 ml anhydridu kyseliny trimethyloctové, míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3, čímž se získá 1,72 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-21-trimethyl-acetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s teplotou tání 236 °C.
Příklad 8
2,3 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí s 50 ml pyridinu a 25 ml anhydridu kyseliny isomáselné a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě mísnosti. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3, čímž se získá 2,1 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-ll-beta-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu ve formě sklovité hmoty; (alfa]p^ - + 68 °C (chloroform).
Příklad 9
2,3 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí s 50 ml pyridinu a 20 ml chloridu kyseliny isovalerové a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3, čímž se získá 2,1 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-21-isovaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 197 °C.
Příklad 10
2,3 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí s 50 ml pyridinu a 30 ml anhydridu kyseliny enanthové a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody, zahřeje se a přebytečná kyselina se odstraní destilací s vodní parou. Potom se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3, čímž se získá 2,03 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-21-heptanoyloxy-llbeta-hydroxy-9alfa-chlor-21-heptanoyloxy-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu ve formě olejovitého produktu; [alfa]^5 = + 54° (chloroform).
Příklad 11
2,3 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dibý'droxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí se 45 ml pyridinu a 1 ml benzoylchloridu a míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným y příkladu 3, čímž se získá 2,5 g 17alfa,21-dibenzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-l,4-pre'gnadien-3,20-dionu; teplota tání 221 °C.
Příklad 12
a) 7,5 g 9alfa-chlor-llbeta,17alfa,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3, 20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu la podrobí reakci s triethylesterem kyseliny orthooctoyé a zpracuje. Získá se tak 17alfa,21-(1-ethoxy-ethylidendioxy)-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion ve formě olejovitého surového produktu.
b) Získaný surový produkt se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu lb a zpracuje se, čímž se získá 5,2 g 17alfa-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 205 °C (za rozkladu).
Příklad 13
1,0 g 17alfa-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí s 20 ml pyridinu a 5 ml acetanhydridu a míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs nalije do vody, vyloučený produkt se odsaje, rozpustí v diohlormethanu, organická fáze se promyje a odpaří ve vakuu. Odparek se překrystaluje z aceton-hexanu, čímž se získá 860 mg 17alfa,21-diacetoxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 222 °C (za rozkladu).
Příklad 14
Za podmínek popsaných v příkladu 4 se nechá reagovat 1,0 g 17alfa-aoetoxy-9alfa-chlor-1lbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s anhydridem kyseliny propionové a zpracuje se, čímž se získá 940 mg 17alfa-aoetoxy-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 219 °C (za rozkladu).
Příklad 15
Za podmínek popsaných v příkladu 6 se 1,0 g 17alfa—acetoxy-Salfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu podrobí reakci s anhydridem kyseliny valerové a zpracuje se, čímž se získá 660 mg 17alfa-acetoxy-9alfa-chlor-1lbeta-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 220 °C (za rozkladu).
Příklad 16
a) Za podmínek popsaných v příkladu la se 7 g 9alfa-chlor-llbeta,17alfa,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu podrobí reakci s triethylesterem kyseliny orthopropionové a zpracuje se, čímž se získá 17alfa,21-(1-ethoxy-propylidendioxy)-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion jako surový produkt.
b) Získaný surový produkt se za podmínek popsaných v příkladu lb nechá zreagovat a zpracuje se, čímž se získá 2,9 g 9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 181 °C (za rozkladu).
Příklad 17
Za podmínek popsaných v příkladu 2 se 1,2 g 9alfa-ehlor-llbeta,21-dihydroxy-17alfa-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu podrobí reakci s kyselinou mravenčí a zpracuje se, čímž se získá 400 mg olejovitého 9alfa-chlor-21-formyloxy-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu; [alf^5 = + 67 ° (chloroform).
Příklad 18
700 mg 9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se způsobem popsaným v příkladu 3 podrobí reakci s acetanhydridem a zpracuje se, čímž se získá 320 mg 21-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta,hydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,2Ο7 -aionu o teplotě tání 210 °C (za rozkladu).
Příklad 19
700 mg 9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l7alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 4 podrobí reakci s anhydridem kyseliny propionové a zpracuje se, čímž se získá 420 mg 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17alfa,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadlen-3,20-dionu o teplotě tání 215 °C (za rozkladu).
Přiklad 20
650 mg 9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l7alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu 5 podrobí reakci s anhydridem kyseliny máselné a zpracuje se, čímž se získá 360 mg 21-butyryloxy-9al£a-chlor-llbeta-hydroxy-17al£a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 208 °C (za rozkladu).
Příklad 21 ?a podmínek jako v příkladu 6 se 700 mg 9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-17alfa-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu podrobí reakci s anhydridem kyseliny valerové a zpracuje se čímž se získá 520 mg 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4-pregna dien-3,20-dionu o teplotě tání 210 °C (za rozkladu).
Přiklad 22
3,0 9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l7alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se smísí s 30 ml pyridinu a 15 ml anhydridu kyseliny kapronové a míchá po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3, čímž se získá 2,6 g 9alfa-chlor-21-hexanoyloxy-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 23
Za podmínek jako v příkladu 10 se 2,1 g 9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-17alfa-propionyloxy-14-pregnadien-3,20-dionu podrobí reakci s anhydridem kyseliny enanthové a zpracuje se čímž se získá 1,02 g 9alfa-chlor-21-heptanoyloxy-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 24
Za podmínek jako v příkladu 7 se 1,4 g 9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-17alfa-propionyl oxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu podrobí reakci s anhydridem kyseliny trimethyloctové a zpracuj se, čímž se získá 670 mg 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 25 ml hexamethyltriamldu kyseliny fosforečné se při teplotě 0 °C smísí s 1,3 ml thionyl chloridu a míchá po dobu 30 minut. Potom se ke směsi přidá 800 mg 17alfa-acetoxy-9alfa-chlor -llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu a míchá se po dobu dalších 5 a 1/2 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se zpracuje tak, jak je popsáno v přikladu 3, čímž se získá 540 mg 17alfa-acetoxy-9alfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 222 °C (za rozkladu).
Příklad 26
Za podmínek příkladu 25 se 1,2 g 9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-17alfa-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu podrobí reakci s thionylchloridem a zpracuje se, čímž se získá 860 mg 9alfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-17alfa-propíonyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 232 °C.
Příklad 27
Za podmínek příkladu 25 se 8,5 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4 -pregnadien-3,20-dionu podrobí reakci a zpracuje se, čímž se získá 4,1 g 17alfa-benzoyloxy -9alfa-21-dichlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 220 °C.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (1)
- Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu obecného vzorce I ch5xI c = o r—O (I), ve kterém značí alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu aX atom chloru, alkanoyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu, vyznačující se tlm, že se 9-chlorderivát obecného vzorce laCH2OH ve kterém (la) , má výše uvedený význam, v poloze 21 chloruje nebo esterlfikuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645105A DE2645105C2 (de) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat |
| CS776414A CS641477A2 (en) | 1977-10-04 | 1977-10-04 | Zpusob vyroby novych derivatu 9 chlorprednisolonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS588081A2 CS588081A2 (en) | 1985-08-31 |
| CS244663B2 true CS244663B2 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=25746352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS815880A CS244663B2 (cs) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS244663B2 (cs) |
-
1977
- 1977-10-04 CS CS815880A patent/CS244663B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS588081A2 (en) | 1985-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU657690B2 (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| WO1990015816A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| CZ252995A3 (en) | Novel prednisolone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4176126A (en) | Novel corticoids | |
| JPS6129960B2 (cs) | ||
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| US4511511A (en) | Prednisolone derivatives | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| SU902668A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| IE46584B1 (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| EP0000609B1 (en) | Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR820002025B1 (ko) | 하이드로 코르티죤 유도체의 제조방법 | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu | |
| JPS6361000B2 (cs) | ||
| JPS5857440B2 (ja) | プレグナン酸誘導体の製法 | |
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| JPH0128040B2 (cs) | ||
| CS248728B2 (cs) | Způsob výroby derivátů βα-methylkortikoidu | |
| CS207754B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxystcroidů substituovaných lljS-hydroxystcroidů |