CS248728B2

CS248728B2 - Způsob výroby derivátů βα-methylkortikoidu

Info

Publication number: CS248728B2
Application number: CS8410074A
Authority: CS
Inventors: Klaus Annen; Henry Laurent; Helmut Hofmaister; Rudolf Wiechert; Hans Wendt
Original assignee: Aschering Ag
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1984-12-20
Publication date: 1987-02-12
Also published as: CS248727B2; CS248729B2; CS248730B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 6a-methylkortikoldu obecného vzorce I

CH,/' c=o

ve kterém znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

R znamená acyloxyskupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku a

X‘ znamená atom chloru, nebo acyloxyskupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku.

Nové 6a-methylkortikoidy obecného vzorce I mohou jako acyloxyskupiny ve významu symbolu R obsahovat alifatické, cyklo2 alifatické nebo aromatické zbytky, jako jsou napříklald acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, valerylová skupina, 3-methylbutyrylová skupina, trimethylacetylová skupina, hexanoylová skupina nebo benzoylová skupina.

Bylo zjištěno, že nové 6a-methylkortikoidy obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají při lokální aplikaci často významně silnější účinnost než až dosud známé 6a-methylkortikoidy. Tato účinnost je často dokonce ještě významněji silnější, než je účinnost dvojnásobně fluorovaných „ušlechtilých¹ kortikoidů, jako je třeba 6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (tj. Nerisona).

Při systemické aplikaci jsou tyto 6a-methylkortikoidy překvapivě často slaběji účinné než příslušné dosud známé 6a-methylkortikoidy.

Nové 6«-methylkortikoidy obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou proto vhodné v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii k lokálnímu ošetření kontaktní dermatitidy, ekzémů nejrůznějšího druhu, neurodermatóz, erythrodermie, spálenin, svědění vulvy a řitě, trudoviny růžovité, kožního erythematodu, lu248728 pánky, lišeje plochého červeného a bradavčitého a podobných kožních onemocnění.

Tato speciální léčiva se vyrábějí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v požadované aplikační formy, jako jsou například roztoky, pleťové vody, masti, krémy nebo náplasti. V takto formulovaných léčivech závisí koncentrace účinné látky na aplikační formě. U pleťových vod a mastí se výhodně používá koncentrace účinné látky v rozmezí 0,001 až 1 %.

Kromě toho se nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, dohře hodí i k výrobě inhalačních prostředků, kterých je možno použít k léčení alergických onemocnění dýchacích cest, jako je například bronchiální asthma nebo zánět nosní sliznice.

Dále jsou nové kortikoidy vhodné pro aplikaci v podobě tobolek, tablet nebo dražé, které výhodně obsahují 10 až 200 mg účinné látky a užívají se orálně nebo v podobě suspenzí, které s výhodou obsahují 100 až 500 mg účinné látky v jedné dávkovači jednotce a aplikují se rektálně, a též pro léčení alergických onemocnění zažívacího traktu, jako je vředovitá kolitida nebo granulamatózní kolitida.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 6a-methylkortikoidů obecného vzorce I, který se provádí tak, že se na dvojnou vazbu A⁹⁽¹¹⁾6a-methylkortikoidu obecného vzorce IV t

Čh₃ (IV) ve kterém , X‘ a R mají výše uvedený význam, aduje kyselina chlorná.

Podmínky výroby sloučenin podle vynálezu jsou popsány v některém z německých zveřejňovacích spisů DOS číslo 2 645 104, 2 645 105, 2 340 591, 1 958 549, US patentu č. 3 383 394, jakož i v J. Org. Chem. 38, 4 203 (1973).

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn V dále uvedených příkladech:

Příklad 1

a) Z roztoku 5,0 g 9a-chlor-ll/3,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu a 0,5 g pyridiniumtosylátu ve 35 mililitrech dimethylformamidu a 350 ml benzenu se při teplotě 130 ^QC oddestiluje přes odlučovač vody 150 ml benzenu. K reakčnímu roztoku se za horka pomalu přidá 10 ml triethylesteru kyseliny orthooctové, načež se oddestiluje další množství benzenu a jiné snadné těkavé reakční složky. Pak se přidají 4 ml pyridinu a směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Izoluje se 9a-chlor-17a,21(ethoxyethylidendioxy )-11(3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion v podobě oleje.

bj Surový 9a-chlor-17a,21-(ethoxyethylidendioxy) -11/3-hydr oxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion se rozpustí ve 150 ml methanolu a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě lázně 100 °C se směsí 54 ml 0,1 N kyseliny octové a 6 ml 0,1 M vodného roztoku octanu sodného. Pak se reakční směs zahustí na 1/3 svého objemu, přidá se voda a extrakty esteru kyseliny octové se promyjí do neutrální reakce. Po vysušení a zahuštění se surový produkt přečistí na 500 gramů silikagelu za použití směsí methylenchloridu a 0 až 20 % acetonu jako elučního činidla. Získá se 4,6 g 17a-acetoxy-9a-chlor-ll(5,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 216 až 218 °C.

Příklad 2

a) K roztoku 12,8 g 21-acetoxy-ll(3-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu v 65 ml dimethylformamidu a 15 ml pyridinu se při teplotě místnosti přidá 8 ml chloridu kyseliny methansul'fonové a směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě lázně 80 °C. Po vysrážení ledovou vodou a obvyklém zpracování se získaný surový produkt přečistí na 800 g silikagelu za použití směsí methylenchloridu a 0 až 8 °/o acetonu jakožto elučního činidla. Získá se 7,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-pr opionyloxy-1,4,9 (11 j -pregnatrien-3,20-dionu o teplotě tání 185 až 187 °C.

bj 2,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4,9 (11 )-pregnatrien-3,20-dionu se rozpustí ve 20 ml dioxanu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,8 g N-chlorsukcinimidu. Po přikapání 10 ml 10% kyseliny chloristé se směs míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Po vlití reakční směsi na ledovou vodu se směs zpracuje obvyklým postupem. Získaný surový produkt se přečistí na 200 g silikagelu za použití směsí methylenchloridu a 0 až 12 % acetonu jako elučního činidla. Získá se 1,6 g 21-acetoxy-9a-chlor-ll/3-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 232 až 233 °C.

Příklad 3

a) Roztok 2,7 g trlstrifenylfosfin-rhodium-I-chloridu v 75 ml methanolu a 225 ml benzenu se předběžně hydrogenuje 1 hodinu za teploty místnosti. Po přidání 3,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4,9(11 j-pregnatrien-3,20-dionu se znovu hydrogenuje 6,5 hodiny. Po odpaření reakční směsi do sucha se zbytek přečistí na 350 g silikagelu za použití směsí hexanu a 0 až 40 °/o ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,5 g 21-acetoxy-6a-methyl-17«-propionyloxy-4,9 (11 j -pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 149 až 151 °C.

bj Za podmínek příkladu 2bj se 2,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17«-propionyloxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu nechají reagovat s N-chlorsukcinimidem, načež se reakční směs zpracuje a přečistí. Izoluje se 1,05 g 21-acetoxy-9a-chlor-ll/S-hydroxy-6a-methyl-17j3-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dionu □ teplotě tání 205 až 206 °C.

Příklad 4 aj 5,0 g 17«,21-dihydroxy-6a-methyl-1,4,9(11 j-pregnatrien-3,20-dionu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu laj s 10 ml triethylesteru kyseliny orthopropionové za vzniku 17a,21-(ethoxypropylidendioxy j -6«-methyl-l,4,9 (11 j -pregnatrien-3,20dionu ve formě oleje.

bj Surový 17a,21-(ethoxypropylidendioxy) -6a-methyl-l,4,9 (11 j -pregnatrien-3,20-dion se míchá 20 hodin za teploty tlázně 80 ^CC se směsí 250 ml dimethylformamidu a 5 ml trimethylchlorsilanu. Potom se reakční směs odpaří do sucha a surový produkt se předčistí na 600 g silikagelu za použití směsí methylenchloridu a 0 až 12 % acetonu jako elučního činidla. Výtěžek činí

3,5 g 21-chlor-6a-methyl-17a-propionyloxy-1,4,9 (11 j-pregnatrien-3,20-dionu.

cj Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 2b j, se 1,5 g 2Í-chlor-6«methyl-17a-propionyloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem, načež se reakční směs zpracuje a přečistí. Izoluje se 1,32 g 9a,21-dichlor-lld-hydroxy-6a-methyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 239 až 241 °C.

Příklad 5

a) Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu laj, se 2,0 g 17a,21-dihydrox.y-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu nechají reagovat s triethylesterem kyseliny orthomáselné za vzniku 17a,21- (ethoxybutylidendioxy j -6a-methyl-1,4,9(11 j-pregnatrien-3,20-dionu ve formě oleje.

bj Na surový 17a,21-(ethoxybutylidendioxy ) -6a-methyl-l,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dion se za podmínek popsaných v příkladu lb) působí směsí 0,1 N kyseliny octové s 0,1 M roztokem octanu sodného, načež se reakční směs zpracuje a přečistí. Získá se 1,5 g 17a-buíyryloxy-21-hydroxy-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu.

c) Roztok 1,0 g 17«-butyryloxy-21-hydroxy-6a-methyl-l,4,9 (11) -pr egnatrien-3,20-dionu v 10 ml pyridinu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti s 5,0 ml anhydridu kyseliny octové, načež se reakční směs zpracuje obvyklým postupem. Po překrystalování ze směsi acetonu s hexanem se izoluje 930 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-6a-methy 1-1,4,9 (11 j -pr egnatrien-3,20-dionu.

dj Za podmínek, uvedených v příkladu 2b, se nechá 800 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu reagovat s N-chlorsukcinimidem, načež se reakční směs zpracuje a přečistí. Výtěžek činí 650 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-Oa-chlor-ll/i-hydroxy-ea-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 227 až 229 °C.

Příklad 6

a) K suspenzi 12,2 g jodidu meďného ve 240 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape v atmosféře argonu 60 ml 1,6 M roztoku methyllithia. Směs se ještě 15 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se nažloutlý roztok ochladí na teplotu —30 °C. Po přikapání roztoku 9,6 g 17a-hydroxy-6a-methyl-21-valeryloxy-l,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dionu se reakční směs míchá 40 minut při teplotě —30 °C, načež se vlije do ledově studeného nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se zpracují obvyklým postupem a surový produkt se přečistí na 100 g silikagelu za použití směsí methylenchloridu s 0 až 12 °/o ace,tonu. Výtěžek činí 7,3 g 21-hydroxy-6a-methyl-17a-valeryloxy-l,4,9(ll j-pregnatrien-3,20-dionu.

b) Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 5c), se 5,0 g 21-hydroxy-6a-methyl-17a-valeryloxy-l,4,9(ll j-pregnatrien-3,20-dionu nechá reagovat s anhydridem kyseliny propionové, načež se reakční směs zpracuje a přečistí. Izoluje se

4,6 g 6«-methyl-21-propionyloxy-17a-valery’oxy-l,4,9(ll j-pregnatrien-3,20-dionu.

cj Za podmínek, uvedených v příkladu 2b j, se 4,0 g 6a-methyl-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu nechají reagovat s N-chlorsukcinimidem, načež se reakční směs zpracuje a přečistí. Výtěžek činí 2,6 g 9a-chlor-llfS-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 257 až 259 °C.

Příklad 7

a) Postupem popsaným v příkladu la) se 5,0 g 17/3-21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu nechá reagovat s 10 ml triethylesteru kyseliny orthobenzoové za vzniku 17a,21-(ethoxybenzylidendioxy) -6a-methyl-l,4,9 (11) -pr egnatrien-3,20dionu, načež se reakční směs zpracuje obvyklým postupem.

b) Surový 17a,21-(ethoxybenzyliden•oxy ) -6a-methyl-l,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dion se nechá reagovat za podmínek, popsaných v příkladu 4b), s trimethylchlorsilanem a vzniklý reakční produkt se zpracuje a přečistí. Izoluje se 3,2 g 17a-benzyloxy-21-chlor-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu.

c) Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 2b), se 1,0 g 17a-benzyloxy-21-chlor-6a-methyl-l,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dionu nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem, načež se vzniklý produkt zpracuje a přečistí. Výtěžek činí 920 mg 17a-benzoyloxy-9a,21-dichlor-ll,d-hydroxy-Qa-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 230 až 232 °C.

Příklad 8

a) Roztok 6,5 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu v 80 ml diethylglykoldimethyletheru se míchá 5 hodin při teplotě lázně 80 °C se 20,0 g 4-dimethylaminopyridinu s 20,0 ml anhydridu kyseliny pivalové. Surový produkt, vysrážený vlitím reakční směsi do ledové vody, se zpracuje obvyklým postupem a přečistí na 750 g silikagelu za použití směsí methylenchloridu a 0 až 8 % acetonu

Claims

Způsob výroby derivátů 6a-methylkortikoidu ve kterém rrr“ znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

R znamená acyloxyskupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku, a

X‘ znamená atom chloru nebo acyloxyskupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku, jako elučního činidla. Izoluje se 4,6 g 21-acetoxy-6a-methyl-17a-trimethylacetoxy-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,2O-dionu o teplotě tání 238 až 240 ^QC.

b) Za podmínek uvedených v příkladu 2b) se 2,0 g 21-acetoxy-6a-methyl-17«-trimethylacetoxy-1,4,9 (11) -pregnatrlen-3,20-dionu nechají reagovat s N-chlorsukcinimidem, načež se reakční směs zpracuje a chromatografuje. Výtěžek činí 1,56 g 21-acetaxy-Oa-chlor-ll/Miydroxy-ea-methyl-17«-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 264 až 265 °C.

Příklad 9

a) 1,8 g tristrifenylfosfin-rhodium-I-chloridu se v 50 ml methylalkoholu a 150 mililitrů tetrahydrofuranu hydrogenuje nejprve 1 hodinu, načež se po přidání 2,0 g 2l-acetoxy-6«-methyl-17a-trimethylacetoxy-1,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dlonu pokračuje v hydrogenování do doby 5,5 hodiny. Pak se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se přečistí na 300 g silikagelu za použití směsí hexanu a 0 až 50 % ethylacetátu jako elučního činidla. Izoluje se 1,5 g 21-acetoxy-6a-methyl-l7a-trimethylacetoxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 162 až 163 °C.

b) 1,3 g 21-acetoxy-6«-methyM7a-trlmethy lacetoxy-4,9 (11) -pr egnadlen-3,20-dionu se za podmínek, popsaných v příkladu 2b), nechá reagovat s N-chlorsukcinimldem, načež se reakční směs zpracuje a vzniklý produkt se přečistí. Získá se 560 mg 21-acetoxy-9a-chlor-ll/3-hydroxy-6a-methyl-17ia-trimethylacetoxy-4-pregnen-3,20-dtonu o teplotě tání 235 až 237 °C.

VYNALEZU vyznačující se tím, že se na dvojnou vazbu Δ⁹⁽¹¹⁾ 6a-methylkortikoidu obecného vzorce IV (iv) ve kterém , X‘ a R mají výše uvedený význam, aduje kyselina chlorná.