JPS5840559B2 - シンキプレグナン −２１− サンユウドウタイノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬学的に有効な新規プレグナン−２１酸−誘導
体、その製法及びこの化合物を含有する薬学的製剤に関
する。

新規プレグナン−２１−酸 誘導体は一般式■： 〔式中、Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし
、Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｚは
メチレン基、β−ヒドロキシメチレン基を表わし、■は
メチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わし、
Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、Ｒ２は水素原子
、生理学的に認容性の塩基の陽イオン、Ｃ−原子数１〜
５の直鎖分子鎖、脂環式炭化水素基を表わし、かつ結合
：°二は単結合又は二重結合を表わす〕を特徴とする。

アシル基Ｒ１は例えばＣ−原子数１〜８の脂肪族アシル
基、例えばホルミル基、アセチル基、グロピオニル基、
ブチリル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基又は芳
香族カルボン酸のアシル基、例えばベンゾイル基が好適
である。

生理学的に認容性の塩基の陽イオンＲ２は例えばナトリ
ウムイオン、カリウムイオン又はアンモニウムイオンで
あるべきである。

基Ｒ２としては例えば次のものが挙げられる：メチル、
エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、イソプロピ
ル、ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、フチルー（２）
、シクロブチル、シクロペンチル、ペンチル、イソペン
チル、ｔ−ペンチル、２−メチルブチル基。

本発明による、一般式■の新規プレグナン−２１−酸一
誘導体の製法は次のことを特徴とする、即ち （ａ） 一般式■： 〔式中、°：、ｘ、ｙ、ｚ、ｖ及びＲ１は前記のものを
表わす〕か又はこの化合物の水和物又はヘミアセタール
をシアニドイオン含有の、ｐＨ値４〜７に緩衝化したア
ルコール中で空中酸素又は酸化マンガン（ＩＶ）で酸化
す゛るか又は（ｂ） 一般式■： 〔式中、：、ｘ、ｙ、ｚ、■、Ｒ□及びＲ２は前記のも
のを表わす〕の化合物を不活性溶剤中で酸化に必要な量
の酸化マンガン（ＩＶ）又は酸化鉛（ＩＶ）で酸化する
か又は （ｃ） １位で不飽和の一般式１．のプレグナン−２
１−酸一誘導体を製造するために自体公知の方法で脱水
素するか又は （ｄ） Ｙが塩素原子を表わす場合の一般式■のプレ
グナン−２１＝酸−誘導体を製造するために一般式■： 〔式中°：、Ｘ、■、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わ
す〕の化合物のＪ９（１１）−二重結合に次亜塩素酸、
塩素又は弗素及び塩素を付加するか又は （ｅ） Ｙが弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｚがβ
ヒドロキシメチレン基を表わす場合の一般式Ｉのプレグ
ナン−２１−酸一誘導体を製造するために一般式■： 〔式中二、Ｘ、■、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす
〕の化合物のエポキシド環を自体公知の方法で弗化水素
又は塩化水素で開裂し、所望により一般式■のエステル
を塩基触媒の存在で最終的に所望のアルコールと反応さ
せるか、又は鹸化し、かつ場合により新たにエステル化
する。

一般式■の化合物からこれを低級アルコール中で反応に
必要な量の酸化作用を有する重金属塩、例えば酸化銀、
酸化鉛（■）、鉛丹、酸化バナジウム（Ｖ）又は活性酸
化マンガン（ＩＶ）と反応させて一般式■のプレグナン
酸誘導体を製造することは原則的に可能であるが、しか
しかかる反応で得られる、所望の方法生成物ノ収率は通
常極めて不十分である。

意外にも一般式■の化合物又はその水和物又はヘミアセ
タールを別法によりシアニドイオン含有の、ｐＨ値４〜
７に緩衝化された低級脂肪族アルコール中で空中酸素又
は酸化マンガン（ＩＶ）で酸化すると、方法生成物の比
較的良好な収率が得られる。

側脚ａ）による本発明方法には酸化反応で常用されてい
る様に活性酸化マンガン（ＩＶ）を使用する〔フイーザ
ー（Ｌ、Ｆ、Ｆｉｅｓｅｒ ）及びフイーザー（Ｍ、
Ｆｉｅｓｅｒ ）共著、゛リアゲンツ・フォー・オル
ガニック・ジンチーシス（Ｒｅａｇｅｎｔ’ｓ ｆｏｒ
Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ）”、６３７頁
以下。

ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーホレーテ
ッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ Ｉｎ
ｃ、）社。

ニュー・ヨーク、ロンドン、シトニー（１９６７年）〕
この方法ではアルコールとしては有利に炭素原子数１〜
１２の第−又は第二脂肪族又は脂環式アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、ヘキサノー
ル、シクロヘキサノール、イソプロピルアルコール、ブ
タノール、ブタン２−オール、ペンタノール、ベンジル
アルコール又はオクタツールを使用することができる。

この反応は触媒としてシアニドイオンの使用下に実施す
る。

シアニドイオンを放出する試薬として有利にアルカリ金
属シアン化物、例えばシアン化ナトリウム又はシアン化
カリウムを使用する。

有利に化合物ｎｉモル当りシアン化物０．０１〜１０モ
ル、特に０．１〜１．０モルを使用する。

シアニドイオンを放出する試薬としてアルカリ金属シア
ン化物を使用する場合には反応混合物に付加的にアルカ
リ金属シアン化物を緩衝させるのに必要な量の鉱酸（例
：硫酸、燐酸又は塩化水素）、スルホン酸（例：ｐ−）
ルエンスルホン酸）又はカルボン酸（例：蟻酸又は酢酸
）を添加して反応を実施する。

側流ａ）による方法は有利に双極性中性溶剤の存在で実
施する。

適当な双極性中性溶剤は例えばジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン
、ジメチルスルホン、ヘキサメチル燐酸トリアミド又は
アルキル基中の炭素原子数１〜５のｎ−アルキルシアン
化物、例えばアセトニトリルである。

反応は有利に溶剤として低級アルコール５〜５０％及び
双極性中性溶剤５０〜９５％から成る混合物を化合物■
１１当り２〜２００１１１を使用して実施する。

反応は有利に反応温度−２０℃〜＋１００℃、殊にＯ℃
〜＋５０℃で実施する。

反応時間は反応温度及び反応成分の選択により左右され
る。

空中酸素を使用する場合平均５〜１２０分、活性酸化マ
ンガン（ＩＶ）の場合には平均１〜３０分である。

一般式■の出発化合物は自体公知の方法で、例えば相応
する２１−ヒドロキシステロイドを炭素原子数１〜４の
低級第一アルコール中で酢酸銅（ｎ）及び空中酸素と室
温で２０〜１２０分間反応させて製造することができる
。

この反応で遊離アルデヒドとそのヘミアセタールの混合
物が生じ、これは更に精製せずに本発明方法の側流ａ）
の出発物質として使用することができる。

一般式■のプレグナン酸誘導体は原則的に相応する一般
式■の２０−ヒドロキシ化合物から特願昭４７−１９３
１６号（＝西ドイツ国特許出願公開第２２０４３６１号
）の明細書により不活性溶剤中で酸化マンガン（ＩＶ）
又は酸化鉛（ＩＶ）で酸化することにより製造すること
ができる。

しかしこの反応の実施の際に反応条件の精確な制御によ
り反応に必要な量だけの酸化剤が使用される様に注意す
る必要がある、それというのも形成される一般式■のプ
レグナン酸誘導体は公知のプレグナン酸誘導体と異なり
使用される反応条件下で大抵は安定性が僅かであり、容
易に酸化し易く、分解して一般式■： の化合物になるからである。

本発明の方法の側流ｂ）はステロイド化学で酸化の際に
通常使用される不活性溶剤中で実施する。

適当な溶剤は例えば炭化水素、例えばシクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロル炭化水
素、テトラクロルエチレン又はクロルベンゼン、ケトン
、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン又はアセトフェノン又は有利にエーテル、例
えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はグ
リコールジメチルエーテルもしくはアルコール、例えば
メタノール、エタノール、インプロパツール又はｔ−ブ
タノールである。

本発明方法は前記溶剤の混合物中でも実施することがで
きる。

本発明方法の側流ｂ）は酸化マンガン（ＩＶ）又は酸化
鉛（ＩＶ）の使用下に実施することができる。

この別法では有利にステロイド化学で酸化反応の際に常
用である様に活性酸化マンガン（ＩＶ）を使用する。

別ｆｆｂ）による反応の実施は有利に反応温度０℃〜５
０℃で行なう。

酸化に必要な量だけの酸化マンガン（ＩＶ）又は酸化鉛
（ＩＶ）が消費されるのを保証するためにその都度予備
実験で反応混合物から時間的間隔を置いて試料を取り出
し、これを例えば薄層クロマトグラフィーにより分析し
、こうして最良の反応時間を測定するのが有利である。

最良の反応時間は使用する２０−ヒドロキシ化合物の構
造に著しく左右され、これは反応を室温で実施する場合
普通５〜３０分である。

他方また予備実験により酸化に必要な、酸化鉛（ＩＶ）
又は活性酸化マンガン（ＩＶ）の量を測定することも可
能である。

一般式■の出発物質としては有利に２０−ヒドロキシ基
がα−位である化合物を使用する。

しかし通常一般式■の２０β−ヒドロキシ化合物を本発
明方法により一般式■のプレグナン酸誘導体に変換する
ことも可能である。

側流ｂ）の出発物質は相応する２１−ヒドロキシ２０−
オキソ−プレグナン−誘導体から製造することができる
。

該誘導体をアルコール中で溶かし、この溶液に酢酸銅（
ｎ）を加え、室温で数日間攪拌する。

次いでこの混合物にアンモニア水を加え、例えば塩化メ
チレンで抽出し、有機相を水で洗い、乾燥し、真空中で
濃縮する。

２ｏα−と２０β−ヒドロキシステロイドとの混合物か
ら成る粗生成物が得られる。

この混合物はクロマトグラフィー処理により又は分別結
晶により分離するか又は精製せずに本発明方法の別ｉｂ
）の出発物質として使用することができる。

本発明方法の別因ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）並びに所望に
より実施すべき継続反応は例えば特開昭４９９４６６０
号公報に記載されている条件下に実施することができる
。

本発明方法により例えば以下の一般式■のプレグナン−
２１−酸誘導体を製造することができる：１１β・１７
α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−４−プレグネ
ン−２１−酸、 １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
１・４−プレグナジェン−２１−酸、９α−フルオル−
１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
１・４−プレグナジェン−２１−酸、 ６α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１・４−プレグナジェン−２１−酸、 ９α−クロル−１１β・１７α−ジヒドロキシ３・２０
−ジオキソ−１・４−プレグナジェン２１−酸、 １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
６α・１６α−ジメチル−１・４−プレグナジェン−２
１−酸、 ９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−６α・１６α−ジメチル−１・４−プ
レグナジェン−２１＝酸、９α−クロル−１１β・１７
α−ジヒドロキシ３・２０−ジオキソ−６α・１６α−
ジメチルト４−プレグナジェン−２１−酸、 １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
１６β−メチル−１・４−プレグナジェン−２１−酸、 ９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６β−メチル−１・４−プレグナジ
ェン−２１＝酸、 ９α−クロル−１１β・１７α−ジヒドロキシ３・２０
−ジオキソ−１６β−メチル−１・４−プレグナジェン
−２１−酸、 ６α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６β−メチル−１・４−プレグナジ
ェン−２１−酸、 ６α・９α−ジフルオル−１１β・１７α−ジヒドロキ
シ−３・２０−ジオキソ−１６β−メチル−１・４−プ
レグナジェン−２１−酸、６α−フルオル−９α−クロ
ル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキ
ソ１６β−メチル−１・４−プレグナジェン−２１酸、 １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
１６−メチレン−１・４−プレグナジェン−２１−酸、 ９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０〜ジオキソ−１６−メチレン−１・４−プレグナジ
ェン−２１−酸、 ９α−クロル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２
０−ジオキソ−１６−メチレン−１・４プレグナジェン
−２１＝酸、 ６α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６−メチレン−１・４−プレグナジ
ェン−２１−酸、 １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
１６α−メチル−１・４−プレグナジェン−２１−酸、 ９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６α−メチル−４グレグネンー２１
−酸、 ９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６α−メチルート４−プレグナジェ
ン−２１−酸、 ６α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６α−メチル−プレグネン−２１−
酸、 ６α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジ
ェン−２１−酸、 ９α−フルオル−１７α−ヒドロキシ−３・１１・２０
−トリオキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジェ
ン−２１−酸、 ６α−フルオル−１７α−ヒドロキシ−３・１１・２０
−トリオキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジェ
ン−２１＝酸、 １７α−ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ１６α−メチ
ル−１・４−プレグナジェン−２１酸、 ６α・９α−ジフルオル−１１β・１７α−ジヒドロキ
シ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プ
レグナジェン−２１−酸、６α−フルオル−９α−クロ
ル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキ
ソ１６α−メチル−１・４−ブレブナジエン−２１酸、 １１β−フルオル−９α−クロル−１７α−ヒドロキシ
−３・２０−ジオキソ−１６α−メチルト４−プレグナ
ジェン−２１−酸、 ９α・１１β−ジノルオル−１フα−ヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジ
ェン−２１−酸、 ６α・１１β−ジノルオル−９α−クロル１フα−ヒド
ロキシ−３・２０−ジオキソ１６α−メチル−１・４−
プレグナジェン−２１酸、 ６α・９α・１１β−トリフルオル−１７αヒドロキシ
−３・２０−ジオキソ−１６α−メチルート４−プレグ
ナジェン−２１−酸、 ６α・９α−ジフルオル−１１β・１７α−ジヒドロキ
シ−３・２０−ジオキソ−１６−メチレン−１・４−プ
レグナジェン−２１−酸、６α−フルオル−９α−クロ
ル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキ
ソ１６−メチＶンート４−プレグナジェン−２１酸、 更にこれらのプレグナン酸誘導体のナトリウム塩、メチ
ルエステル、エチルエステル、フロビルエステル、イソ
プロピルエステル、メチルエステル、ペンチルエステル
及ヒヘキシルエステル、更に １１β−ヒドロキシ−１７α−アセチルオキシ−３・２
０−ジオキソ−４−プレグネン−２１−酸、 １１β−ヒドロキシ−１７α−ブチリルオキシ３・２０
−ジオキソ−４−プレグネン−２１−酸、 １１β−ヒドロキシ−１７α−アセチルオキシ３・２０
−ジオキソ−１・４−プレグナジェン２１−酸、 １１β−ヒドロキシ−１７α−ブチリルオキシ３・２０
−ジオキソ−１・４−７レグナジエン２１−酸、 ９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１７αアセチル
オキシ−３・２０−ジオキソート４プレグナジェン−２
１−酸 ９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１７αブチリル
−３・２０−ジオキソ−１・４−プレグナジェン−２１
−酸、 ９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１７αアセチル
オキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４
−プレグナジェン−２１−酸９α−フルオルー１１β−
ヒドロキシ−１７αプロピオニル−３・２０−ジオキソ
−１６α−メチル−１・４−プレグナジェン−２１−酸
、９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１７αブチリ
ルオキシ−３・２０−ジオキソ−１６αメチル−１・４
−フレブナジエン−２１−酸、９α−フルオル−１１β
−ヒドロキシ−１７αアセチルオキシ−３・２０−ジオ
キソ−１６β−メチル−１・４−プレグナジェン−２１
−酸、９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１７α−
プロピオニルオキシ−３・２０−ジオキソ−１６β−メ
チル−１・４−プレグナジェン−２１酸、 ９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１７αブチリル
オキシ−３・２０−ジオキン−１６β−メｆルート４−
プレグナジェン−２１−酸、６α−フルオル−１１β−
ヒドロキシ−１７α−アセチルオキシ−３・２０〜ジオ
キソ−１６αメチル−１・４−プレグナジェン−２１＝
酸、６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１７αブチ
リルオキシ−３・２０−ジオキソ−１６αメチル−１・
４−プレグナジェン−２１−酸、１７α−アセチルオキ
シ−３・２０−ジオキソ−４−プレグネン−２１−酸、 １７α−アセチルオキシ−３・２０−ジオキソート４−
グレグナジエン−２１−酸、 １７α−ブチリルオキシ−３・２０−ジオキット４−プ
レグナジェン−２１−酸、 １７α−アセチルオキシ−３・１１・２０−トリオキソ
ート４−プレグナジェン−２１−酸及び １７α−ブチリルオキシ−３・１１・２ｏ−トリオキソ
ート４−プレグナジェン−２１−酸並びにこれらの酸の
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−−ｙ”−ｙ−ル、２−メチ
ルブチル、シクロペンチルエステル。

一般式■の新規プレグナン−２１−酸一誘導体は薬学的
に有効な物質であり、これは局部使用の際に優れた抗炎
作用を有し、他方全身系では実際に有効ではないことを
特徴とする。

更にこれらの化合物は屡々迅速な作用開始、高い作用強
度及び長い作用時間に優れ、有利な吸収性及びガレーヌ
ス調製剤中で比較的良好な安定性を有する。

新規化合物はガレーヌス製剤学で常用の賦形剤と組合せ
て接触性皮膚炎、種々の湿疹、皮膚神経炎、紅皮症、火
傷、外陰及び肛門撥痒症、酒追鼻、紅斑性狼ｆｉｉ （
Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｄｅｓ ｃｕｔａｎｅｕｓ ）、
乾癖、扁平及び托状紅色苔癖及び同様の皮膚病の局部治
療に好適である。

医薬品の製造は常法で作用物質を適当な添加物と一緒に
所望の投与形、例えば溶液、ローション、軟膏、クリー
ム又は硬膏に変えることにより行なう。

こうして加工される医薬中の作用物質の濃度は投与形に
左右される。

ローション及び軟膏で有利に作用物質の濃度０．００１
〜１％を使用する。

更に新規化合物は場合により常用の賦形剤及び助剤と組
合せて吸入剤の製造にも好適である。

次に実施例につき本発明を詳説する。

■ 合成 例１ （ａ）１１β・１７α・２１−トリヒドロキシ−１・４
−プレグナジェン−３・２０−ジオン５，０１をメタノ
ール５００ＴｒＬｌ中に溶かし、メタノール５００ｍ１
中酢酸銅（ＩＩ）１．２５ｒの懸濁剤を加える。

室温で空気の導入下に２時間攪拌し、引続キ塩化メチレ
ンで希釈する。

塩化アンモニウム溶液及び水で洗い、有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。

粗生成物として１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２
０ジオキソ−１・４−プレグナジェン−２１−アール５
．０１が得られる。

（ｂ） こうして得られるアルデヒド２．８１を塩化
メチレン９０ｍ１及びメタノール５０ｍ１中に溶かし、
濃酢酸３１７１１及びシアン化カリウム７００■を加え
る。

反応混合物を室温で１５分攪拌し、′引続き塩化メチレ
ンで希釈し、水で洗浄する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。

残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理をし、アセト
ン／ヘキサンから再結晶して、１１β・１７α−ジヒド
ロキシ−３・２０−オキソート４−プレグナジェン−２
１−酸一メチルエステル４３３７Ｑが得られる。

融点： ２１５．５℃０例２ （ａ）９α−フルオル−１１β・１７α・２１−トリヒ
ドロキシ−１６α−メチ／ｌ／−１・４−プレグナジェ
ン−３・２０−ジオン５．０１を例１ａに記載した様に
して９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−
３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−ブレブ
ナジエン２１−アールに変換する。

（ｂ） こうして得られる生成物２．５１をメタノー
ル１００ｒｒｌｌ中に溶かす。

溶液を濃酢酸２．５ｍ７！′及びシアン化カリウム４０
０ｍ１を加え、室温で空気の装入下に２５分攪拌する。

塩化メチレンで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理をし、ア
セトン／ヘキサンから再結晶して、９α−フルオル−１
１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ１６
α−メチル−１・４−プレグナジェン２１−酸一メチル
エステル７１９１１ＩＦ／が得られる。

融点：１９１．６℃。

例３ ９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジ
ェン−２１−アール２．５ｆをブタノール１０ＯＷｌｌ
中に溶かし、酢酸２．５１１１１及びシアン化カリウム
４００ＷＩ９を加え、室温で３０分攪拌する。

溶液を塩化メチレンで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理をし、ア
セトン／ヘキサンから再結晶後９α−フルオル−１１β
・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α
−メチル−１・４−プレグナジェン−２１−酸−７”チ
ルエステル６７■が得られる。

融点：１７２．８℃。例４ （ａ）１１β・１７α・２１−トリヒドロキシ−４−グ
レグネンー３・２０−ジオン６、Ｏ２を例１ａに記載し
た様にして１１β・１７α−ジヒドロキシ〜３・２０−
ジオキソ−４−プレグネン−２１−アールに変換する。

（ｂ） こうして得られる生成物５．０１を例２ｂに
記載した条件下に変換し、クロマトグラフィー処理をし
、アセトン／ヘキサンから再結晶後１１β・１７α−ジ
ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−４−プレグネン−２
１−酸−メチルエステル８２５■が得られる。

、融点：２１６．６℃０例５ ブタノール３０〇−中１１β・１７α−ジヒドロキシ−
３・２０−ジオキソ−１・４−プレグナジェン−２１−
酸〜メチルエステル５００■ノ溶液をアルゴン雰囲気中
で０℃に冷却し、ブタノール中カリウムーｔ−ブチレー
トの１％−溶液５ａを加える。

１分波１％−酢酸で酸性にし、塩化メチレンで希釈する
。

溶液を水で洗って中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空中で濃縮する。

粗生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶し、１１β・
１７α−ジヒドロキシー３・２０−ジオキソ−１・４−
プレグナジェン−２１−酸一ブチルエステル４００ｍｇ
が得られる。

融点：１５３．１℃ 例６ ９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−１６
α−メチル−３・２０−ジオキソ−１・４−プレグナジ
ェン−２１−酸一メチルエステル３００ｍ９を例５に記
載の条件下にエステル変換する。

９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６α−メチル−■・４−プラクナシ
エン−２１−酸−７”チルエステル１２１■が得られる
。

融点：１６４．５℃。例７ １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
４−プレグネン−２１−酸−メチルエステル５００■を
例５に記載した様にしてブチルエステルに変換する。

塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから再結晶後１
１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−４
−プレグネン−２１−酸一プチルエステル１３３１１Ｉ
Ｉ／が得られる。

融点：１１９．５℃。

例８ １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
４−プレクネンー２１−酸−メチルエステル２５０７７
１を水約１０％を含有するメタノール５０ｍ１中に溶か
す。

酸素の排除下に溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液０．
５ ＴｒＬｌを加え、３０分後浴で希釈し、かつ塩化メ
チレンで抽出する。

水相を塩酸を酸性にし、引続きジエチルエーテルで抽出
する。

エーテル抽出物を乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を塩
化メチレン／ジイソプロピルエーテルから再結晶して、
１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
４−プレグネン−２１酸１０２■が得られる。

融点：２３８．５℃（分解）。

例９ 例１ａ及び３に記載の条件下で９α−フルオル＝１１β
・１７α・２１−トリヒドロキシ１６β−１・４−プレ
グナジェン−３・２０−ジオン１．Ｏｉを反応させ、エ
ーテル／ベンジンから再結晶後９α−フルオル−１１β
・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６β
−メチルト４−プレクナシエン−２１−酸−７”チルエ
ステル４４０■が得られる。

融点：１８６．０℃０例１０ 例１に記載の条件下で１１β・１７α・２１−トリヒド
ロキシ−６α−メチル−１・４−プレグナジェン−３・
２０−ジオン３００ηを反応させ、１１β・１７α−ジ
ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−６α−メチル−１・
４−プレグナジェン２１−酸一メチルエステル８０１ｒ
１９が得られる。

例１１ 例１に記載の条件下で１１β・１７α・２１トリヒドロ
キシ−１６−メチレン−１・４−プレグナジェン−３・
２０−ジオン７５０ｒｎ９を反応させ、エーテル／ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶の後１１β・１７α−ジ
ヒドロキシ−３・２０ジオキソ−１６−メチレン−１・
４−プレグナジェン−２１−酸−メチルエステル２１０
■が得られる。

融点：１７９℃。例１２ （ａ）１１β・１７α・２１−トリヒドロキシ−１・４
−プレグナジェン−３・２０−ジオン２０．０グをメタ
ノールｌｌ中に溶かす。

溶液に酢酸銅（ｎ）ｉｏｙを加え、空気装入下に４週間
放置する。

次いでメタノールを真空中で十分に除去し、残渣に１０
％−水酸化アンモニウム溶液を加え、塩化メチレンで抽
出する。

有機相を水で多数回洗い、乾燥し、かつ濃縮する。

残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理をし、アセト
ン／ヘキサンから再結晶後１１β・１７α・２０ξ−ト
リヒドロキシ−３−オキソート４プレクナシエン−２１
−酸一メチルエステル２．４０ ｆが得られる。

融点： ２５４．０℃。（ｂ）１１β・１７α・２０ξ
−トリヒドロキシ−３−オキソート４−プレグナジェン
−２１酸−メチルエステル５００ｍ９をジオキサン１０
０ＴＬｌ中に溶かし、活性酸化マンガン（ＩＶ）２５１
を加える。

室温で７分攪拌し、酸化マンガン（ＩＶ）を濾別し、濾
液を真空中で濃縮する。

残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶し、１１β・１７
α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１・４−プレ
グナジェン−２１＝酸メチル工ステル２１８１１１ｇが
得られる。

融点：２０６．９℃ 例１３ （ａ）９α−フルオル−１１β・１７α・２１−トリヒ
ドロキシ−１６α−メチル−１・４−フｌ／グナジエン
−３・２０−ジオン２０．ＯＰをブタノール５００ｍ１
中で酢酸銅（ＩＩ）ｔｏ′？と例１５に記載した様にし
て反応させる。

粗生成物にクロマトグラフィー処理を施し、アセトン／
ヘキサンから再結晶後９α−フルオル−１１β・１７α
・２０α−トリヒドロキシ−１６α−メチル−■・４−
プレグナジェン−２１−酸−フチルエステル１．９７Ｐ
が得られる。

融点：２０３．９℃。

（ｂ） ジオキサン１００ＴＬｌ中９α−フルオル１
１β・１７α・２０α−トリヒドロキシ−１６α−メチ
ル−１・４−プラクナシエン２１−酸−ブチルエステル
５００■の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）５ｆを加え、室
温で１８時間攪拌する。

褐色軟マンガン鉱から濾取し、溶剤を蒸発し、アセトン
／ヘキサンから再結晶する。

９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プラクナシ
エン−２１−酸−７”チルエステル１９２■が得られる
。

融点：１７１℃。例１４ 例１に記載の条件下に９α−フルオル−１１β・１７α
・２１−トリヒドロキシ−４−プレグネン３・２０−ジ
オン５．Ｏｒを反応させる。

９αフルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２
０−ジオキソ−４−プレグネン−２１−酸−メチルエス
テル６８８■が得られる。

融点： ２２８．３℃（アセトン／ヘキサンから）。

例１５ 例５に記載の条件下で９α−フルオル−１１β・１７α
−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−４プレグネン−
２１−酸−メチルエステル８００■を反応させる。

９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−４７レクネンー２ｌ−ｅ−−ｊチルエ
ステル４０７１が得られる（アセトン／ヘキサンから）
。

融点：１３９．７°ｃ。

例１６ （ａ）１１β・１７α・２１−トリヒドロキシ６α−メ
チル−１・４−プレグナジェン−３・２０−ジオン４．
０グをメタノール３００７ｄ中で溶かし、酢酸銅（ｎ）
１．５＠を加え、空気の導通下に２時間攪拌する。

反応混合物に塩化メチレンを加え、希釈した塩化アンモ
ニウム溶液と水を加え、硫酸ナトリウム上で乾燥し、３
０℃で真空中で蒸発濃縮する。

１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
６α−メチル−１・４−プラクナシエン−２１−フール
４．７りが粗生成物として得られる。

（ｂ）１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０ジオキ
ソ−６α−メチル−１・４−プレグナジェン−２１−ア
ール１．１’を窒素下に無水アセトニトリル２５ｒｎｌ
中に溶かす。

溶液に無水エタノール８ｍｌ、濃酢酸１．６１ｆＬｌ、
活性酸化マンガン（■）２′？並びにシアン化カリウム
３５０■を加える。

室温で４分攪拌し、引続き褐色軟マンガン鉱を濾別する
。

濾液をクロロホルムで希釈し、水で洗い、硫酸す） Ｉ
Ｊウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。

残渣に珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理をする。

３５〜６０％酢酸エステル／ヘキサンを用いると、エー
テル／ヘキサンから再結晶の後１１β・１７α−ジヒド
ロキシ＝３・２０−ジオキソ−６α−メチル−１・４プ
レグナジェン−２１−酸一エチルエステル４９０■が得
られる。

融点： ２０５．７℃０例１７ １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
６α−メチル−１・４−フレブナジエン２１−アール１
．５１を窒素下に無水メタノール１０ｒｎｌ及びジメチ
ルホルムアミド３５ｍ１中に溶かす。

濃酢酸２．５ｍｌ、活性酸化マンガン（ＩＶ）３Ｐ及び
シアン化カリウム５３０■を加え、室温で４分攪拌する
。

例１９ｂに記載した様にして後処理し、クロマトグラフ
ィー処理をする。

収量：１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０− ジ
オキソ−６α−メチル−１・４−プレグナジェン２１−
酸一メチルエステル４１５ｒＩＩ９ｏ融点：１５２．４
℃。

例１８ １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
６α−メチル−１・４−プレグナジェン２１−アール１
，３りをスルホラン２５ｍ１中でプロパツール８ｍ１１
酢酸１．６ｍｌ、酢酸マンガン（ＩＶ）２グ及びシアン
化カリウム３５０■と例１６ｂと同様にして反応させる
。

収量：１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ−６α−メチル−１・４−プラクナシエン−２１−
酸−７”ロピルエステル２２５１ｎ９ｏ融点：２００．
０℃（エーテル／ヘキサンから）。

例１９ １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
６α−メチル−１・４−フレグナジエン＝２１−アール
１．ｏＰをＮ−メチルピロリドン２５ｒＩＬｌ中でブタ
ノール８ｒｆＬｌ、酢酸１．６１１Ｌｌ、酢酸マンガン
（ＩＶ）２Ｓ’並びにシアン化カリウム３５０■と例１
６ｂと同様にして反応させる。

収量：１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ−６α−メチル−１・４−ブレブナジエン２１−酸
−ブチルエステル４８７ηが得られる。

融点：１８９．１℃（エーテル／ヘキサンから）。

例２０ （ａ） メタノール１５０ＴＩＬｌ中１１β・１７α
−２１−トリヒドロキシ−１６−メチレン−１・４−プ
レグナジェン−３・２０−ジオン２．５ｚの溶液に酢酸
銅（ｎ）１．０’ｌを加え、室温で空気の導通下に２．
５時間攪拌する。

溶液を引続き塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム
溶液及び水で洗い、乾燥し、蒸発濃縮する。

残渣＆勾顛定形の１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６−メチレン−１・４−プレグナジ
ェン−２１−アール２．３ ｆ！より成る。

（ｂ） アセトニトリル２５ｍ１及びブタノール５ｒ
ｒＬｌ中の上記の様にして得られるアルデヒド１．０１
の溶液に濃酢酸１．６ｒｒＬｌ、活性酸化マンガン（Ｉ
Ｖ）２ｉ及びシアン化カリウム３５０■を加え、室温で
５分攪拌する。

二酸化マンガンを濾過により除去し、濾液をクロロホル
ムで希釈し、水で洗う。

有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空中で５０
℃で蒸発濃縮する。

残渣１．０５ｆを珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理す
る。

４５〜５０％酢酸エステル／ヘキサンを用いると、エー
テル／ジイソプロピルエーテルから再結晶後１１β・１
７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６−メチ
レン−１・４−プラクナシエン−２１−酸−ブチルエス
テル２８４■が得られる。

融点：１７８，７°Ｃ８例２１ 例２０ｂに記載の条件下であるが、ブタノールの代わり
にプロパツールの存在で１１β・１７αジヒドロキシ−
３・２０−ジオキソ−１６−メチレン−１・４−プレグ
ナジェン−２１−アール１．０１から１１β・１７α−
ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６−メチレン−
１・４−フレブナジエン−２１−酸−フロピルエステル
２８６■が得られる。

融点：１６６．４℃（エーテル／ジイソプロピルエーテ
ルから）。

例２２ エタノール８ｍｌ及びヘキサメチル燐トリアミド２５ｙ
ｄ中１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキ
ソ−１６−メチレン−１・４−プレグナジェン−２１−
アール１．０１の溶液に濃酢酸１．６ＴｒＬｌ、酸化マ
ンガン（ＩＶ）２Ｓ’並びにシアン化カリウム３５０■
を加え、室温で１０分攪拌する。

反応生成物を例２０ｂに記載した様にして単離し、クロ
マトグラフィー処理をし、アセトン／ヘキサンから再結
晶する。

１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
１６−メチレン−１・４−プラクナシエン−２１−酸−
エチルエステル４００■が得られる。

融点：１５６．７℃。例２３ メタノール１２７７ＬＡ’及びジメチルスルホキシド３
５−中１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ−１６−メチレン−１・４−プレグナジェン−２１
−アール１．７１の溶液に酢酸２．４献、酸化マンガン
（ＩＶ）４．Ｆｌ並びにシアン化カリウム５３０■を加
え、室温で３分攪拌する。

反応生成物を例２０ｂに記載した様にして単離し、クロ
マトグラフィー処理をし、エーテル／ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶する。

収量：１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ１６−メチレンート４−プレグナジェン−２１酸−
メチルエステル４９０１ｒｂ９ｏ融点： １８１．４℃
。

例２４ 例１６と同様にして、しかしエタノールの代わりにメタ
ノールを用いて６α−フルオル−１１β・１７α−ジヒ
ドロキシ−３・２０−ジオキソ１６α−メチル−１・４
−プレグナジェン−２１酸−メチルエステルを製造する
。

融点：１８２．６℃。

例２５ 例１６と同様にして６α−フルオル−１１β・１７α−
ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ１６α−メチル−１
・４−プレグナジェン−２１＝酸−エチルエステルを製
造する。

融点：１４０５℃。

例２６ 例１６と同様にして、しかしながらエタノールの代わり
にプロパツールを用いて６α−フルオル−１１β・１７
α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチ
ル−１・４−プレグナジェン−２１＝酸−プロピルエス
テルを製造する。

融点：１３４．３℃。

例２７ 例１６と同様にして、しかしながらエタノールの代わり
にブタノールを用いて６α−フルオル−１１β・１７α
−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル
−１・４−プレグナジェン−２１−酸−ブチルエステル
を製造する。

融点：１６９．６°ｃ。

例２８ 例１６と同様にして、６α−フルオル−１１β・１７α
−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１・４−プラク
ナシエン−２１−酸−エチルエステルを製造する。

融点：２３８．５℃。例２９ 例１６と同様にして、しかしエタノールの代わりにブタ
ノールを用いて６α−フルオル−１１β・１７α−ジヒ
ドロキシ−３・２０−ジオキソ−１・４−プレグナジェ
ン−２１−酸一ブチルエステルを製造する。

融点： １９３．４℃。例３０ 例１６と同様にして９α−フルオル−１１β・１７α−
ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ１６α−メチル−１
・４−プレグナジェン−２１酸−エチルエステルを製造
する。

融点：１８４．２℃。

例３１ 例１６と同様にして、しかしながらエタノールの代わり
にイソプロピルアルコールを用いて９α−フルオル−１
１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１
６α−メチル−１・４−プレグナジェン−２１−酸−イ
ソプロピルエステルを製造する。

融点： １７４．７℃。例３２ 例１６と同様にして、しかしながらエタノールの代わり
にペンタノールを用いて９α−フルオル−１１β・１７
α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチ
ル−１・４−プレグナジェン−２１−酸−ヘンチルエス
テルヲ製造スル。

融点：１６５．５°ｃ。

例３３ 例１６と同様にして１１β・１７α−ジヒドロキシ−３
・２０−ジオキンート４−プレグナジェン−２１−酸一
エチルエステルを製造する。

融点：２２５．９℃。

例３４ （ａ）１１β・２１−ジヒドロキシ−１７α−ブチリル
オキシ−４−プレグネン−３・２０−ジオン２．０りを
メタノール１５０ｒＩＬｌ中に溶かし、酢酸銅（ｎ）Ｌ
２ｆを加える。

溶液を空気の導通下に２時間攪拌する。

反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム
溶液と水で洗い、硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、３０
℃で真空中で濃縮する。

粗生成物として１１β−ヒドロキシ−１７α−ブチリル
オキシ−３・２０−ジオキソ−４−プレグネン２．１７
ｆ？が得られる。

（ｂ）１１β−ヒドロキシ−１７α−ブチリルオキシ−
３・２０−ジオキソ−４−プレグネン２１−アールｉ、
ｏｙを窒素下に無水メタノール５ｍｌ及びアセトニトリ
ル３０ｍ１中に溶かす。

この溶液に濃酢酸１．６ＴｒＬｌ、酸化マンガン（■）
２グ並びにシアン化カリウム３５０■を加え、室温で８
分反応させる。

二酸化マンガンをｍ別し、濾液をクロロホルムで希釈し
、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。

溶剤の蒸発後油状物１．２５Ｐが得られ、これを珪酸ゲ
ルでクロマトグラフィー処理をする。

４０〜４５％酢酸エステル／ヘキサンを用いると、エー
テル／石油エーテルから再結晶後１１β−ヒドロキシ−
１７α−ブチリルオキシ−３・２０−ジオキソ−４−プ
レグネン−２１−酸−メチルエステル３６０■が得られ
る。

融点：１９７．７℃０例３５ １１β−ヒドロキシ−１７α−ブチリルオキシ３・２０
−ジオキソ−４−プレグネン−２１アール１．Ｏｚをア
セトニトリル２５ＩｒＬｌ中でブタノ−／Ｌ／ ８ ｍ
ｌ、濃酢酸ｔ６ｒｎｌ、酸化マンガン（■）３２及びシ
アン化カリウム３５０■と反応させる。

１０分後反応生成物を単離し、例３７に記載した様にし
てクロマトグラフィー処理をする。

エーテル／石油エーテルから再結晶後１１β−ヒドロキ
シ−１７α−ブチリルオキシ−３・２０−ジオキソ−４
−プレグネン−２１＝酸−７”チルエステル３４０■が
得られる。

融点： １１１．７℃。例３６ （ａ） メタノール３００ｍ１中２１−ヒドロキシ−
１フα−アセトキシ−４−グレクネンー３・２０−ジオ
ン６．０グの溶液に酢酸銅（Ｉ［）２．７１を加え、空
気を吹き込みながら室温で１時間攪拌する。

塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム溶液で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。

収量は粗生成物として１７α−アセトキシ−３・２０−
ジオキソ−４プレグネン−２１−アール６．７１である
。

（ｂ）１７α−アセトキシ−３・２０−ジオキソ４−プ
レグネン−２１−アール２．６１をブタノール２１ｍ１
及びジメチルホルムアミド６５ＴｒＬｌ中に溶かす。

溶液に引続き濃酢酸４．２−１活性酸化マンガン（ＩＶ
）７．８ｆ及びシアン化カリウム９１５ｍＦ？を加え、
室温で１０分強力に攪拌する。

酸化マンガン（ＩＶ）を濾過により除去し、濾液をクロ
ロホルムで希釈し、水で洗い、かつ硫酸ナトリウムを用
いて乾燥する。

溶液を蒸発し、残渣をクロマトグラフィー処理をする。

１３〜１９％酢酸エステル／ヘキサンを用いると油状物
５５７１が得られ、これをエーテル／石油エーテルから
再結晶する。

収量：１７α−ア−ｊ＝）キシ−３・２０−ジオキソ−
４−プレグネン−２１−酸−ブチルエステル２７５■が
得られる工融点：１３９．５℃。

例３７ １７α−アセトキシ−３・２０−ジオキソ−４−プレグ
ネン−２１−アール４．０１をＮ−メチルピロリドン１
００ｍ１中でメタノール３２ｒｒＬｌ、濃酢酸６．４
ｍｌ、酸化マンガン（ＩＶ） １２グ及びシアン化カリ
ウムとともに室温で５分攪拌する。

次いで反応生成物を例３１ｂに記載した様にして単離す
る。

アセトン／石油エーテルから再結晶後１７αアセトキシ
−３・２０−ジオキソ−４−プレグネン−２１−酸−メ
チルエステル１．９８′？が得られる。

融点：１９０．３℃。■、製薬製剤 例１ 軟膏用組成： ６α−フルオル−１１β・ １７α−ジヒドロキシ−３・ ２０−ジオキソ−１６α−メチ ル−１・４−プレグナジェン ２１−酸一ブチルエステル ０．０１％ 微細にしたアレルクルへキサ２ ロルフェネート 粒径的８μ 〔アレルクル（Ａ ｌ １ｅｒｃｕｒ ）は１−ｐ−ク
ロルベンジル−２ ピロリジル−メチル−ベンズイ ミダゾールの登録商標〕 ２．５０％ ホスタフエート Ｈｏ５ｔａｐｈａｔ ）ＫＷ３４０（
Ｒ（□−燐酸と ろうアルコールテトラ−グリコ ールエーテルから成るｔ−ニス チル） ６．００％ ソルビン酸 中性油〔ミグロイオール （Ｍｉｇｌｏｙｏｌ ） ８１２ （Ｒ） ）０．１０
％ １０．００％ ステアリルアルコール 羊毛脂、無水ＤＡＢ（ドイツ薬 局方）６ ３．５０％ １．５０％ 脱塩水 ７６．３９％ 例２ 軟膏用組成： ９α−フルオル−１１β・１７α− ジヒドロキシ−３・２０−ジオキソ １６α−メチル−１・４−プレグ ナジェン−２１−酸一ブチルエステ ル ０．０１Ｐ 白ろうＤＡＢ６ ５．０１’羊
毛脂、無水ＤＡＢ６ ５．００Ｐ’７セ
リン、白色ＤＡＢ６ ２０．００Ｓ’アンホ
セリン（Ａｍｐｈｏｃｅｒｉｎ ） Ｋ ２５．
ＯＯ？°゛デヒダーク（Ｄｅｈｙｄａｇ ） ”パラフ
ィン油（液体）ＤＡＢ６ １４．９７ｙ脱塩水
３０．０１クリームテスト、香
料油Ａ６５８０ ０．０２ ′？゛ドラゲー（Ｄｒ
ａｇｅｅ ） ” 例３ 点眼薬用組成（油性）： １１β・１７α−ジヒドロキシ−３・２０−ジオンート
４−プレグナジェン−２１−酸−７”ｆルエステル１０
０■をひまし油１００ｍＡ中に溶かす。

溶液をクロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎ
ｉｃｏｌ ） （又は他の静菌剤）２００ｍｇの添加後
濾過し、かつ無菌状態で注入する。

例４ 点耳薬の組成： ９α−フルオル−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６β−メチル−１・４−プレグナジ
ェン−２１−酸−７”ロピルエステル１００１ｎ９を１
・２−プロピレンクリコール／エチルアルコール（９：
１）中に溶かす。

充填して１ｏｏｙｄにした溶液にクロラムフェニコール
２００■を添加する。

例５ 吸入剤の製造： 微細にした１１β−ヒドロキシ−１７α−ブチリルオキ
シ−３・２０−ジオキソ−４−プレグネン−２１−酸−
ブチルエステル（平均粒径７μ以下）１０００グ及び粉
砕ラクトース３９０００Ｐを混合する。

混合物各４０■を挿入カプセル中に充填する。

吸入剤はカプセルを開いて吸入することにより、有利に
は鼻から吸入することにより適用されるか又は吸入剤投
与のためにシュピンハーラー（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）（
Ｒ）ヲ利用スル。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式Ｉ： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、２はメ
   チレン基又はβ−ヒドロキシメチレン基を表わし、■は
   メチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わし、
   Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、かつＲ２は水素
   原子、生理学的に認容性の塩基の陽イオン又はＣ−原子
   数１〜５の直鎖、分枝鎖、脂環式炭化水素基を表わし、
   かつ結合ニーは単結合又は二重結合を表わす〕のプレグ
   ナン−２１−酸−誘導体を製造するに当り、一般式■： 〔式中Ｘ、 Ｙ、 Ｚ、 Ｖ、 Ｒ１及び二は前記のも
   のを表わす〕の化合物か又は該化合物の水和物又はヘミ
   アセタールをシアニドイオン含有のｐＨ値、４〜７に緩
   衝化したアルコール中で空中酸素又は酸化マンガン（Ｉ
   Ｖ）で酸化することを特徴とする、新規プレグナン−２
   １−酸誘導体の製法。 ２一般式■： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｚはメ
   チレン基又はβ−ヒドロキシメチレン基を表わし、■は
   メチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わし、
   Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、かっＲ２は水素
   原子、生理学的に認容性の塩基の陽イオン又はＣ−原子
   数１〜５の直鎖、分枝鎖、脂環式炭化水素基を表わし、
   かつ結合：＝は単結合又は二重結合を表わす〕のプレグ
   ナン−２１−酸−誘導体を製造するに当り、一般式■： 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、■、Ｒ１及び：は前記のものを表わ
   す〕の化合物か又は該化合物の水和物又はヘミアセター
   ルをシアニドイオン含有の、ｐＨ値４〜７に緩衝化した
   アルコール中で空中酸素又は酸化マンガン（ＩＶ）で酸
   化し、かつ一般式■のエステルを塩基触媒の存在で最終
   的に所望のアルコールと反応させることを特徴とする、
   新規プレグナン−２１−酸−誘導体の製法。 ３一般式Ｉ： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、２はメ
   チレン基又はβ−ヒドロキシメチレン基を表わし、■は
   メチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わし、
   Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、かつＲ２は水素
   原子、生理学的に認容性の塩基の陽イオン又はＣ−原子
   数１〜５の直鎖、分枝鎖、脂環式炭化水素基を表わし、
   かつ結合：＝は単結合又は二重結合を表わす〕のプレグ
   ナン−２１−酸−誘導体を製造するに当り、一般式■： 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｒ１及び二は前記のものを表わ
   す〕の化合物か又は該化合物の水和物又はヘミアセター
   ルをシアニドイオン含有の、ｐＨ値４〜７に緩衝化した
   アルコール中で空中酸素又は酸化マンガン（ＩＶ）で酸
   化し、一般式■のエステルをげん化し、かつ新たにエス
   テル化することを特徴とする、新規プレグナン−２１−
   酸一誘導体の製法。 ４一般式■： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｚはメ
   チレン基又はβ−ヒドロキシメチレン基を表わし、■は
   メチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わし、
   Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、かつＲ２は水素
   原子、生理学的に認容性の塩基の陽イオン又はＣ−原子
   数１〜５の直鎖、分枝鎖、脂環式炭化水素基を表わし、
   かつ結合：ニは単結合又は二重結合を表わす〕のプレグ
   ナン−２１−酸−誘導体を製造するに当り、一般式■： 〔式中、二、Ｘ、 Ｙ、 Ｚ、■、Ｒ１及びＲ２は前記
   のものを表わす〕の化合物を不活性溶剤中で酸化に必要
   な量の酸化マンガン（ＩＶ）又は酸化鉛（ＩＶ）で酸化
   することを特徴とする、新規プレグナン２１−酸一誘導
   体の製法。 一般式Ｉ： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、２はメ
   チレン基又はβ−ヒドロキシメチレン基を表わし、■は
   メチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わし、
   Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、かつＲ２は水素
   原子、生理学的に認容性の塩基の陽イオン又はＣ−原子
   数１〜５の直鎖、分枝鎖、脂環式炭化水素基を表わし、
   かつ結合：°二は単結合又は二重結合を表わす〕のプレ
   グナン−２１−酸−誘導体を製造するに当り、一般式■
   ： 〔式中、二、Ｘ、Ｙ、Ｚ、■、Ｒ１及びＲ２は前記のも
   のを表わす〕の化合物を不活性溶剤中で酸化に必要な量
   の酸化マンガン（ＩＶ）又は酸化鉛（、ＩＶ）で酸化し
   、かつ一般式■のエステルを塩基触媒の存在で最終的に
   所望のアルコールと反応させることを特徴とする、新規
   プレグナン−２１−酸一誘導体の製法。 ６一般式■： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、２はメ
   チレン基又はβ−ヒドロキシメチレン基を表わし、■は
   メチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わし、
   Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、かつＲ２は水素
   原子、生理学的に認容性の塩基の陽イオン又はＣ−原子
   数ｌ〜５の直鎖、分枝鎖、脂環式炭化水素基を表わし、
   かつ結合：＝は単結合又は二重結合を表わす〕のプレグ
   ナン−２１−酸一誘導体を製造するに当り、一般式■： 〔式中、：、Ｘ、Ｙ、Ｚ、■、Ｒ１及びＲ２は前記のも
   のを表わす〕の化合物を不活性溶剤中で酸化に必要な量
   の酸化マンガン（ＩＶ）又は酸化鉛（ＩＶ）で酸化し、
   一般式Ｉのエステルをげん化し、かつ新たにエステル化
   することを特徴とする、新規プレグナン−２１−酸一誘
   導体の製法。 一般式： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｚはメ
   チレン基又はβ−ヒドロキシメチレン基を表わし、■は
   メチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わし、
   Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、Ｒ２は水素原子
   、生理学的に認容性の塩基の陽イオン又はＣ−原子数１
   〜５の直鎖、分枝鎖、脂環式炭化水素基を表わす〕のプ
   レグナン−２１−酸一誘導体を製造するに当り、一般式
   ： 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、■、Ｒ１及びＲ２は前記のものを
   表わす〕の化合物を自体公知の方法で脱水素することを
   特徴とする、新規プレグナン−２１−酸一誘導体の製法
   。 ８一般式： Ｃ式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、２はメ
   チレン基又はβ−ヒドロキシメチレン基を表わし、■は
   メチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わし、
   Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、Ｒ２は水素原子
   、生理学的に認容性の塩基の陽イオン又はＣ〜原子数１
   〜５の直鎖、分枝鎖、脂環式炭化水素基を表わす〕のプ
   レグナン−２１−酸一誘導体を製造するに当り、一般式
   ： 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、■、Ｒ１及ヒＲ２は前記のものを表
   わす〕の化合物の自体公知の方法で脱水素し、かつ一般
   式Ｉのエステルを塩基触媒の存在で最終的に所望のアル
   コールと反応させることを特徴とする、新規プレグナン
   −２１−酸一誘導体の製法。 ９一般式■： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは塩素原子を表わし、２はメチレン基又はβ−ヒドロ
   キシメチレン基を表わし、■はメチレン基、エチリデン
   基又はビニリデン基を表わし、Ｒ１は水素原子又はアシ
   ル基を表わし、Ｒ２は水素原子、生理学的に認容性の塩
   基の陽イオン又はＣ−原子数１〜５の直鎖、分枝鎖、脂
   環式炭化水素基を表わし、結合：：は単結合又は二重結
   合を表わす〕のプレグナン−２１−酸−誘導体を製造す
   るに当り、一般式■： 〔式中：、Ｘ、Ｖ、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす
   〕の化合物のＪ９（１１）−二重結合に次亜塩素酸、塩
   素又は弗素及び塩素を自体公知の方法で付加することを
   特徴とする、新規プレグナン−２１−酸−誘導体の製法
   。 １〇 一般式■： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは塩素原子を表わし、２はメチレン基又はβ−ヒドロ
   キシメチレン基を表わし、■はメチレン基、エチリデン
   基又はビニリデン基を表わし、Ｒ１は水素原子又はアシ
   ル基を表わし、Ｒ２は水素原子、生理学的に認容性の塩
   基の陽イオン又はＣ−原子数１〜５の直鎖、分枝鎖、脂
   環式炭化水素基を表わし、結合コニは単結合又は二重結
   合を表わす〕のプレグナン−２１＝酸−誘導体を製造す
   るに当り、一般式■： 〔式中二、Ｘ、■、Ｒ，及びＲ２は前記のものを表わす
   〕の化合物の、１９（１１）−二重結合に次亜塩素酸、
   塩素又は弗素及び塩素を自体公知の方法で付加し、かつ
   一般式■のエステルを塩基触媒の存在で最終的に所望の
   アルコールと反応させることを特徴とする、新規プレグ
   ナン−２１−酸一誘導体の製法。 １１ 一般式■： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは弗素原子又は塩素原子を表わし、２はβ−ヒドロキ
   シメチル基を表わし、■はメチレン基、エチリデン基又
   はビニリデン基を表わし、Ｒ１は水素原子又はアシル基
   を表わし、Ｒ２は水素原子、生理学的に認容性の塩基の
   陽イオン又はＣ−原子数１〜５の直鎖−分枝鎖、脂環式
   炭化水素基を表わし、結合コニは単結合又は二重結合を
   表わす〕のプレグナン−２１−酸−誘導体を製造するに
   当り、一般式■： 〔式中°二、Ｘ、Ｖ、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わ
   す〕の化合物のエポキシド環を自体公知の方法で弗化水
   素又は塩化水素を用いて開裂することを特徴とする、新
   規プレグナン−２１−酸一誘導体の製法。 １２一般式： 〔式中Ｘは水素原子、弗素原子又はメチル基を表わし、
   Ｙは弗素原子又は塩素原子を表わし、２はβ−ヒドロキ
   シメチル基を表わし、■はメチレン基、エチリデン基又
   はビニリデン基を表わし、Ｒ１は水素原子又はアシル基
   を表わし、Ｒ２は水素原子、生理学的に認容性の塩基の
   陽イオン又はＣ−原子数１〜５の直鎖、分枝鎖、脂環式
   炭化水素基を表わし、結合：°Σは単結合又は二重結合
   を表わす〕のプレグナン−２１−酸一誘導体を製造する
   に当り、一般式Ｖ： 〔式中二、Ｘ、■、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす
   〕の化合物のエポキシド環を自体公知の方法で弗化水素
   又は塩化水素を用いて開裂し、かつ一般式■のエステル
   を塩基触媒の存在で最終的に所属のアルコールと反応さ
   せることを特徴とする、新規プレグナン−２１−酸一誘
   導体の製法。