DE2365102C2 - Neue Pregnansäure-Derivate - Google Patents

Neue Pregnansäure-Derivate

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DE2365102C2
DE2365102C2 DE2365102A DE2365102A DE2365102C2 DE 2365102 C2 DE2365102 C2 DE 2365102C2 DE 2365102 A DE2365102 A DE 2365102A DE 2365102 A DE2365102 A DE 2365102A DE 2365102 C2 DE2365102 C2 DE 2365102C2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group

Description

(I)
IO
15
worin die Bindung eine Einfachbindung oder
eine Doppelbindung.
X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
V eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe und
R einen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen.
2. 9ß-Fluor-l 1^8,17e-dihydroxy-3,20-dioxo-16ffmethyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester.
3. Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I J5
COOR
C = O
HO
O)
50
worin die Bindung eine Einfachbindung oder
eine Doppelbindung,
X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
V eine Methylgruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe und
R einen aliphatischen gesättigten öder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen,
dadurch gekennzeichnet, (,·-,
a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CHO
C = O
HO
OD
worin I_^!_u., X, Y und V die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale, in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4 bis 7 gepufferten niederen aliphatischen Alkohol mit Luftfiuerstoff oxydiert, oder
b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
COOR
CHOH
HO
worin ^^_., X, Y, V und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen in einem inerten Lösungsmittel mit der zur Oxydation erforderlichen Menge Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydiert
und gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt, oder daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
4. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft die in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Die Erfindung betrifft im einzelnen neue Pregnansäure-Derivate der allgemeine Formel 1
COOR
C = O
HO
worin die Bindung eine Einfachbindung oder
eine Doppelbindung,
X ein WasserstofTatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppc,
Y ein Wassersioffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
V eine Methylgruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe und
R einen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen.
Als Gruppen R seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Isopropyl-, Propinyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder Dodecylgruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist,
a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HO
OD
worin , X, Y und V die gleiche Bedeutung wie
in Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale, in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4 bis 7 gepufferten niederen aliphatischen Alkohol mit LuftsauerstofF oxydiert, oder
b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
COOR
CHOH
HO
worin , X, Y, V und R die gleiche Bedeutung
wie in Formel I besitzen in einem inerten Lösungsmittel mit der zur Oxydation erforderlichen Menge Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydiert
und gewünschtcnfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt, oder daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
In der DE-OS 22 04 361 werden 20-Oxopregnan-21-säure-Derivate beschrieben, die sich von den Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I im wesentlichen dadurch unterscheiden, daß sie in der 17ff-Position keine Hydroxygruppe, sondern ein Wasserstoffatom tragen. In dieser Offenlegungsschrift wird beschrieben, daß man die vorbekannten Pregnansäure-Derivate aus den entsprechenden 20-Hydroxy-pregnan-21-säure-Derivalen herstellen kann, indem man diese in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(TV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydiert. Der Beschreibung und den
ι ο Ausführungsbeispielen der DE-OS 22 04 361 kann man ' entnehmen, daß es bei dem in dieser Schrift beschriebenen Oxydationsverfahren nicht erforderlich ist, auf die Einhaltung der Reaktionsbedingungen zu achten.
Die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I
ι s lassen sich grundsätzlich ebenfalls aus den entsprechenden 20-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III herstellen, indem man diese gemäß Verfahrensvariante b) in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(TV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydiert. Bei Jer Durchführung dieser Reaktion ist es aber erforderlich, durch eine genaue Kontrolle der Reaktionsbedingungen darauf zu achten, daß nur die zur Umsetzung erforderliche Menge Oxydationsmittel verbraucht wird, weil die gebildeten Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I im Gegensatz zu den bekannten Pregnansäure-Derivaten unter den angewendeten Reaktionsbedingungen meist wenig stabil sind und sehr leich' oxydativ zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
HO
gespalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon,
so Methylisobutylketon oder Acetophenon oder vorzugsweise Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyläther beziehungsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) kann unter Verwendung von Mangan(IV)-oxyd oder Blei(rV)-oxyd durchgeführt werden. Für diese Verfahrensvariante verwendet man vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxyd, wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist.
Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante b) erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OX und 50 C.
Um zu gewährleisten, daß nur die zur Oxydation benötigte Menge Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd verbraucht wird, ist es zweckmäßig jeweils in einem
Vorversuch der Reaktionsmischung in zeitlichen Abständen Proben zu entnehmen, diese analytisch, zum Beispiel mittels DQnnschichtchromatoP.rnphi? zu untersuchen, und so die optimale Reaktionszeit m ermitteln. Die optimale Reaktionszeit ist sehr von cW Struktur der eingesetzten 20-Hydroxyverbindi!npen abhängig, sie beträgt normalerweise 5 bis jü Miauten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur durchfuhrt.
Andererseits ist es aber auch möglich, durch Vorver- «uche zu ermitteln, wieviel Blei(IV)-oxyd oder aktives Mangan(IV)-oxyd zur Oxydation erforderlich ist.
Als Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel III verwendet man vorzugsweise solche Verbindungen, in denen die 20-Hydroxygruppe cr-ständig ist. Es ist aber normalerweise auch möglich 20/?-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III mit Hufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I umzuwandeln.
Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvariante b) lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten herstellen. Hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20a- und 20j8-Hydroxysteroide besteht. Dieses Gemisch kann chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden oder ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) verwendet werden.
Es ist grundsätzlich möglich, die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel II in der Weise herzustellen, daß man diese in einem niederen Alkohol mit einer zur Umsetzung benötigten Menge eines oxydierenden Schwermetallsalzes wie zum Beispiel Silberoxyd, Blei(l</)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd oder aktivem Mangan(IV)-oxyd umsetzt, die bei dieser Umsetzung erzielten Ausbeuten an gewünschtem Verfahrensprodukt sind aber in der Regel äußerst unbefriedigend. Überraschenderweise erzielt man relativ gute Ausbeuten an Verfahrensprodukten, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel Ii, oder deren Hydrate oder Hemiacetale gemäß Verfahrensvariante a) in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4 bis 7 gepufferten niederen aliphatischen Alkohol mit Luftsauerstoff oxydiert.
Für die Verfahrensvariante a) kann man als niedere aliphatische Alkohole vorzugsweise primäre oder sekundäre Alkenole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Äthanol, Propanol oder Isopropanol oder insbesondere Methanol verwenden.
Diese Reaktion wird unter Verwendung von Cyanidionen als Katalysator durchgeführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung II. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion in der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung zusätzlich norh die zur AbpulTerung des Alkalicyanide benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure. Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Suifüiisäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.
Die Verfahrcusväiiarti· a'i wirii :*eckmäßigerweise bei einer Reaküonstemperatur zwischen -20 C und
: -r 100 C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OC und +50 C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktio.ist:r,<;.r8ratur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich 5 bis 120 Minuten und läßt sich, wie bereits
ίο bei der Verfahrensvariante b) beschrieben wurde, analytisch leicht ermitteln.
Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren >n Gegenwart von Kupfer(I)-oxyd oder Silberoxyd mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überfuhrt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.
•t5 Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als basische Katalysatoren vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 C und 180 C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im Überschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ättrjr, etwa Di-n-butyläthc, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaictionrvariante wird so durchgeführt, daß man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen Katalysator verwendet. Insbesondre benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0,0001 bis 0,5 Mol basisehen Katalysator pro Mol Steroid.
Oie Pregnaii-iäure-Derivate dor allgemeinen Fo; met I sind wertvolle Arzneimittel, die ebenso wie die in der DE-OS 22 04 361 beschriebenen Pregnansäure-Deri-
vate. bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber bei systemischer Anwendung praktisch keine Kortikoidwirkungen zeigen. Die erfindungsgemäßen Pregnansäure-Derivate haben den Vorzug, daß sie im Kör- : per in anderer Weise metabolisiert werden, als die bekannten Pregnansäure-Derivate.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontakldermatitis, n Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus. Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen. Ii
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel Lösungen, Lotionen, Salben, Cicitien uuci PPIaMCi', ühefPühii. !i'i ucü SO mfmülicriori -7<" Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung '' des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1
a) 5,0 g 1 lyj,17(7,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 500 ml Methanol gelöst und mit einer >' Suspension von 1,25 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml Methanol versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Einleiten von Luft und verdünnt anschließend mit Methylenchlorid. Man wäscht mit Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet die organische Ptuse über Natriumsulfat und engt im Vakuum i. Man erhält 5.0 g I l_/?,17a-Dihydroxy-3 20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al als Rohprodukt.
b)2.8g des r,o erhaltenen Aldehyds werden in 90 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol gelöst und mit 3 ml konz. Essigsäure und 700 mg Kaliumcyanid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 433 mg 11/?.17(7-Dihydroxy-3.20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt von 215.5 C. [a]: D' = +12° (Pyridin).
Beispiel 2
a) 5,0 g g
l,4-pregnadien-3.20-dion werden, wie im Beispiel la beschrieben, in 9ff-Fluor-l Ij3,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-16ff-methy!-l,4-pregnadien-21-al überführt.
b) 2,5 g des so erhaltenen Produkts werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 2.5 ml konz. Essigsäure und 400 mg Kaliumcyanid versetzt und 25 Minuten bei Raumtemperatur unter Luftzutritt gerührt. Man verdünnt mit Methyienchlorid. wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 719 mg 9a-Fluor-ll^,17ff-dihy-droxy-3,20-dioxo-16 α-methyl-1.4-pregnadien-21 -säuremethylester vom Schmelzpunkt 191,6 C. [a\D s = +63° (Chloroform).
Beispiel 3
2,5 g 9</-Iluor-l l/)',l7cr-dihydroxy-3,20-dioxo-l6i7-methyl-l,4-pregnadien-2l-al löst man in 100 ml Butanol, versetzt mit 2,5 ml Essigsäure und 400 mg Kaliumcyanid und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohproduk wird an Kieselgel Chromatographien und man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 67 mg 9a-Fluor-l \ß,-17 a-dihydroxy-S^O-dioxo-16 α-methyl-1.4-pregnadie n-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt von 172,8 C.
Beispiel 4
a) 6.0 g 1 l/.nff^
werden, wie im Beispiel la) beschrieben, in 11 Ji,-17ff-Dihydroxy-3.20-dioxo-4-pregnen-2 1 -al überführt.
a ,.. „-u..i.„~„„ η,,.,ι..ι,ιΓ
im Beispiel 2b) beschriebenen Bedingungen, umgesetzt, chromatographiert und man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 825 mg 11 /i,-17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 216,6 C". [a)n = + 168° (Chloroform).
Beispiel 5
Eine Lo: „ng von 500 mg I lyj,17a-Dihydroxy-3,20-ii> dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester in 300 ml Butanol wird in einer Argonatmosphäre aufO C gekühlt und mit 5 ml einer l%igen Lösung von Kalium-tert.-butylat in Butanol versetzt. Nach einer Minute säuert man mit l%iger Essigsäure an und verdünnt mit Methyü lenchlorid. Die Lösung wird mit Wasser r.eutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 400 mg ll^,17u-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
.ι. vom Schmelzpunkt von 153,1 C.[a]n = +99 C (Chloroform).
Beispiel 6
300 mg g
3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden, unter den im Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen, umgeestert. Man erhält 121mg 9ff-Fluor-l \ß,-na-dihydroxy^O-dioxo-loa-methyl-M-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt von 164,5 C. vi Ia]n' = +62 C (Chloroform).
Beispiel 7
500 mg ll^nflr-
5i 21-säure-methylester werden, wie im Beispiel 4 beschrieben, in den Butylester überführt. Man erhält, nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Diisopropyläther, 133 mg 1 \ß,\ 7a-Dihydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt von
bo 119,5 C. [a]p = +150 C (Chloroform).
Beispiel 8
Unter dem im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen werden 500 mg 6ff,9<7-Difluor-ll^,17e, 21-trihydroxy-16cr-methy!-l,4-pregnadien-3,20-dion in 6a,9a-Difluor-ll^nc-dihydroxy-S^O-dioxo-loa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester überführt.
Beispiel 9
Unter den im Beispiel la und 3 angegebenen Bedingungen werden 300 mg 9<7-Fluor-l iy?,17a-21-trihy-dro· xy-löyi-methyl-M-pregnadien-S^O-dion umgesetzt und man erhält 156 mg 9ff-Huor-l l/i,17a-dihydroxy-3.20-dioxo-16j3-methyl-l,4-pregnadien-21-säurebutylester.
Beispiel 10
Unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen werden 300 mg 11/7,17».21-Trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt und man erhält 80 mg 1 \ß, nfl-DihydroxyO^O-dioxo-off-methyl-M-pregnadien-21 -säure-methylester.
Beispiel 11
Unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen weiden 500 mg 9a-Chlor-l \ß, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,2ö-dion umgewandelt uüu man erhält 138 mg 9a-Chlor-!lj?.l7ff-dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21 -säure-methylester.
Beispiel 12
Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen werden 750 mg 1 l)?,17a,21-Trihydroxy-16-methylenl,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt und man erhält 210 mg !!j8,!7ff-Dihyd!üxy-3,20-dioxo-16-methy!en-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester.
Beispiel 13
a/ 20,0 g ll.&na^
dion werden in 1 Liter Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 10 g Kupfer(II)-acetat versetzt und 4 Wochen unter Zutritt von Luft stehen gelassen. Danach wird das Methanol weitgehend im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 10%iger Ammoniumhydroxydlösung versetzt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und man erhält, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,40 g I l/.na^OMrihydroxy-S-oxo-M-pregnadien-21-säure-methylester vum Schmelzpunkt von 254,0 C. [a\o = +44° (Chloroform),
b) 500 mg I l#,17ff,20<f-Trihydroxy-3-oxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester löst man in 100 ml Dioxan und versetzt mit 25 g aktiviertem Mangan(IV)-oxyd. Man rührt 7 Minuten bei Raumtemperatur, filtriert das Mangan( I V)-oxyd ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 218 mg 11,0,17a·- Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester vom Schmelzpunkt 206,9 C. [a]jj = +73° (Pyridin).
Beispiel 14
r.) 20,0 g 9,7-Fluor-!!A!7£r,21 irihydrosy-16ff-meihy!- l,4-pregiiadien-3,20-dion werden in 500 ml Butane! mit 10 g Kupfer(II)-acetat, wie im Beispiel 15 beschrieben, umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert und man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,97 g 9or-Fluor-l Ij3,17a,-20ff-trihydroxy-l οσ-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt von 203,9 C. [a]" = +39° (Chloroform).
b) Eine Lösung von 500 mg 9a-Fluor-ll./U7a,20a-trihydroxy-loff-methyl-M-pregnadien^l-säure-butylester in 100 ml Dioxan versetzt man mit 5 g Mangan(IV)-oxyd und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Braunstein ab, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus Aceton-Hexan um. Man erhält 192 mg 9a-Fluor-ll/,17a-dihy-
säure-butylester.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I
COOR
C = O
HO
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