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Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch
wirksame Pregnansäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische
Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
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In der deutschen Patentanmeldung P 21 50 268 werden Pregnansäure-Derivate
der allgemeinen Formel I
beschrieben, worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CC1=CH-, X ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder
ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleich großem oder
kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2
ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen.
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Die vorliegende Erfindung bezweckt eine Verbesserung und weitere Ausbildung
der in der obengenannten Patentanmeldung beanspruchten Erfindung, sie betrifft Pregnansäure-1)erivte,
die sich von den Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch unterscheiden, daß
sie anstelle des Substituenten R2 eine Gruppierung -CH2V1 tragen, worin V1 ein Halogenatom,
eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine halogenierte
Phenylgruppe bedeutet.
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Somitbetrifft die vorliegende Erfindung neue Pregnansäure-Derivate
der allgemeinen Formel II
worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-. -CH=CH- oder -CC1=CH-, X ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht
als I, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und V1 ein Halogenatom, eine
halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine halogenierte Phenylgruppe
bedeuten.
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Unter einem Halogenatom V1 soll ein Fluoratom, ein Chloratom, ein
Bromatom oder ein Jodatom verstanden werden. Unter einer halogenierten Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen soll vorzugsweise eine Gruppe der Summenformel CnH2n+lmUm
a U verstanden werden, worin U für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und n die Ziffern
1 bis 5 sowie m die Ziffern 1 bis 3 bedeuten. Bevorzugte Gruppen sind solche, bei
denen die Halogenatome an ein Kohlenstoffatom gebunden sind. Insbesondere soll unter
einer halogenierten Alkylgruppe V1 eine halogenierte Methylgruppe verstanden werden.
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Als halogenierte Alkylgruppen seien beispielsweise genannt: Die Fluormethylgruppe,
die Trifluormethylgruppe, die Chlormethylgruppe, die Dichlormethylgruppe, die Trichlormethylgruppe,
die Brommethylgruppe und die Jodmethylgruppe.
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Unter einer halogenierten Phenylgruppe soll vorzugsweise eine Phenylgruppe
verstanden werden, die 1 bis 3 Halogenatome trägt, Als halogenierte Phenylgruppen
seien beispielsweise genannt: Die o-, m- und p- Fluorphenylgruppe, die o-, m- und
p- Chlorphenylgruppe, sowie die 2,4-, 3,4- und 2,6- Dichlorphenylgruppe.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt
werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise a)
ein Pregnansäure-Derivat der allgemeinen Formel III
worin -A-B- X, Y, Z und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und M ein Alkalimetallatom
oder ein Silber(I)-atom darstellt, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV
WCH2V1 (IV), worin V1 die obengenannte Bedeutung besitzt und W ein Halogenatom mit
höheren Atomgewicht als die in Vlbefindlichen Halogenatome darstellt, umsetzt oder
b) die 20-Hydroxygruppe eines Pregnansäure-Derivats der allgemeinen Formel V
worin -A-B-, X, Y, Z, R1 und V1 die obengenannte Bedeutung besitzen,
oxydiert, oder c) ein Pregnan-Derivat der allgemeinen Formel VI
worin -A-B-, X, Y, Z und h die obengenannte Bedeutung besitzen und Q eine Formylgruppe,
eine Carboxylgruppe, eine Chlorcarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxydationsmittels mit einem Alkohol der allgemeinen
Formel VII HO-CH2V2 (VII), worin V2 eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine halogenierte Phenylgruppe bedeutet umsetzt, oder d) in einem Pregnansäure-Derivat
der allgemeinen Formel VIII
worin -A-B-, X, Y, Z und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und V3 eine Hydroxyalkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die in V3befindliche Hydroxygruppe gegen
ein Halogenatom austauscht und gewünschtenfalls die in Vlbefindlichen Halogenatome
gegen andere Halogenatome austauscht.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a wird unter den Bedingungen
durchgeführt, die man üblicherweise zur Umsetzung von Alkalimetall- oder Silbersalzen
von Carbonsäuren mit Halogenkohlenwasserstoffen anwendet. So kann man beispielsweise
die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formelfll (vorzugsweise die Lithiumsalze,
die Natriumsalze oder die Kaliumsalze) in einem polaren Lösungsmittel wie einem
Keton (Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon etc.) oder einem dipolaren
aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Acetonitril,
Hexamethylphosphorsäuretriamid etc,) bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa
200 C und 1500 C mit dem Halogenid der allgemeinen Formel IV umsetzen. Bei dieser
Reaktion ist es zweckmäßig, einen UberschuR des Halogenids der allgemeinen Formel
IV anzuwenden; so verwendet man pro mol der Verbindung Ilzweckmäßigerweise etwa
2 - 50 mol Halogenid der allgemeinen FormelIV., Die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen
Formel II lassen sich aus den entsprechenden 20-Hydroxyverbindungen der allgemeinen
Formel V herstellen, indem man diese gemäß dem in der Deutschen Offenlegungsschrift
22 04 361 in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd
oxydiert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b kann in solchen inerten
Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen
verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe,
wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Ketone, wie
Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder vorzugsweise
Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan
oder Glykoldimethyläther beziehungsweise Alkohole, wie Methanol Äthanol, Isopropanol
oder tert.-Butanol.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten
Lösungsmittel durchgeführt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gemaß Variante b kann unter Verwendung
von Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd durchgeführt werden. Für diese Verfahrensvariante
verwendet man vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxyd, wie dies in der Steroidchemie
bei Oxydationsreaktionen gebrauchlich ist.
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Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante b erfolgt vorzugsweise
bei einer Reaktionstemperatur zwischen Oo C und 500 C.
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Zur Ermittlung der optimalen Reaktionszeit ist es zweckmäßig jeweils
in einem Vorversuch der Reaktionsmischung in zeitlichen Abständen Proben zu entnehmen,
diese analytisch, zum Beispiel mittels Dünnschichtchromatographie zu untersuchen,
Die optimale Reaktionszeit ist von der Struktur der eingesetzten 20-Hydroxyverbindungen
abhängig, sie beträgt normalerweise 5 bis 30 Minuten, wenn man die Reaktion bei
Raumtemperatur durchführt.
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Es ist möglich, die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel II
aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Q in der Bedeutung einer Formylgruppe
gemäß Variante c in der Weise herzustellen, daß man diese in einem niederen Alkohol
mit einer zur Umsetzung
benötigten Menge eines oxydierenden Schwermetallsalzes
wie zum Beispiel Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd oder aktivem
Mangan(IV)-oxyd umsetzt, die bei dieser Umsetzung erzielten Ausbeuten an gewünschtem
Verfahrensprodukt sind aber in der Regel unbefriedigend. Uberraschenderwelse erzielt
man relativ gute Ausbeuten an Verfahrensprodukten, wenn man die Verbindungen der
allgemeinen Formel VI, mit Q in der Bedeutung einer Formylgruppe oder deren Hydrate
oder Hemiacetale gemäß Verfahrensvariante c in einem cyanidionenhaltigen, auf einen
pH-Wert von 4 bis 7 gepufferten niederen aliphatischen Alkohol mit Luftsauerstoff
oder Mangan(IV)-oxyd oxydiert.
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Für diese erfindungsgemäße Verfahrensvariante verwendet man aktives
Mangan(IV)-oxyd, wie es für Oxydationsreaktionen üblicherweise verwendet wird (L.F.
Fieser und M. Fieber, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley and Sons, Inc.
New Kork, London, Sydney 1967, Seite 637 ff).
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Diese Reaktion wird unter Verwendung von Cyanidionen als Katalysator
durchgeführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide,
wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 mol bis
10 mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 mol Cyanid pro mol Verbindung VI. Verwendet
man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion in
der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Abpufferung
des Alkalicyanids
benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel:
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure)
oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.
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Diese Verfahrensvariante wird vorzugsweise in Gegenwart dipolarer
aprotischer Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel
sind beispielsweise: Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Dimethyisulfoxyd, Sulfolan, Dimethylsulfon, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder
n-Alkylcyanide mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie zum Beispiel Acetonitril.
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Die Reaktion wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man als Lösungsmittel
pro g Verbindung VI 2 ml bis 200 ml eines Gemisches verwendet, welches aus 5 C/o
bis 50 % niederem Alkohol und 50 Y0 bis 95 % dipolarem aprotischen Lösungsmittel
besteht.
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Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur
zwischen -200 C und +1000 C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen
Oo C und +500 C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur
und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich bei der Verwendung
von Luftsauerstoff 5 bis 120 Minuten und bei der Verwendung von aktivem Mangan(IV)-oxyd
1 bis 30 Minuten.
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Die Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Q in
der Bedeutung einer Carboxylgruppe oder einer Chlorcarbonylgruppe erfolgt ebenfalls
nach an sich bekannten Methoden.
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Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit
den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder
Trifluoressigsäureanhydrid.
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Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren,
wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Tri fluo rmethyl sul fonsäure
oder p-Toluol sul fonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern
der Alkohole umsetzen. Andererseits ist es auch möglich, die Säurechloride in Gegenwart
basischer Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin mit
den Alkoholen umzusetzen.
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Ferner ist es möglich Ester der allgemeinen Formel I mit dem letztlich
gewünschten Alkohol umzusetzen. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur
zwischen 50° C und 180° C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte
Alkohol im Uberschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1 000 mol Alkohol
pro mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie
zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther,
oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid,
Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden.
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Verwendet man als Ausgangsverbindungen solche Säuren, Säurechloride
oder Ester, die sich von denen der allgemeinen Formel VI dadurch unterscheiden,
daß sie eine 20-Hydroxygruppe tragen, so kann man mit Hilfe der oben beschriebenen
Methoden die unbekannten Ausgangsverbindungen der Verfahrensvariante b synthetisieren.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante d wird ebenfalls in
an sich bekannter Weise durchgeführt.
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Eine bevorzugte Methode zum Austausch der Hydroxylgruppe besteht darin,
die Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure, zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppe gegen Halogen
auszutauschen.
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Die Veresterung der Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man
ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in
Gegenwart wäRrEen Alkalis auf die Verbindungen der Formel VITTeinwirken läßt. Der
Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem
man die Sulfonsäureester in einem polaren Lösungsmittel bei etwa 500 C bis 1800
C mit einem Alkalihalogenid, wie KaliuTnhydrogen fluorid oder Lithiumchlorid, umsetzt.
Als polare Lösungsmittel eigenen sich Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon und
dipolare aprotische Lösungsmittel, wie -Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid
oder N-Methylpyrrolido n ,
denen man gegebenenfalls geringe Mengen
protonischer Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Wasser zusetzt.
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Der sich gegebenenfalls anschließende Austausch der Halogenatome in
der Gruppe Vlkann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, welche man
zum Austausch der Sulfonsäurereste gegen Halogenatome anwendet.
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Ferner lassen sich die Fluorverbindungen der allgemeinen Formel I
auch aus den entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen durch Umsetzung mit Silberfluorid
herstellen.
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Die genannten Methoden eignen sich aber nur zum Austausch solcher
Sulfonsäurereste und Halogenatome, welche nicht an einen Phenylrest gebunden sind.
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Die neuen Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Form-el II sind pharmakologisch
wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie bei topischer
Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, während sie
systemisch praktisch unwirksam sind. Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen
of durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange
Wirkungsdauer aus, sie haben oft eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen
Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.
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Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen
Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen
der verschiedensten Art, Neuatopica, rodermatitis Erythrodermie, Verbrennungen,
Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber
planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
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Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher
Weise1 indem man die WirkstofLe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform1
wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In
den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform
abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration
von 0,001% bis 1% verwendet.
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Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination
mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln
geeignet.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 1.4 g 6a-Fluor-1 1ß-hydroxy-3120-dioxo-16a-methyl-1 1 4-pregnadien
21-al löst man in 14 ml Dimethylformamid und versetzt mit 5 ml 2-Fluoräthanol, 1.4
ml konzentrierter Essigsäure, 2.8 g aktivem Mangan(IV)-oxid sowie 225 mg Kaliumcyanid.
Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Filtrat in Wasser gegossen und mit Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit
31-33% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 630
mg 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-fluoräthylester,
Schmelzpunkt 188.00c. uv: e242=16900 (Methanol). [α]D25=+141 0 (Chloroform).
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Beispiel 2 5.0 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-al
werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol
anstelle von 2-Fluoräthanol, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an
Kieselgel chromatographiert. Mit 25-29% Aceton-Hexan erhält man 2.19 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester.
Schmelzpunkt 174.8°C. UV:e242=17100 (Methanol).
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[a25 +1350.
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Beispiel 3 3.0 g 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden in 60 ml 2-Bromäthanol gelöst. Die
Lösung wird 7 Tage bei
Raumtemperatur gehalten, danach wird das Reaktionsprodukt durch Wasserfällung isoliert
und zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert. Mit 27-30% Aceton-Hexan erhält
man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 698 mg 6α-Fluor-1ß-hydroxy-3,2-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-bromäthyester.
Schmelzpunkt 169.5°C.
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UV:#242=16900 (Methanol). [α]D250+129° (Chloroform).
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Beispiel 4 405 mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-bromäthylester
löst man in 13 ml Aceton. Man versetzt mit 1.0 g Natriumjodid und rührt 12 Tage
bei Raumtemperatur. Anschließend wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan
gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 28-347;
Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 277 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-jodäthylester.
Schmelzpunkt 208.60c. C. W:e242=17000 (Methanol). [ai2?=+1220 (Chloroform).
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Beispiel 5 5.0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-natriumsalz
werden in 25 ml Hexamethylphosphortriamid gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Chlorjodmethan
wird 20 Minuten gerührt und anschließend mit Wasser versetzt. Man extrahiert das
Reaktionsgemisch mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat
und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit
25-29% Aceton-
Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus
Aceton-Hexan, 880 mg 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-chlormethylester.
Schmelzpunkt 183.20C. W:£242= 17200 (Methanol). [α]D25=+155° (Chloroform).
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Beispiel 6 500 mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20tdioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-chlormethylester
werden in 40 ml Acetonitril gelöst und mit 1.0 g Silberfluorid versetzt. Man rührt
6 Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß, filtriert durch eine G- 4-Fritte
und verdünnt das Filtrat mit Dichlormethan. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
chromatographiert. Man erhält 110 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo.
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16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-fluormethylester.
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Beispiel 7 Die Lösung von 3.0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
in einem Gemisch aus 9 ml Äthylenglykol und 21 ml Dimethylformamid versetzt man
mit 300 mg Kalium-tert.-butylat und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsprodukt
wird mit Wasser gefällt, abfiltriert, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert.
Mit 30-40% Aceton-Metbylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan,
361 mg 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-hydroxyäthylester.
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Schmelzpunkt 180.8°C. UV:#242=16900 (Methanol). [α]D25=4148°
(Chloroform).
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b) 200 mg 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-hydroxyäthylester
löst man in 4 ml Pyridin, versetzt die Lösung mit o.2 ml Methansulfonsäurechlorid
und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird in Eiswasser gegossen,
die ausgefällte Substanz isoliert und an Kieselgel mit Aceton-Hexan chromatographafrt.
Man erhält, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 87 mg 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester.
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Beispiel 8 a) 3.0 g 6«,9«-Difluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 300 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1.0 g Kupfer(II)-acetat wird durch
die Lösung 30 Minuten lang Luft durchgesaugt und anschließend mit gesättigter Ammoniumchloridlösung
versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser
und trocknet über Natriumsulfat.
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Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 3.3 g
6«,9«-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-al als Schaum.
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b) 3.3 g 6α,0α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-al
werden unter'den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol,
umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 25-27% Aceton-Hexan
erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1.11 g 6α,0α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnaien-21-säure-2-chloräthylester.
Schmelzpunkt 172.0°C . [α]D25=+123° (Chloroform). UV:#238=17200 (Methanol).
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Beispiel 9 4.5 g des analog Beispiel 8a hergestellten 6a-Fluor-9a-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-aIs
werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol,
zu 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester
umgesetzt. Schmelzpunkt 211.1 C. [α]D25= +1480 (Chloroform). UV:s 238= 17100
(Methanol).
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Beispiel 10 1.0 g 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-al
werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2,2,2-Trifluoräthanol,
umgesetzt.
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Man erhält 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2,2,2-trifluoräthylester.
Schmelzpunkt 192.9°C. [α]D25= +130°C (Chloroform). UV:#242=1700 (Methanol).
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Beispiel 11 2.0 g 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-al
werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen jedoch mit 2,2,2-Trichloräthanol,
in 6a-Fluor-1 Iß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2,2,2-trichgloräthylester
überführt. Schmelzpunkt 196.50C. [a]25- +121° (Chloroform).
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UV E242=17100 (Methanol).
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Beispiel 12 2.0 g 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-al
werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 4-Fluorbenzylalkohol,
in 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-1,4-pregnadien-21-säure-4-fluorbenzylester
überführt. Schmelzpunkt 164.7 [α]D25= +1260 (Chloroform). W:£242=17100 (Methanol).
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Beispiel 13 1.5 g des analog Beispiel 8a hergestellten 6«-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-1,4-pregnadien-21-als
werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, jedoch mit Chloräthanol,
in 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester
überführt.
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Beispiel 14 2.0 g des analog Beispiel 8a hergestellten 6«,11ß-Difluor-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-1,4-pregnadien-21-als
werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol
in 6a,llß-Difluor-9a-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester
umgewandelt.
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Beispiel 15 1.1 g des analog Beispiel 8a hergestSlten 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-als
werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol,
in 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester überführt.
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Beispiel 16 1.2 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-12-al werden
unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 2,2,2-Trifluoräthanol,
in 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregandien-21-säure-2,2,2-trifluoräthylester überführt.
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Beispiel 17 500 mg des analog Beispiel 8a hergestellten 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-als
werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 4-Fluorbenzylalkohol,
in llß-Hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-4-fluorbenzylester
überführt.
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Beispiel 18 700 mg des analog Beispiel 8a hergestellten 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-als
werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen in llß-Hydroxy-3,20-dioxo-16amethyl-4-pregnen-21
-säure-2-fluoräthylester überführt.