DE2148631B2

DE2148631B2 - Verfahren zur herstellung von in der 9(11)- und/oder 16-stellung ungesaettigten steroiden

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Publication number: DE2148631B2
Application number: DE19712148631
Authority: DE
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1970-09-30
Filing date: 1971-09-29
Publication date: 1973-03-22
Also published as: JPS5330706B1; SE376768B; AT320872B; CA926384A; DE2148631C3; DE2148631A1; NL7113317A; HU162303B; ES395534A1; CS164766B2; SU421183A3

Description

bundenen synthetischen Verfahren irrr allgemeinen vermieden und, wenn dafür die Möglichkeit besteht, die mikrobiologischen Verfahren vorgezogen werden.

Es wurde festgestellt, daß die mit Thionylchlorid durchgeführten Dehydratationsreaktionen bzw.Wasseräbspaltungsreaktionen bei Verwendung von stöchiomstrisehen Mengen oder nur geringen Überschüssen von Thionylchlorid über die stöchiometrische Menge nur in sehr beschränktem MaUc stattfinden und erhebliche Mengen des Ausgangsteroides in nicht umgesetztem Zustand zurückbleiben. Wenn dagegen große Thionylchloridüberschüsse' verwendet werden und die Umsetzung in Gegenwart einer tertiären organischen Base durchgeführt wird, dann wird zwar die ganze Menge des Ausgangssteroides umgesetzt, das gewünschte olefinische Steroid bildet sich jedoch infolge der mannigfachen Nebenreaklionen nur in sehr geringen Mengen. So entziehen beispielsweise aus dem als tertiäre Base meistens verwendeten Pyridin verschiedene in der 4-Slellung substituierte Pyridinderivate und Pyridylpyridiniumsalze (siehe Koenig und Mitarbeiter: Berichte 64. 1049 [1931]). Das als Endprodukt gewünschte Steroid kann von diesen Nebenprodukten nur schwierig und unter großen Verlusten isoliert werden. as

Es wurde nun festgestellt, daß die erwähnten Wasserabspaltungsreaktionen durch eine aus dem Thionylchlorid und der tertiären Base gebildete molekulare Komplexverbindung bewirkt werden. Die Wasserahspaltungsreaklionen finden im allgemeinen bei Temperaturen von Zimmertemperatur bis /um Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit meßbaren Reaktionsgeschwindigkeiten statt, wohingegen die erwähnte Komplexverbindung nur bei sehr niedrigen Temperaluren (etwa um 60' C) stabil ist und im obenerwähnten Temperaturbereich schon in ihre Bestandteile (Thionylchlorid und tertiäre Base) sich zersetzt. Daher muß die erwähnte Komplexverbindung in großen Überschüssen verwendet werden, um eine möglichst vollständige Umsetzung zu erreichen. Dabei wird durch die, Zersetzung der Komplexverbindung die Bildung der erwähnten Pyridinderivalnebenprrdukte begünstigt. Das bei dieser Zersetzung frei werdende Thionylchlorid, insbesondere bei Vorliegen von großen Überschüssen, greift auch die vorhandenen anderen funktionalen Gruppen (beispielsweise Oxogruppen) an, wobei durch schädliche Nebenreaklionen vorwiegend schwefelhaltige Steroide entstehen, welche ebenfalls das Isolieren der gewünschten Endprodukte erschweren.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung daß die Stabilität der an sich nur bei sehr niedrigen Temperaturen stabilen Komplexvcrbindung aus Thionylchlorid und tertiärer Base unter dem Einfluß von bestimmten solvatisierend wirkenden Lösungsmitteln sprunghaft erhöht wird. Als solche solvatisierend wirkende Lösungsmittel können zu diesem Zweck Äther und ätherartige Verbindungen (beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran) und ferner solche Lösungsmittel, deren Dielekinzitätskonstante größer als 6 (r > 6) ist, verwendet werden. Die durch eine solche Solvatationswirkung stabilisierten Komplexe aus Thionylchlorid und tertiärer Base können dann sehr vorteilhaft zur Durchführung der erwähnten Dehydratationsreaktionen verwendet <ΰ werden.

Gegenstand der Erfindung is.t daher ein Verfahren zur Herstellung von in der9(ll)-uijd/odcrl6-Stellung ungesättigten Steroiden der allgemeinen Formet

worin R₁ und R₂ zusammen und/oder R₃ und R₄ zusammen eine bzw. je eine Doppelbindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten und, im Falle, daß nur R, und R₂ zusammen eine Doppelbindung bedeuten, R₃ und R₄ jeweils für Wasserstoff stehen oder R₃ für Wasserstoff steht und R, eine Hydroxygruppe darstellt bzw. im Falle, daß nur R_:, und R₄ zusammen eine Doppelbindung bedeuten. R₁ und R₂ jeweils für Wasserstoff stehen, M den weiteren Teil des Sleroidgerüstes darstellt, wobei die Ringe A und B auch beliebige Substituenten und oder Doppelbindungen aufweisen können, und R_ä für Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls sauerstoff-, Stickstoff- oder metallhaltige Substituenten aufweisenden, Alkinyl-, Alkenyl- oder Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, steht, durch Dehydratisieren von in der 11- und oder 17-Siellung eine bzw. je eine Hydroxygruppe aufweisenden entsprechenden Hydroxysieroiden unter Verwendung von Thionylchlorid und einer tertiären Base, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das· Dehydratisieren in Äthern oder ätherartigen Verbindungen oder in Lösungsmitteln mit einer Dielektrizitätskonstante von mehr als 6 mit 2 bis 3 Mol Komplexverbindungen aus Thionylchlorid und einer tertiären Base, bezogen auf die zu erzeugenden Doppelbindungen, bei Temperaturen von 20 C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.

Der Einfluß der Dielektrizitätskonstante (bzw. der Polarität) des Lösungsmittels auf die Stabilität der Komplexverbindung aus Thionylchlorid und tertiärer Base und die damit zusammenhängende Ausbeute der Wasserabspaltungsreaktion ist bei den Halogenkohlenwasserstoff en besonders auffallend. Während die Dehydratisierung in Chloroform (e ■-- 4,8) nur mit sehr schwachen, nämlich 10- bis 20°/₀igen Ausbeuten durchgeführt werden kann, ergibt dieselbe Reaktion in Dichlormethan (r 9,13) Ausbeulen über 80°/₀.

Die durch Solvatation stabilisierte Komplexverbindung aus Thionylchlorid und tertiärer Base kann zur Durchführung von Wasserabspaltungsreaktionen sehr vorteilhaft verwendet werden, da die erhöhte Stabilität der Komplexverbindung die Anwendung eines zur vollständigen Dehydratisierung nur gerade erforderlichen Überschusses ermöglicht, wobei dua^s die unter solchen Umständen anwendbaren höhere Temperatur die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht wird. So kann die Wasserabspaltungsreaktion schon innerhalb 15 bis 60 Minuten praktis:h vollständig durchgeführt werden. Dadurch, daß die stabilisierte Komplexverbindung aus Thionylchlorid und tertiärer Base in einem beschränkten Überschuß verwendet wird, bilden sich auch die das Reaktionsprodiikt verunreinigenden Nebenprodukte nur in minimalen Mengen, und es erübrigt sich auch das bisher not-

wendige vorübergehende Schützen der vorhandenen weiteren Reaktionsfähigen Gruppen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der Praxis vorteilhaft ,beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:

Zur Herstellung von 16,17-ungesältigten Steroiden werden die entsprechenden 17cv-Hydroxysteroide beispielsweise in Tetrahydrofuran gelöst und dann mit 2,5 bis 3 MoI der ebenfalls in Tetrahydrofuran gelösten Komplr.xverbindung aus Thionylchlorid und Pyridin Qe Mol 17\-Hydroxysteroid) versetzt. Das Gemisch wird zur Durchführung der Wasserabspaltungsreaktion erwärmt bzw. zur Vervollständigung der Reaktion zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und das ausgeschiedene ungesättigte Reaktionsprodukt wird durch Filtrieien oder Extrahieren isoliert. Das in dieser Weise erhaltene ungesättigte Produkt kann ohne weitere Reinigung zu weiteren Synthesen verwendet werden.

Die Komplexverbindung aus Thionylchlorid und tertiärer Base kann, wie oben geschildert wurde, vorher getrennt hergestellt werden, sie kann aber auch im Reaktionsgemisch selbst erzeugt werden, und zwar in der Weise, daß das Thionylchlorid zu der das Steroid und die tertiäre Base enthaltenden Lösung zugegeben wird. Durch das erfindungsgeinäße Verfahren können vorteilhafterweise gleichzeitig auch mehrere Wasserabspaltungsreaktionen in demselben Steroidmolekül durchgeführt werden; in solchen Fällen wird die Ko.iplexverbindung aus Thionylchlorid und tertiärer Base in Mengen von 2 bis 3 Mof je zu erzeugende Doppelbindung verwendet. In dieser Weise können aus 11κ,17λ- und/oder 11/7,17Oi-Dihydroxysteroiden in einer Reaktionsstufe die entsprechenden an den 9(11) und 16 Kohlenstoffatomen ungesättigten Steroide hergestellt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als tertiäre Base vorteilhafterweise Pyridin und als solvatisierend wirkendes Lösungsmittel zur Stabilisierung des Komplexes irgendein Äther oder ein Lösungsmittel, dessen Polarität höher als e ~ 6 ist, beispielsweise Dichlormethan, verwendet. Bei der Auswahl des zu verwendenden Lösungsmittels sind in erster Linie die Löslichkeitsverhältnisse der Ausgangs- bzw. Endprodukte entscheidend.

Die in der 9(11)- und/oder 16-Stellung ungesättigten Steroide können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Ausbeuten von 70 bis 9O°/o ^un^ mit Reinheitsgraden von mindestens 90°/₀ hergestellt und isoliert werden. Die Reinheit der erhaltenen Produkte wurde auf Grund von Messungen der Extinktionsmaxima sowie durch quantitative Dünnschichtchromatographie unter Vergleichen mit authentischen Produkten ermittelt. Die Identifizierung der Produkte wurde durch Ultrarotspektroskopie durchgeführt.

Ein wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß infolge der milden Bedingungen der Wasserabspaltungsreaktion das vorübergehende Schützen der vorhandenen reaktionsempfindlichen Gruppen nicht erforderlich ist; so können beispielsweise Verbindungen mit Oxogruppen und/oder mit schon vorhandenen Doppelbindungen ohne jede weitere Maßnahme als Ausgangsstoffe verwendet werden. Als weitere Vorteile sind auch die wesentlich kürzere Rcaktions/.eil, die einfache Verfahrenstechnik, die er/iclbarcn hohen Ausbeuten und die hohe Reinheil der Produkte zu erwähnen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden, nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

B e i s ρ i e f T

Es wurden 10 g ll^,17«,21-Trihydroxypregnal,4-dien-3,20-dion-2t-acetat in einem Geniisch von 200 cm³ Tetrahydrofuran und 10 cm³ Pyridin gelöst und dann mit einer Lösung von 2,4 cm³ Thionyl-

IC chlorid in 10 cm³ Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Sieden erhitzt, wobei eine Lösung von 4,8 cm³ Thionylchlorid in 20 cm³ Tetrahydrofuran zugesetzt wurde. Dann wurde das Sieden beendet, und das Reaktionsgemisch wurde

iS 10 Minuten weitergerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt.- Das abgekühlte Gemisch wurde unter kräftigem Rühren mit 300 cm* Wasser verdünnt. Das Produkt fiel in Form eines gut filtrierbaren drappfarbigen kristallmten Niederschlages aus. So wurden

ao 8 g 21-Hydroxypregna-l,4,9(ll),16-tetraen-3,20-dion-21-acetat (89°/₀ der Theorie) erhalten; Reinheit des Produktes (aus den gemessenen Werten der Extinktionsmaxima berechnet): 91°/₀.

_a5 Beispiel 2

Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, an Stelle von

Tetrahydrofuran wurde jedoch die gleiche Menge Dioxan verwendet. So wurden 7,9 g 21-Hydroxypregna-l,4,9(ll),16-tetraen-3,20-dion-21-acetat (88°/₀ der Theorie) erhalten; Reinheit: 89°/₀.

Beispiel 3

Es wurden 10 g 17a,21-Dihydroxypregna-l,4,9(ll)-frien-3,20-dion-21-acetat in einem Gemisch von 200 cm³ Diisopropyläther und 5 cm³ Pyridin gelöst. Das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt, und es wurde ihm eine Lösung von 4,8 cm³ Thionylchlorid in 50 cm³ Diisopropyläther während 5 Minuten zugetropft. Dann wurde das Sieden beendet, und das Gemisch wurde nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur in 3 1 Wasser eingegossen, wobei kräftig gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet; so wurden 8,1 g 2l-Hydroxypregna-l,4,9(ll),16-tetraen-3,20-dion-21-acetat(85°/₀ der Theorie) erhalten; Reinheit: 92°/₀.

Beispiel 4

Es wurden 10 g lT«,21-Dihydroxypregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-21-acetat in einem Gemisch von 200 cm³ Tetrahydrofuran und 5 cm³ Pyridin gelöst und dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit einer Lösung von 4,8 cm³ Thionylchlorid in 20 cm³ Tetrahydrofuran umgesetzt. So wurden 7,2 g 21-Hydroxypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion-21-acetat (75°/₀ der Theorie) erhalten; Reinheit: 90%.

Beispiel 5

Es wurden 5,6 g 3/?,17«,21-Trihydroxypregn-5-en-20-on-3,21-diacetat in einem Gemisch von 100 cm³ Tetrahydrofuran und 2,5 cm³ Pyridin gelöst, und das siedende Gemisch wurde mit einer Lösung von 2,4 cm³ Thionylchlorid in 10 cm³ Tetrahydrofuran versetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann in *5 Wasser eingegossen und dreimal mit je 50 cm^s Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformiius/.Ugc wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Als Rück-

stand wurden 3,7 g 3/?,21-Dihydroxypregna-5,16-dien-20-on-3,21-diacetat (70% der Theorie) erhalten; Reinheit: 90°/„.

B e i s ρ i e 1 6

Es wurden 5 g ll/?,17a,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat in einem Gemisch von 100 cm³ Tetrahydrofuran und 5 cm³ Pyridin gelöst, und dieser Lösung wurde bei Zimmertemperatur ein Gemisch von 1,2 cm³ Thionylchlorid und 25 cm³ Tetrahydro- ίο furan zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 35°C erwärmte. Dann wurde das Gemisch zum Sieden erhitzt, und es wurde ihm ein Gemisch von 2,4 cm³ Thionylchlorid und 25 cm³ Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, in 1500 cm³ Wasser eingegossen und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 3,7 g 21-Hydroxypregna-4.9(ll),16-trien-3,20-dion-21-acetat (80°/₀ der Theorie) erhalten; Reinheit: 90°/₀.

Beispiel 7

Es wurden 10 g H<x,17«,21 - Trihydroxypregnal,4-dien-3,20-dion-21-acetat und ll/U7,\,21-Trihy- »5 droxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise dehydratisiert. So wurden 7,5 g 21-Hydroxypregna-l,4,9(ll).16-tetraen-3,20-dion-21-acetat (81°/₀ der Theorie) erhalten; Reinheit: 90°/₀.

Beispiel 8

Es wurden 31g 17<\,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat in einem Gemisch von 15,8 cm³ Pyridin und 2,5 1 Dichlormethan gelöst, die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, und es wurde ihr während 10 Minuten ein Gemisch von 14,3 cm³ Thionylchlorid und 450 cm³ Dichlormethan zugetropft. Das siedende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. So wurden 20 g 21-Hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion-2t-acetat (68% der Theorie) erhalten; Reinheit: 85%.

Beispiel 9

Es wurden 2 g na-Äthinyl-^-norandrost^-en-3-on-17/3-ol in einem Gemisch von 160 cm³ Dichlormethan und 1,02 cm³ Pyridin gelöst, die Lösung wurde auf 40⁰C erwärmt, und es wurde ihr während 10 Minuten eine Lösung von 0,95 cm³ Thionylchlorid in 40 cm³ Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurde 0,9 g 17<x-Äthinyl- 19-norandrosta-4,16-dien-3-on [17,*-ÄthinyI-17-norandrosta-4,16-dien-3-on] (47% der Theorie) erhalten; Reinheit: 86%.

Beispiel 10

Es wurden 10 g 11/Ϊ,17<λ,21 - Trihydroxypregnal,4-dien-3,20-dion-21-acetat in einem Gemisch von 200 cm³ Tetrahydrofuran und 4 cm³ Pyridin gelöst und dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit einer Lösung von 3,8 cm³ Thionylchlorid in 80 cm³ Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 7,8 g 17 \,21 - Dihydroxypregna -1,4,9(11) - trien - 3,20 - dion-21-acetat (82% der Theorie) erhalten; Reinheit: 90%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von in der 9(1I)- und/oder Ιό-Stellung ungesättigten Steroiden der allgemeinen Formel

worin R, und R., zusammen und/oder R_:l und R₄ zusammen eine bzw. je eine Doppelbindung zwischen benachbarten Kohlenwasserstoffalomen bedeuten und, im Falle, daß nur R, und R₂ zusammen eine Doppelbindung bedeuten, R₃ und R, jeweils für Wasserstoff stehen oder R₃ für Wasserstoff steht und R₄ eine Hydroxygruppe darstellt bzw. im Falle, daß nur R₃ und R₄ zusammen eine Doppelbindung bedeuten, R₁ und R₂ jeweils für Wasserstoff stehen, M den weiteren Teil des Steroidgerüsles darstellt, wobei die Ringe A und B auch beliebige Substiluenten und/oder Doppelbindungen aufweisen können, und R₅ für Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls sauerstoff-, stickstoff- oder metallhaltige Substiluenten aufweisenden. Alkinyl-, Alkenyl- oder Alkylrest steht, durch Dehydratisieren von in der 11- und/oder 17-Stellung eine bzw. je eine Hydroxygruppe aufweisenden entsprechenden Hydroxysteroiden unter Verwendung von Thionylchlorid und einer tertiären Base, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dehydratiseren in Älhern oder ätherartigen Verbindungen oder in Lösungsmitteln mit einer Dielektrizitätskonstante von mehr als 6 mit 2 bis 3 Mol Komplexverbindungen aus Thionylchlorid und einer tertiären Base, bezogen auf die zu erzeugenden Doppelbindungen, bei Temperaturen von 20 C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgeniisches durchführt.

Die an den Kohlenstoffatomen 9, 11 und/oder Halogenatome oder Hydroxygruppen aufweisenden Sleroidverbindungen sind wichtige Schlüsselprodukte zur technischen Herstellung von in der Therapie verbreitet verwendeten Steroiden. Nach dem Schrifttum werden solche Halogenderivate synthetisch aus den in entsprechenden Stellungen Doppelbindungen aufweisenden Steroiden durch chemische Halogenierung und die Hydroxydt.^; *♦« ebenfalls aus Doppelbindungen aufweisenden Steroidverbinaungen durch chemische Oxydation oder aus gesättigten Derivaten durch mikrobiologische Hydroxylierung hergestellt (s. ungarische Patentschrift 148 017; L. L. Smith und Mitarbeiter: J. org. Chem. 26, 2859 [196Ij;

S. Bernstein und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc; 78, 5693 {1956]).

Die Herstellung von an den Kohlenstoffatomen 9(11) und 16 Doppelbindungen aufweisenden Steroidverbindungen wird nach synthetischen Verfahren durch Dehydratisierung der entsprechenden Hydroxyderivale (also der 11,17-Dihydroxy verbindungen) in saurem Medium durchgeführt (s. C. Dj er us si: Steroid Reactions, S. 235 bis 241 [1963]). So wird

ίο beispielsweise die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 16 und 17 in der Weise erzeugt, daß ein entsprechendes 17\-Hydroxyderivat in äthanolischer Salzsäure 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wird; die Ausbeute beträgt etwa 30°/₀ (L.O.Smilh und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc. 84, 1265 [1962]). In jüngster Zeit konnten auch 17>-Acyloxysteroide mittels Kaliumacetat mit sehr guten Ausbeuten dehydroxyacetoxyliert werden (s. S. Morris und Mitarbeiter: J. org. Chem. 35. 1681 [1970])

ao Nach einem anderen Verfahren (s. W. S. Allen und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc. 77. 102» [1955]) wird 11/»,17\,21 -Trihydroxypregn-S-en-S^O-dion-21-acetat-3,2O-äthy!enketal in Pyridin mit Thionylchlorid bei 5 C 16 Stunden lang gerührt; in dieser

as Weise wird ein an den Kohlenstoffatomen 9(11) und 16 Doppelbindungen aufweisendes; Produkt in42°/_oiger Ausbeule erhallen. Die Dehydratisierung wird im allgemeinen mit großen Überschüssen von Thinylchlorid und in Gegenwart einer tertiären Base durch-

geführt; die tertiäre Base wird als säurebindendes Mittel und ofl auch als Lösungsmittel oder Hilfslösungsmitlel verwendet.

Es ist bekannt, daß bei der Umsetzung mit Thionylchlorid die übrigen reaktionsfähigen Gruppen des

Sleroides, besonders die Oxogruppen an den Kohlenstoffatomen 3 und 20, in allen Fällen geschützt werden müssen. Dies erfolgt am zweckmäßigsten durch Ketalisierung (s. S. Bernstein und Mitarbeiter: J. org. Chem. 19. 41 [1951]; J. Am. Chem. 75, 4830

[1953]). Während die 3-Ketale meistens in nahezu quantitativen Ausbeuten hergestellt und dann hydrolysiert werden können, können diese Reaktionen bei Ketogruppen in der 20-Stellung nur mit schlechteren Ausbeuten durchgeführt werden (s. H. J. Dauben und Mitarbeiter; J. Am. Chem. Soc. 76, 1359 [1954]; E. P. Olivetti und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc. 77, 2224 [1955]; F. Sondheimer und Mitarbeiter: Tetrahedron 5. 15 [1959]; R. A η t onucci und Mitarbeiter: J. org. Chem. 17, 1369 [1952]). Durch diese unumgänglichen Umsetzungen wird die schon an sich nicht günstige Wirtschaftlichkeit der Dehydratisierungen noch weiter verschlechtert; so vermindert sich beispielsweise die obenerwähnte 42"/_oige Ausbeute auf unterhalb 30°/₀, wobei die Endprodukte infolge der meistens sehr drastischen Reaktionsbedingungen in stark verunreinigter und schwer zu reinigender Form erhallen werden. Die Dehydroxyacetylierungsreaktionen können zwar mit nahezu quantitativen Ausbeuten, aber nur in Gegenwart von bestimmten Substituenten durchgeführt werden (so ist beispielsweise die Reaktion bei Vorliegen von Doppelbindungen in der 9(11)-SIeI! ung nicht einheitlich bzw. eindeutig), und auch in solchen Fällen ist das vorübergehende Schützen der Hydroxygruppen unbedingt notwendig.

Die oben geschilderten Nachteile sind die Gründe dafür, daß bei den technisch durchgeführten Steroidsythcsen die mit einem Abspalten von Wasser vcr-