DE1618747B2 - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 5(10) 3-Keto-19-nor-steroiden - Google Patents

Description

det, wie Kaliumamide, oder Metallalkoxyde, insbesondere Metallisopropylate oder Magnesiumalkoholate (Alkoxyde).

Das Verfahren wird normalerweise so durchgeführt, daß man das Steroid zu einem Gemisch aus flüssigem Ammoniak und der verwendeten Base zusetzt, wobei das Steroid in einer organischen Flüssigkeit gelöst oder suspendiert sein kann.

Das so erhaltene Gemisch läßt man dann einige Zeit stehen, und zwar normalerweise wenige Minuten bis zu einigen Stunden, wobei man während dieser Zeitspanne eventuell auch rühren kann. Anschließend zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe

19-nor-steroid in bekannter Weise isolieren. Die Mengen an flüssigem Ammoniak und der Base sind nicht an strikte Grenzen gebunden, sie liegen jedoch nor-

Menge von wenigstens 2 Äquivalenten, berechnet auf das Metall, verwendet wird.

Die zur Zersetzung verwendeten Säuren können

fahren zur Herstellung von A^s(10)-3-Oxo-19-nor- 65 beispielsweise noch Alkohole und Ammoniumsalze steroiden aus A⁴-3,19-Dioxo-steroiden bekannt, bei einschließen, wobei die letztgenannte Gruppe bevordem in einer ersten Stufe die 19-Oxogruppe zu einer
10-Carboxygruppe oxidiert und dann das erhaltene

zugt wird, da diese Salze das Reaktionsgemisch neutral halten, und zwar auch während des weiteren Verfah-

rens. Vorzugsweise werden Ammoniumsalze verwendet, die sich von einer starken Säure herleiten, wie beispielsweise Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Diese Ammoniumsalze können normalerweise dem ammoniakalischen Reaktionsgemisch in gelöstem oder suspendiertem Zustand zugesetzt werden, sie lassen sich jedoch auch in situ durch allmähliche Zugabe der entsprechenden Säure zu dem Ammoniakgemisch herstellen. Eine besondere Durchführungsform für das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man als Ausgangsmaterial ein Δ⁴-3,17,19-Trioxoandrosten verwendet, wobei man als Base ein Alkaliacetylid, vorzugsweise Kaliumacetylid, einsetzt. Es wird nicht nur die 10-Formylgruppe abgespalten und die A*-Bindung isomerisiert, um so das gewünschte A^5(lo)-3-Keto-oestren zu erhalten, sondern gleichzeitig kommt es zu einer selektiven Äthinylierung an der Stellung 17. Hierdurch ist es in einer Reaktionsstufe möglich, ausgehend von einer Verbindung der Androstan-Reihe ein A^s<¹⁰>-3-Keto-17/S-hydroxy-17aäthinyl-oestren unter Einschluß des biologisch wirksamen Δ^{5( 10)} -3-Keto-17/?-hydroxy-17er-äthinyl-oestrens und des ebenfalls sehr wichtigen A^s(l0)-3-Keto-7amethyl-I7/3-hydroxy-17a-äthinyl-oestrens zu erhalten. Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Man löst 2,5 Kalium Γη 125 ml trockenem flüssigen Ammoniak. Das Kalium wird mit einer katalytischen Menge Ferrinitrat in Kaliumamid umgesetzt. Die blaue Lösung geht in grau über.

Diese Lösung wird mit 5 g 3,17,19-Τποχο-Δ⁴-androsten versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 min lang. Nach Zugabe von 8 mg Ammoniumchlorid rührt man weitere 5 min. Abschließend kippt man das Reaktionsgemisch in 1100 ml Eiswasser. Das ausgefallene 3,17-Dioxo-A^s(10>-oestren wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,9 g. Schmelzpunkt: 138 bis 140⁰C.

Verwendet man an Stelle des Kaliums Natrium oder Lithium, so ist die Ausbeute etwas niedriger.

Beispiel 2

10 g Kalium werden in 1000 ml trockenem flüssigen Ammoniak gelöst. Hierauf läßt man Acetylen durch die blaue Lösung blubbern, bis sie entfärbt ist. Dieser Ansatz wird dann mit einer'Suspension von 20 g 3,17,19-Trioxo-A*-androsten in 100 ml trockenem Äther versetzt, und durch dieses Gemisch läßt man

4 h lang Acetylen hindurchblubbern. Sodann setzt man 40 g Ammoniumchlorid zu und rührt das Gemisch

5 min lang. Das Reaktionsgemisch wird dann in 8000 ml Eiswasser gegossen. Man filtriert das kristalline 3-Keto-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-A^s<¹⁰>-oestren ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet im Vakuum bei 50⁰C. Das Rohprodukt wird aus Aceton unter Zusatz von einem Tropfen Pyridin umkristallisiert. Ausbeute: 10 g, Schmelzpunkt: 168 bis 172°C.

Durch das oben angegebene Verfahren wurde das

A⁴-3,17,l9-Trioxo-7a-methyl-androsten in das Δ⁶<¹⁰>3-Keto-7 α-methyl -Πβ- hydroxy-17 α-äthinyl-oestren umgewandelt, das einen Schmelzpunkt von 165 bis 169° C hatte.

Beispiel 3

2,5 g Kalium werden in 125 ml trockenem flüssigen Ammoniak gelöst. Die blaue Lösung wird mit 5 g

ι» PropanoI-2 versetzt. Nach 1 h ist die Lösung entfärbt. Hierauf setzt man 5 g 3,19,20-Trioxo-A⁴-Pregnen zu. Nach lOminütigem Rühren werden 8 g Ammonchlorid zugegeben, und man rührt das Gemisch weitere 5 min lang. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 17 g Eis gegossen. Nachdem man einige Zeit gerührt hatte, wird das gebildete 3,20-Diketo-A^5(l0'-19-nor-pregnen abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt kristallisiert man aus Äther um. Ausbeute 3,2 g. Schmelzpunkt 95 bis 96° C.

Beispiel 4

1 g Lithium wird in 200 ml trockenem flüssigen Ammoniak gelöst. Die blaue Lösung entfärbt man mit kristallinem Ferrinitrat. Die entstandene graue Lösung

^a5 wird mit 6 g 3,19-Dioxo-17 α-methyl-17/9-hydroxy-A⁴-androsten versetzt. Nach 5 min langem Durchrühren des Gemisches werden 10 g Ammoniumchlorid zugesetzt, und man rührt das Gemisch weitere 5 min lang. Nach Abdampfen des Ammoniaks nimmt man

den Rückstand in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand aus Äther unter Zusatz von einem Tropfen Pyridin auskristallisiert. Ausbeute: 2,8 g 3-Keto- 17 amethyl-17/J-hydroxy-A⁵⁽¹⁰⁾-oestren mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146⁰C.

Wird eine äquivalente Menge Ammoniumsulfat oder Ammoniumphosphat an Stelle von Ammoniumchlorid verwendet, so erhält man die erwünschte A^s(10)-3-Keto-Verbindung ebenfalls in einer Ausbeute zwischen 2,8 und 3,15 g.

Beispiel 5

40,0 g pulverisiertes 3,17-Dioxo-7a-methyl-A⁴-androsten-19-al werden zu einer Suspension aus 8 g Magnesiummethoxyd und 1 1 flüssigem Ammoniak zugesetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch bei —33°C 1 h lang und versetzt es dann langsam mit 40 g NH₄Cl. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff auf etwa 500 ml eingeengt und dann auf 2 1 Eis gegossen. Nach Filtrieren des wäßrigen Gemisches wird der Filterkuchen in 400 ml Methylenchlorid suspendiert, welches l°/oo Pyridin enthält. Nach Abfiltrieren über einem Hochleistungsfilter (supercell) wird das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Die Auskristallisation aus Aceton-Hexan ergibt 24 g 7a-Methyl-A⁵<¹⁰> -oestren-3,17-dion. Schmelzpunkt: 111 bis 113° C; [_a]_D = +235 (Chloroform).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von A⁵⁽¹⁰⁾-3-Keto-19-norsteroiden; dadurch gekennzeichnet, daß man ein Δ⁴-3,19-Dioxo-steroid mit einer Base in Gegenwart von flüssigem Ammoniak umsetzt und hierauf das Reaktionsgemisch durch Behandlung einer in einem ammoniakalischen Medium starken Säure zersetzt.

2. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch I zur Herstellung von A⁶⁽¹⁰>-3-Keto-17/?-hydroxy-17a-äthinyloestren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Δ⁴-3,17,19-Trioxo-androsten mit einem Alkaliacetylid als Base umsetzt.

IO-Carboxysteroid erhitzt wird, um es in das A^s(l0>3-Oxo-nor-steroid umzuwandeln. Dieses Verfahren ist insofern mühsam, als in zwei Stufen gearbeitet werden muß. Außerdem sind die Ausbeuten nicht befriedigend. 5 In Chimia 20 (1966), S. III, zweiter Absatz, ist angegeben, daß bei der UV-Bestrahlung einer Lösung eines A⁴-3,19-Dioxo-steroids in Äthanol auch A^5(lo>-3-Oxo-I9-nor-steroid entsteht. Diese Verbindung wird jedoch nur in sehr geringen Mengen erhalten, ίο Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von A^5(IO)-3-Oxo-I9-norsteroiden aus A⁴-3,I9-Dioxo-steroiden zu entwickeln, das auf einfache Weise in einer Stufe durchgeführt werden kann und hohe Ausbeuten ergibt. 15 Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man A⁴-3,l9-Dioxo-steroide noch durch Behandlung mit einer Base in A^5(IO)-3-Keto-19-nor-steroide umwandeln kann, wenn diese Reaktion in Gegenwart von flüssigem Ammoniak durchgeführt wird.

Zur Gruppe der A⁵⁽¹⁰⁾-3-Keto-19-nor-steroide gehö- ao Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendren sehr wichtige biologisch wirksame Substanzen baren Ausgangsprodukte können der Androstan-, sowie Verbindungen mit oestrogenen, progesterogenen Pregnan-, Cholan-, Furostan- oder einer anderen und ovulationshemmenden Eigenschaften. Eine be- Reihe angehören, und sie können sowohl Homo- als kannte Verbindung mit der letztgenannten Eigen- auch Norsteroide sein, und zwar unter Einschluß von schaft ist das A^S(10)-3-Keto-17/?-hydroxy-17a-äthinyI- as 18-Nor- und 18-Homosteroiden. Sie können ferner an oestren. irgendeiner Stelle des Moleküls eine oder mehrere

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung dieser afkalibeständige Gruppen tragen.

Gruppe von Verbindungen besteht darin, daß man ein Eine wichtige Gruppe von Ausgangsstoffen sind die

im Ring A aromatisches 3-Alkyloxysteroid, beispiels- A⁴-3,I9-Dioxo-steroide der Androstan- und Pregnanweise Oestradiol-3-methyläther, mittels Alkalimetall 30 reihe, und zwar wegen der daraus zugänglichen Verin flüssigem Ammoniak reduziert, das dabei erhaltene
A²'^ä(10)-3-AIkoxyoestradien dann mit einer schwachen
Säure, z. B. Oxalsäure, behandelt und dadurch das
gewünschte A^S(10)-3-Keto-19-nor-steroid erhält.

Wenn das erwähnte A^2>s<¹⁰⁾-3-Alkoxyoestradien mit 35 niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Kaliumeiner starken Säure behandelt wird, so erhält man an acetat oder Natriumpropionat, Metallamide, Me-Stelle eines A⁵⁽¹⁰>-3-Keto-19-nor-steroids ein A⁴-3- tallalkoxyde, wie Kaliummethylat, Natriumäthylat, Keto-19-nor-steroid. Diese Verbindung ist auch durch Magnesiummethylat, Magnesiumäthylat, Kaliumiso-Behandlung eines A^s(10)-3-Keto-19-nor-steroids mit propylat, tertiäres Natrium- oder Kaliumbutylat oder einer Säure oder Base zugänglich. Neben diesen be- 4° Aluminiumisopropylat, und Metallhydride, kannten Verfahren zur Herstellung von A⁴-3-Keto- Vorzugsweise werden als Base Metallamide verwen-

19-nor-steroiden wurde vor einigen Jahren ein anderes Verfahren entwickelt, das ausgeht von einem A^s-3-Acyloxy-steroid, das über die 5ct-Brom-6/S-hydroxy-Verbindung und das daraus hergestellte A⁴-3-Keto-6,19-oxydo-steroid nach Reduktion mit Zink und Oxydation der gebildeten 19-Hydroxy-Verbindung ein A⁴-3,19-Dioxo-(10-formyl)-steroid ergibt. Die 10-Formylgruppe wird durch Behandlung mit einer Base abgespalten, und man erhält ein A⁴-3-Keto-19-norsteroid.

Es wurden bereits verschiedene Versuche unternommen, um A⁴-3,19-Dioxo-steroide, die, wie bereits erwähnt, zur Synthese von A*-3-Keto-19-nor-steroiden

verwendet werden, ebenfalls als Zwischenprodukte für 55 einer Säure, die in ammoniakalischem Medium stark die zugleich wichtige Gruppe von A⁶<¹⁰>-3-Keto-19- wirkt, und schließlich kann man das A^s<¹⁰⁾-3-Ketonor-steroiden einzusetzen. Diese Versuche, bei denen
eine große Anzahl von Basen in Kombination mit
mehreren Lösungsmitteln verwendet wurde, führten

jedoch alle zu A⁴-3-Keto-19-nor-steroiden, bei denen 6° malerweise zwischen 15 und 100 Volumteilen Ammosich unter bestimmten Bedingungen die 10-Formyl- niak pro Volumteil Steroid, wobei die Base in einer gruppe an das Kohlenstoffatom 2 des Steroidmoleküls
verschob.
Aus der USA.-Patentschrift 30 14 931 ist ein Ver

bindungen.

Zu den für das vorliegende Verfahren verwendbaren Basen gehören beispielsweise die Metallsalze organischer Carbonsäuren, insbesondere diejenigen der