DE1618747C3 - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 5(10) 3-Keto-19-nor-steroiden - Google Patents

Description

Zur Gruppe der A^5(l0)-3-Keto-19-nor-steroide gehö- ao ren sehr wichtige biologisch wirksame Substanzen sowie Verbindungen mit oestrogenen, progesterogenen und ovulationshemmenden Eigenschaften. Eine bekannte Verbindung mit der letztgenannten Eigenschaft ist das A^S(10'-3-Keto-17/5-hydroxy-l7a-äthinyI-oestren.

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung dieser Gruppe von Verbindungen besteht darin, daß man ein im Ring A aromatisches 3-AIkyloxysteroid, beispielsweise Oestradiol-3-methyläther, mittels Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduziert, das dabei erhaltene A^2>s(10)-3-AIkoxyoestradien dann mit einer schwachen Säure, z. B. Oxalsäure, behandelt und dadurch das gewünschte A^s(¹⁰>-3-Keto-I9-nor-steroid erhält.

Wenn das erwähnte A^2>5(10)-3-Alkoxyoestradien mit einer starken Säure behandelt wird, so erhält man an Stelle eines A^s<¹⁰>-3-Keto-I9-nor-steroids ein A⁴-3-Keto-19-nor-steroid. Diese Verbindung ist auch durch Behandlung eines A⁶⁽¹⁰⁾-3-Keto-19-nor-steroids mit einer Säure oder Base zugänglich. Neben diesen bekannten Verfahren zur Herstellung von A⁴-3-Keto-19-nor-steroiden wurde vor einigen Jahren ein anderes Verfahren entwickelt, das ausgeht von einem A⁶-3-Acyloxy-steroid, das über die 5a-Brom-6/9-hydroxy-Verbindung und das daraus hergestellte A⁴-3-Keto-6,19-oxydo-steroid nach Reduktion mit Zink und Oxydation der gebildeten 19-Hydroxy-Verbindung ein A⁴-3,19-Dioxo-(10-formyI)-steroid ergibt. Die 10-Formylgruppe wird durch Behandlung mit einer Base abgespalten, und man erhält ein A⁴-3-Keto-19-norsteroid.

Es wurden bereits verschiedene Versuche unternommen, um A*-3,19-Dioxo-steroide, die, wie bereits er

wähnt, zur Synthese von A⁴-3-Keto-19-nor-steroiden

verwendet werden, ebenfalls als Zwischenprodukte für 55 einer Säure, die in ammoniakalischem Medium stark

10-Carboxysteroid erhitzt wird, um es in das A⁵<^l0>3-Oxo-nor-steroid umzuwandeln. Dieses Verfahren ist insofern mühsam, als in zwei Stufen gearbeitet werden muß. Außerdem sind die Ausbeuten nicht befriedigend, In Chimia 20 (1966), S. Ill, zweiter Absatz, ist angegeben, daß bei der UV-Bestrahlung einer Lösung eines A⁴-3,19-Dioxo-steroids in Äthanol auch A^s(10»-3-Oxo-I9-nor-steroid entsteht. Diese Verbindung wird jedoch nur in sehr geringen Mengen erhalten.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von A^5(l0)-3-Oxo-I9-norsteroiden aus A⁴-3,19-Dioxo-steroiden zu entwickeln, das auf einfache Weise in einer Stufe durchgeführt werden kann und hohe Ausbeuten ergibt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man A⁴-3,l9-Dioxo-steroidc noch durch Behandlung mit einer Base in A⁵⁽¹⁰'-3-Keto-19-nor-steroidc umwandeln kann, wenn diese Reaktion in Gegenwart von flüssigem Ammoniak durchgeführt wird.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Ausgangsprodukte können der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Furostan- oder einer anderen Reihe angehören, und sie können sowohl Homo- als auch Norsteroide sein, und zwar unter Einschluß von 18-Nor- und !8-Homosteroiden. Sie können ferner an irgendeiner Stelle des Moleküls eine oder mehrere afkalibeständige Gruppen tragen.

Eine wichtige Gruppe von Ausgangsstoffen sind die A⁴-3,19-Dioxo-steroide der Androstan- und Pregnanreihe, und zwar wegen der daraus zugänglichen Verbindungen.

Zu den für das vorliegende Verfahren verwendbaren Basen gehören beispielsweise die Metallsalze organischer Carbonsäuren, insbesondere diejenigen der niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Kaliumacetat oder Natriumpropionat, Metallamide, Metallalkoxyde, wie Kaliummethylat, Natriumäthylat, Magnesiummethylat, Magnesiumäthylat, Kaliumisopropylat, tertiäres Natrium- oder Kaliumbutylat oder Aluminiumisopropylat, und Metallhydride.

Vorzugsweise werden als Base Metallamide verwendet, wie Kaliumamide, oder Metallalkoxyde, insbesondere Metallisopropylate oder Magnesiumalkoholate (Alkoxyde).

Das Verfahren wird normalerweise so durchgeführt, daß man das Steroid zu einem Gemisch aus flüssigem Ammoniak und der verwendeten Base zusetzt, wobei das Steroid in einer organischen Flüssigkeit gelöst oder suspendiert sein kann.

Das so erhaltene Gemisch läßt man dann einige Zeit stehen, und zwar normalerweise wenige Minuten bis zu einigen Stunden, wobei man während dieser Zeitspanne eventuell auch rühren kann. Anschließend zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe

die zugleich wichtige Gruppe von A⁶<¹⁰"»-3-Keto-19-nor-steroiden einzusetzen. Diese Versuche, bei denen eine große Anzahl von Basen in Kombination mit mehreren Lösungsmitteln verwendet wurde, führten jedoch alle zu A⁴-3-Keto-19-nor-steroiden, bei denen sich unter bestimmten Bedingungen die 10-Formylgruppe an das Kohlenstoffatom 2 des Steroidmoleküls verschob.

Aus der USA.-Patentschrift 30 14 931 ist ein Verfahren zur Herstellung von A^s<¹⁰>-3-Oxo-19-norsteroiden aus Δ⁴-3,19-Dioxo-steroiden bekannt, bei ^emer ersten Stufe die 19-Oxogruppe zu einer wirkt, und schließlich kann man das A^S(l0)-3-Keto-19-nor-steroid in bekannter Weise isolieren. Die Mengen an flüssigem Ammoniak und der Base sind nicht an strikte Grenzen gebunden, sie liegen jedoch normalerweise zwischen 15 und 100 Volumteilen Ammoniak pro Volumteil Steroid, wobei die Base in einer Menge von wenigstens 2 Äquivalenten, berechnet auf das Metall, verwendet wird.

Die zur Zersetzung verwendeten Säuren können

beispielsweise noch Alkohole und Ammoniumsalze einschließen, wobei die letztgenannte Gruppe bevorzugt wird, da diese Salze das Reaktionsgemisch neutral

IO-Carboxygruppe oxidiert und dann das erhaltene haften, und zwar auch während des weiteren Verfah-

rens. Vorzugsweise werden Ammoniumsalze verwendet, die sich von einer starken Säure herleiten, wie beispielsweise Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Diese Ammoniumsalze können normalerweise dem ammoniakalischen Reaktionsgemisch in gelöstem oder suspendiertem Zustand zugesetzt werden, sie lassen sich jedoch auch in situ durch allmähliche Zugabe der entsprechenden Säure zu dem Ammoniakgemisch herstellen. Eine besondere Durchführungsform für das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man als Ausgangsmaterial ein A⁴-3,17,19-Trioxoandrosten verwendet, wobei man als Base ein Alkaliacetylid, vorzugsweise Kaliumacetylid, einsetzt. Es wird nicht nur die 10-Formylgruppe abgespalten und die A⁴-Bindung isomerisiert, um so das ¹S gewünschte A^s(I0>-3-Keto-oestren zu erhalten, sondern gleichzeitig kommt es zu einer selektiven Äthinylierung an der Stellung 17. Hierdurch ist es in einer Reaktionsstufe möglich, ausgehend von einer Verbindung der Androstan-Reihe ein A⁵⁽¹⁰⁾-3-Keto-17/9-hydroxy-17a- »° äthinyl-oestren unter Einschluß des biologisch wirksamen Δ^{6( 10)} -3-Keto-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-oestrens und des ebenfalls sehr wichtigen Δ⁵< ^l0> -3-Keto-7amethyI-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-oestrens zu erhalten.

Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden ^a5 Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Man löst 2,5 Kalium in 125 ml trockenem flüssigen Ammoniak. Das Kalium wird mit einer katalytischen Menge Ferrinitrat in Kaliumamid umgesetzt. Die blaue Lösung geht in grau über.

Diese Lösung wird mit 5 g 3,17,19-Trioxo-A⁴-androsten versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 min lang. Nach Zugabe von 8 mg Ammoniumchlorid rührt man weitere 5 min. Abschließend kippt man das Reaktionsgemisch in 1100 ml Eiswasser. Das ausgefallene 3,I7-Dioxo-A^s<¹⁰⁾-oestren wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,9 g. Schmelzpunkt: 138 bis 140°C.

Verwendet man an Stelle des Kaliums Natrium oder Lithium, so ist die Ausbeute etwas niedriger.

Beispiel 2

10 g Kalium werden in 1000 ml trockenem flüssigen Ammoniak gelöst. Hierauf läßt man Acetylen durch die blaue Lösung blubbern, bis sie entfärbt ist. Dieser Ansatz wird dann mit einer Suspension von 20 g 3,17,19-Trioxo-A*-androsten in 100 ml trockenem Äther versetzt, und durch dieses Gemisch läßt man 5<>

4 h lang Acetylen hindurchblubbern. Sodann setzt man 40 g Ammoniumchlorid zu und rührt das Gemisch

5 min lang. Das Reaktionsgemisch wird dann in 8000 ml Eiswasser gegossen. Man filtriert das kristalline 3-Keto-17a-äthinyM7/S-hydroxy-A⁶<¹⁰>-oestren ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet im Vakuum bei 50⁰C. Das Rohprodukt wird aus Aceton unter Zusatz von einem Tropfen Pyridin umkristallisiert. Ausbeute: 10 g, Schmelzpunkt: 168 bis 172°C.

Durch das oben angegebene Verfahren wurde das A⁴-3,17,19-Trioxo-7a-methyI-androsten in das A⁶<¹⁰>3-Keto-7 α-methyl-17/?-hydroxy-17 α-äthinyl-oestren umgewandelt, das einen Schmelzpunkt von 165 bis 169° C hatte.

Beispiel 3

2,5 g Kalium werden in 125 ml trockenem flüssigen Ammoniak gelöst. Die blaue Lösung wird mit 5 g Propanol-2 versetzt. Nach 1 h ist die Lösung entfärbt. Hierauf setzt man 5 g 3,19,20-Trioxo-A⁴-Pregnen zu. Nach lOminütigem Rühren werden 8 g Ammonchlorid zugegeben, und man rührt das Gemisch weitere 5 min lang. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 17 g Eis gegossen. Nachdem man einige Zeit gerührt hatte, wird das gebildete 3,20-Diketo-A^S(10»-19-nor-pregnen abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt kristallisiert man aus Äther um. Ausbeute 3,2 g. Schmelzpunkt 95 bis 96° C.

Beispiel 4

1 g Lithium wird in 200 ml trockenem flüssigen Ammoniak gelöst. Die blaue Lösung entfärbt man mit kristallinem Ferrinitrat. Die entstandene graue Lösung wird mit 6 g 3,19-Dioxo-17a-methyl-17/?-hydroxy-A⁴-androsten versetzt. Nach 5 min langem Durchrühren des Gemisches werden 10 g Ammoniumchlorid zugesetzt, und man rührt das Gemisch weitere 5 min lang. Nach Abdampfen des Ammoniaks nimmt man den Rückstand in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand aus Äther unter Zusatz von einem Tropfen Pyridin auskristallisiert. Ausbeute: 2,8 g 3-Keto-17amethyl-17/9-hydroxy-A^s(10)-oestren mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146°C.

Wird eine äquivalente Menge Ammoniumsulfat oder Ammoniumphosphat an Stelle von Ammoniumchlorid verwendet, so erhält man die erwünschte A⁶⁽¹⁰⁾-3-Keto-Verbindung ebenfalls in einer Ausbeute zwischen 2,8 und 3,15 g.

Beispiel 5

40,0 g pulverisiertes 3,17-Dioxo-7a-methyl-A⁴-androsten-19-al werden zu einer Suspension aus 8 g Magnesiummethoxyd und 1 1 flüssigem Ammoniak zugesetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch bei —33⁰C 1 h lang und versetzt es dann langsam mit 40 g NH₄Cl. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff auf etwa 500 ml eingeengt und dann auf 2 1 Eis gegossen. Nach Filtrieren des wäßrigen Gemisches wird der Filterkuchen in 400 ml Methylenchlorid suspendiert, welches l%o Pyridin enthält. Nach Abfiltrieren über einem Hochleistungsfilter (supercell) wird das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Die Auskristallisation aus Aceton-Hexan ergibt 24 g 7a-Methyl-A⁶<¹⁰> -oestren-3,17-dion. Schmelzpunkt: 111 bis 113°C; [a]_D = +235 (Chloroform).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von A⁵⁽¹⁰⁾-3-Keto-19-norsteroiden; dadurch gekennzeichnet, daß man ein A⁴-3,19-Dioxo-steroid mit einer Base in Gegenwart von flüssigem Ammoniak umsetzt und hierauf das Reaktionsgemisch durch Behandlung einer in einem ammoniakalischen Medium starken Säure zersetzt.

2. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch I zur Herstellung von A^s(10>-3-Keto-!7/?-hydroxy-17a-äthinyloestren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein A⁴-3,17,19-Trioxo-androsten mit einem Alkaliacetylid als Base umsetzt.