DE1195307B - Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorsteroiden der Androstenreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorsteroiden der AndrostenreiheInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche KL: 12 ο-25/04
Nummer: 1195 307
Aktenzeichen: U10030IV b/12 ο
Anmeldetag: 8. Januar 1960
Auslegetag: 24. Juni 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorsteroiden der Androstenreihe der allgemeinen
Formel
Verfahren zur Herstellung von
2-Fluorsteroiden der Androstenreihe
2-Fluorsteroiden der Androstenreihe
(D
in der X eine ß-Hydroxygruppe und eine a-Methylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine niedere Kohlenwasserstoffsäure veresterte ß-Hydroxygruppe
und 1 Wasserstoffatom oder 1 Carbonyl-sauerstoffatom und Y 2 Wasserstoffatome, eine Hydroxygruppe
und 1 Wasserstoffatom oder 1 Carbonylsauerstoffatom bedeutet und die in 9-Stellung
1 Wasserstoffatom oder in 9(11)-Stellung eine Doppelbindung
oder eine 9,11-Epoxygruppe aufweist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Fluorsteroid
der allgemeinen Formel
Anmelder:
The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. G. W. Lotterhos
und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Annastr. 19
Als Erfinder benannt:
John Alexander Hogg, Galesburg, Mich.;
Alan Hart Nathan, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 16. Januar 1959
(787105)
V. St. v. Amerika vom 16. Januar 1959
(787105)
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden in der Weise hergestellt, daß man Steroide der
4(5)-Androstenreihe der allgemeinen Formel
(Π)
das in 17-Stellung sowie in 11- und/oder 9-Stellung die oben angegebenen Substituenten aufweist und
worin R Wasserstoff oder eine niedere Carboalkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, mit
einer Alkalibase in Gegenwart eines Alkanols behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 2-Fluor-17|S-hydroxy-4(5)-androsten-3-on
in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Acylierungsmittel verestert.
Nach einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Reaktion mit
Natriummethylat in Methanol durchgeführt.
(III)
die in 9-, in 11- und/oder in 17-Stellung die gleichen Substituenten wie in Formel II haben, mit einem
Ester einer niederen Mono- oder Dicarbonsäure, z. B. einem niederen Alkylformiat, niederen Alkyloxalat
oder niederen Alkyltrifluoracetat in Gegenwart von Alkali nach den z. B. in den USA.-Patentschriften
2 767 198, 2 790 814 beschriebenen Verfah-
509 597/428
ren kondensiert, wobei man Steroide mit der folgenden Gruppierung in 2-Stellung
OM
R-C
worin M ein Alkalimetall und R Wasserstoff, eine niedere Carboalkoxy- oder Trifluormethylgruppe ist,
erhält und dann diese Verbindung gegebenenfalls in der Enolform (M = H) mit Perchlorylfluorid umsetzt.
Für die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht
begehrt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen androgene Aktivität sowie Gonadotropinhemmwirkung
und stellen Zwischenprodukte dar.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
20 Beispiel 1
2-Fluor-17/3-hydroxy-4(5)-androsten-3-on
Zu einer Lösung von 5,76 g Testosteron in 100 ecm tert.-Butylalkohol von 65°C wurden 5,45 ecm Äthyloxalat
und 6,67 ecm 25%iges Natriummethylat des Handels in Methanol zugefügt. Es wurde x\% Stunde
gerührt, danach die tiefgrüne Lösung auf 25 bis 300C abgekühlt und mit 300 ecm Äther das Natriumenolat
des2-Äthoxyoxalyl-17/?-hydroxy-4(5)-androsten-3-ons
gefällt, das in einer trockenen Atmosphäre abfiltriert und im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid
etwa 3 Stunden getrocknet wurde.
Das getrocknete Natriumenolat wurde dann in 170 ecm Methanol gelöst, die Lösung auf — 100C
abgekühlt, sodann langsam eine eiskalte Lösung von 3,2 g Perchlorylfluorid in 100 ecm Methanol zugefügt
und 15 Minuten gerührt. Das dabei gebildete 2-Fluor-2-äthoxyoxalyl-17/5-hydroxy-4(5)-androsten-3-on
wurde durch Zusatz von 7,0 ecm 25%igem methanolischem Natriummethylat zu der Lösung
zersetzt. Nach V2 Stunde fügte man zehn Tropfen Essigsäure hinzu, filtrierte die Lösung und konzentrierte
das Filtrat auf einem Wannwasserbad unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des ursprünglichen
Volumens. Das Konzentrat verdünnte man mit kaltem Wasser auf etwa 1 1, filtrierte nach
etwa 1 Stunde den erhaltenen Niederschlag ab, wusch ihn mit Wasser und trocknete ihn im Vakuumexsikkator.
Die so erhaltenen 4,58 g 2-Fluor-17/3-hydroxy-4(5)-androsten-3-on
wurden durch Chromatographie über einer Kolonne von 200 g Magnesiumsilicat gereinigt, die dann mit Hexanen plus 10%
Aceton eluiert wurde. Nach zwei Umkristallisationen aus Aceton erhielt man solvatisiertes 2-Fluor- 17/5-hydroxy-4(5)-androsten-3-on,
das bei 161 bis 162 0C schmolz und das Kristallösungsmittel bei 1100C
verlor.
Analyse für C19H27FO2:
Berechnet ... C 74,47, H 8,88, F 6,2; gefunden ... C 74,54, H 9,12, F 6,3.
2-Fluor-1 Iß, 170-dihydroxy-17a-methyl-
4(5)-androsten-3-on
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 6,37 g 11/3,17/3-Dihydroxy-17a-methyl-4(5)-androsten-3-on
als Ausgangssteroid das 2-Fluor-1 l/M7/?-dihydroxy-l7a-methyl-4(5)-androsten-3-on
hergestellt, das durch Chromatographie über eine Kolonne von 150 g Magnesiumsilicat
und Elution mit Hexanen plus 15% Aceton und mit Aceton gereinigt wurde. Die Verbindung
kristallisierte aus einer Mischung von Essigester und Skellysolve B (Handelsbezeichnung für
Petroläther, Kp. 60 bis 900C) in Form von solvatisierten
Kristallen aus, die ihr Lösungsmittel bei 105°C im Vakuum verloren und bei 214,5 bis 2200C
schmolzen. Sie wiesen die nachfolgend angegebenen Analysenwerte auf:
C20H29FO3 '·
Berechnet ... C 71,39, H 8,69, F 5,65;
gefunden ... C 71,79, H 8,51, F 5,6.
gefunden ... C 71,79, H 8,51, F 5,6.
2-Fluor-17/S-hydroxy-17a-methyl-4(5)-androsten-3-on
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde aus der äquivalenten Gewichtsmenge 17/J-Hydroxy-17a-methyl-4(5)-androsten-3-on
als Ausgangsmaterial 2-Fluor-l 7j8-hydroxy-17a-methyl-4(5)-androsten-3-on
hergestellt; Schmelzpunkt 174 bis 174,5°C.
2-Fluor-17/3-hydroxy-17<z-methyl-4(5),9(1
l)-androstadien-3-on
Eine Lösung von 6,0 g njS-Hydroxy-na-methyl-4(5),9(ll)-androstadien-3-on
in 100 ecm tert.-Butylalkohol von 8O0C wurde auf 65°C abgekühlt und
sodann unter Rühren und unter Stickstoff 5,45 ecm Äthyloxalat und unmittelbar danach 6,67 ecm methanolisches
Natriummethylat des Handels, das 25,7 g Natriummethylat pro 100 ecm enthielt, zugefügt.
Die Mischung rührte man lk Stunde, wobei man sie
auf etwa 25 0C abkühlen ließ, fügte 300 ecm Äther abs.
zu und kühlte die Mischung kurz in einem Eisbad. Den gelben Niederschlag filtrierte man ab, während
man ihn vor Feuchtigkeit schützte. Die letzten Spuren Lösungsmittel wurden in einem Vakuumexsikkator
entfernt. Das so erhaltene Natriumenolat des 2-Äthoxyoxalyl-17/3-hydroxy-17a-methyl-4(5),
9(1 l)-androstadien-3-ons wurde in 170 ecm Methanol gelöst und die erhaltene Lösung auf — 100C in einem
Eis-Salz-Bad gekühlt. Während die Lösung auf einer Temperatur zwischen —10 und -50C gehalten
wurde, wurde eine Lösung von 3,72 g Perchlorylfluorid in 100 ecm Methanol innerhalb von etwa
10 Minuten zugefügt. Die Lösung rührte man eine weitere 1^ Stunde und mischte die so erhaltene
Lösung von 2-FIuOr^aUiOXyOXaIyI-17/3-hydroxy-17a-methyl-4(5),9(ll)-androstadien-3-on
mit 8,1 ecm handelsüblichem Natriummethylat in Methanol. Nach 1Iz Stunde wurde die Lösung unter vermindertem
Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, sodann mit 11 kaltem Wasser verdünnt, der erhaltene
feste Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen 4,25 g 2-Fluor-17/9-hydroxy-17a-methyl-4(5),9(ll)-androstadien-3-on
wurden durch Kristallisation aus Essigester gereinigt, wobei man ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 182 bis 183°C, Xmax von 240 ηΐμ,
E = 15,850 und den nachfolgenden Analysendaten erhielt:
C20H27FO2:
Berechnet ... C 75,44, H 8,55, F 5,97;
gefunden ... C 75,27, H 8,95, F 5,96.
gefunden ... C 75,27, H 8,95, F 5,96.
17-Propionat des 2-Fluor-17^-hydroxy-
4(5)-androsten-3-ons ]0
Eine Mischung von 0,3 g 2-Fluor-17/3-hydroxy-4(5)-androsten-3-on,
2 ecm trockenem Pyridin und 2 ecm Propionsäureanhydrid wurde 22 Stunden auf
einer Temperatur von etwa 26 0C gehalten, sodann in 25 ecm Wasser gegossen und 2 Stunden bei etwa
260C gerührt. Danach wurde das ausgefallene 17-Propionat des 2-Fluor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-ons
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 146 bis 147°C.
In analoger Weise wurde das entsprechende 17-Acetat hergestellt, das einen Schmelzpunkt von
182 bis 183 0C aufweist.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorsteroiden der Androstenreihe der allgemeinen
Formel
,X
25
35 in der X eine ^-Hydroxygruppe und eine a-Methylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine niedere Kohlenwasserstoffsäure veresterte β - Hydroxygruppe
und 1 Wasserstoffatom oder 1 Carbonylsauerstoffatom und Y 2 Wasserstoffatome, eine
Hydroxygruppe und 1 Wasserstoffatom oder 1 Carbonyl-sauerstoffatom bedeutet und die in
9-Stellung 1 Wasserstoffatom oder in 9(11)-Stellung
eine Doppelbindung oder eine 9,11-Epoxygruppe aufweist, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 2-F.luorsteroid der allgemeinen Formel
das in 17-Stellung sowie in 11- und/oder 9-Stellung
die oben angegebenen Substituenten aufweist und worin R Wasserstoff oder eine niedere Carbalkoxygruppe
oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, mit einer Alkalibase in Gegenwart eines
Alkanols behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 2-Fluor-17/9-hydroxy-4(5)-androsten-3-on in
an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Acylierungsmittel verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Natriummethylat
in Methanol durchführt.
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