DE1195307B

DE1195307B - Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorsteroiden der Androstenreihe

Info

Publication number: DE1195307B
Application number: DEU10030A
Authority: DE
Inventors: John Alexander Hogg; Alan Hart Nathan
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1959-01-16
Filing date: 1960-01-08
Publication date: 1965-06-24
Also published as: GB934147A; US3406190A; GB934148A; CH395072A; DE1159436B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-25/04

Nummer: 1195 307

Aktenzeichen: U10030IV b/12 ο

Anmeldetag: 8. Januar 1960

Auslegetag: 24. Juni 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorsteroiden der Androstenreihe der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
2-Fluorsteroiden der Androstenreihe

(D

in der X eine ß-Hydroxygruppe und eine a-Methylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine niedere Kohlenwasserstoffsäure veresterte ß-Hydroxygruppe und 1 Wasserstoffatom oder 1 Carbonyl-sauerstoffatom und Y 2 Wasserstoffatome, eine Hydroxygruppe und 1 Wasserstoffatom oder 1 Carbonylsauerstoffatom bedeutet und die in 9-Stellung 1 Wasserstoffatom oder in 9(11)-Stellung eine Doppelbindung oder eine 9,11-Epoxygruppe aufweist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Fluorsteroid der allgemeinen Formel

Anmelder:

The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. G. W. Lotterhos

und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Annastr. 19

Als Erfinder benannt:

John Alexander Hogg, Galesburg, Mich.;

Alan Hart Nathan, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 16. Januar 1959
(787105)

Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden in der Weise hergestellt, daß man Steroide der 4(5)-Androstenreihe der allgemeinen Formel

(Π)

das in 17-Stellung sowie in 11- und/oder 9-Stellung die oben angegebenen Substituenten aufweist und worin R Wasserstoff oder eine niedere Carboalkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, mit einer Alkalibase in Gegenwart eines Alkanols behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 2-Fluor-17|S-hydroxy-4(5)-androsten-3-on in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Acylierungsmittel verestert.

Nach einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Reaktion mit Natriummethylat in Methanol durchgeführt.

(III)

die in 9-, in 11- und/oder in 17-Stellung die gleichen Substituenten wie in Formel II haben, mit einem Ester einer niederen Mono- oder Dicarbonsäure, z. B. einem niederen Alkylformiat, niederen Alkyloxalat oder niederen Alkyltrifluoracetat in Gegenwart von Alkali nach den z. B. in den USA.-Patentschriften 2 767 198, 2 790 814 beschriebenen Verfah-

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ren kondensiert, wobei man Steroide mit der folgenden Gruppierung in 2-Stellung

OM

R-C

worin M ein Alkalimetall und R Wasserstoff, eine niedere Carboalkoxy- oder Trifluormethylgruppe ist, erhält und dann diese Verbindung gegebenenfalls in der Enolform (M = H) mit Perchlorylfluorid umsetzt. Für die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen androgene Aktivität sowie Gonadotropinhemmwirkung und stellen Zwischenprodukte dar.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

20 Beispiel 1

2-Fluor-17/3-hydroxy-4(5)-androsten-3-on

Zu einer Lösung von 5,76 g Testosteron in 100 ecm tert.-Butylalkohol von 65°C wurden 5,45 ecm Äthyloxalat und 6,67 ecm 25%iges Natriummethylat des Handels in Methanol zugefügt. Es wurde ^x\% Stunde gerührt, danach die tiefgrüne Lösung auf 25 bis 30⁰C abgekühlt und mit 300 ecm Äther das Natriumenolat des2-Äthoxyoxalyl-17/?-hydroxy-4(5)-androsten-3-ons gefällt, das in einer trockenen Atmosphäre abfiltriert und im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid etwa 3 Stunden getrocknet wurde.

Das getrocknete Natriumenolat wurde dann in 170 ecm Methanol gelöst, die Lösung auf — 10⁰C abgekühlt, sodann langsam eine eiskalte Lösung von 3,2 g Perchlorylfluorid in 100 ecm Methanol zugefügt und 15 Minuten gerührt. Das dabei gebildete 2-Fluor-2-äthoxyoxalyl-17/5-hydroxy-4(5)-androsten-3-on wurde durch Zusatz von 7,0 ecm 25%igem methanolischem Natriummethylat zu der Lösung zersetzt. Nach V2 Stunde fügte man zehn Tropfen Essigsäure hinzu, filtrierte die Lösung und konzentrierte das Filtrat auf einem Wannwasserbad unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens. Das Konzentrat verdünnte man mit kaltem Wasser auf etwa 1 1, filtrierte nach etwa 1 Stunde den erhaltenen Niederschlag ab, wusch ihn mit Wasser und trocknete ihn im Vakuumexsikkator. Die so erhaltenen 4,58 g 2-Fluor-17/3-hydroxy-4(5)-androsten-3-on wurden durch Chromatographie über einer Kolonne von 200 g Magnesiumsilicat gereinigt, die dann mit Hexanen plus 10% Aceton eluiert wurde. Nach zwei Umkristallisationen aus Aceton erhielt man solvatisiertes 2-Fluor- 17/5-hydroxy-4(5)-androsten-3-on, das bei 161 bis 162 ⁰C schmolz und das Kristallösungsmittel bei 110⁰C verlor.

Analyse für C19H27FO2:

Berechnet ... C 74,47, H 8,88, F 6,2; gefunden ... C 74,54, H 9,12, F 6,3.

Beispiel 2

2-Fluor-1 Iß, 170-dihydroxy-17a-methyl-

4(5)-androsten-3-on

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 6,37 g 11/3,17/3-Dihydroxy-17a-methyl-4(5)-androsten-3-on als Ausgangssteroid das 2-Fluor-1 l/M7/?-dihydroxy-l7a-methyl-4(5)-androsten-3-on hergestellt, das durch Chromatographie über eine Kolonne von 150 g Magnesiumsilicat und Elution mit Hexanen plus 15% Aceton und mit Aceton gereinigt wurde. Die Verbindung kristallisierte aus einer Mischung von Essigester und Skellysolve B (Handelsbezeichnung für Petroläther, Kp. 60 bis 90⁰C) in Form von solvatisierten Kristallen aus, die ihr Lösungsmittel bei 105°C im Vakuum verloren und bei 214,5 bis 220⁰C schmolzen. Sie wiesen die nachfolgend angegebenen Analysenwerte auf:

C20H29FO3 '·

Berechnet ... C 71,39, H 8,69, F 5,65;
gefunden ... C 71,79, H 8,51, F 5,6.

Beispiel 3

2-Fluor-17/S-hydroxy-17a-methyl-4(5)-androsten-3-on

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde aus der äquivalenten Gewichtsmenge 17/J-Hydroxy-17a-methyl-4(5)-androsten-3-on als Ausgangsmaterial 2-Fluor-l 7j8-hydroxy-17a-methyl-4(5)-androsten-3-on hergestellt; Schmelzpunkt 174 bis 174,5°C.

Beispiel 4

2-Fluor-17/3-hydroxy-17<z-methyl-4(5),9(1 l)-androstadien-3-on

Eine Lösung von 6,0 g njS-Hydroxy-na-methyl-4(5),9(ll)-androstadien-3-on in 100 ecm tert.-Butylalkohol von 8O⁰C wurde auf 65°C abgekühlt und sodann unter Rühren und unter Stickstoff 5,45 ecm Äthyloxalat und unmittelbar danach 6,67 ecm methanolisches Natriummethylat des Handels, das 25,7 g Natriummethylat pro 100 ecm enthielt, zugefügt. Die Mischung rührte man ^lk Stunde, wobei man sie auf etwa 25 ⁰C abkühlen ließ, fügte 300 ecm Äther abs. zu und kühlte die Mischung kurz in einem Eisbad. Den gelben Niederschlag filtrierte man ab, während man ihn vor Feuchtigkeit schützte. Die letzten Spuren Lösungsmittel wurden in einem Vakuumexsikkator entfernt. Das so erhaltene Natriumenolat des 2-Äthoxyoxalyl-17/3-hydroxy-17a-methyl-4(5), 9(1 l)-androstadien-3-ons wurde in 170 ecm Methanol gelöst und die erhaltene Lösung auf — 10⁰C in einem Eis-Salz-Bad gekühlt. Während die Lösung auf einer Temperatur zwischen —10 und -5⁰C gehalten wurde, wurde eine Lösung von 3,72 g Perchlorylfluorid in 100 ecm Methanol innerhalb von etwa 10 Minuten zugefügt. Die Lösung rührte man eine weitere ¹^ Stunde und mischte die so erhaltene Lösung von 2-FIuOr^aUiOXyOXaIyI-17/3-hydroxy-17a-methyl-4(5),9(ll)-androstadien-3-on mit 8,1 ecm handelsüblichem Natriummethylat in Methanol. Nach ¹Iz Stunde wurde die Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, sodann mit 11 kaltem Wasser verdünnt, der erhaltene feste Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen 4,25 g 2-Fluor-17/9-hydroxy-17a-methyl-4(5),9(ll)-androstadien-3-on wurden durch Kristallisation aus Essigester gereinigt, wobei man ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183°C, X_max von 240 ηΐμ,

E = 15,850 und den nachfolgenden Analysendaten erhielt:

C₂₀H₂₇FO₂:

Berechnet ... C 75,44, H 8,55, F 5,97;
gefunden ... C 75,27, H 8,95, F 5,96.

Beispiel 5

17-Propionat des 2-Fluor-17^-hydroxy-

4(5)-androsten-3-ons _]0

Eine Mischung von 0,3 g 2-Fluor-17/3-hydroxy-4(5)-androsten-3-on, 2 ecm trockenem Pyridin und 2 ecm Propionsäureanhydrid wurde 22 Stunden auf einer Temperatur von etwa 26 ⁰C gehalten, sodann in 25 ecm Wasser gegossen und 2 Stunden bei etwa 26⁰C gerührt. Danach wurde das ausgefallene 17-Propionat des 2-Fluor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-ons abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 146 bis 147°C.

In analoger Weise wurde das entsprechende 17-Acetat hergestellt, das einen Schmelzpunkt von 182 bis 183 ⁰C aufweist.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorsteroiden der Androstenreihe der allgemeinen Formel

,X

25

35 in der X eine ^-Hydroxygruppe und eine a-Methylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine niedere Kohlenwasserstoffsäure veresterte β - Hydroxygruppe und 1 Wasserstoffatom oder 1 Carbonylsauerstoffatom und Y 2 Wasserstoffatome, eine Hydroxygruppe und 1 Wasserstoffatom oder 1 Carbonyl-sauerstoffatom bedeutet und die in 9-Stellung 1 Wasserstoffatom oder in 9(11)-Stellung eine Doppelbindung oder eine 9,11-Epoxygruppe aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-F.luorsteroid der allgemeinen Formel

das in 17-Stellung sowie in 11- und/oder 9-Stellung die oben angegebenen Substituenten aufweist und worin R Wasserstoff oder eine niedere Carbalkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, mit einer Alkalibase in Gegenwart eines Alkanols behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 2-Fluor-17/9-hydroxy-4(5)-androsten-3-on in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Acylierungsmittel verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Natriummethylat in Methanol durchführt.