DE1230795B - Verfahren zur Herstellung von Androstano [2, 3-c]furazan-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Androstano [2, 3-c]furazan-derivaten

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DE1230795B
DE1230795B DED44079A DED0044079A DE1230795B DE 1230795 B DE1230795 B DE 1230795B DE D44079 A DED44079 A DE D44079A DE D0044079 A DED0044079 A DE D0044079A DE 1230795 B DE1230795 B DE 1230795B
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hydrogen atom
furazan
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DED44079A
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Inventor
Genkichi Ohta
Toshio Takegoshi
Takeshi Onodera
Akira Kasahara
Yasuo Oshima
Masao Shimizu
Katsujiro Ueno
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
C07d
Deutsche KL: 12 ο - 25/04
D44079IVb/12o
4. April 1964
22. Dezember 1966
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Androstano[2,3-c]furazan-derivaten der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, z. B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, n-Heptansäure, n-Decansäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Phenylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure oder Bernsteinsäure.
Die Verbindungen der Formel A sind Androstano[2,3-c]furazan-derivate, bei denen der Steroidkern in den Stellungen 2 und 3 mit dem Furazankern, d. h. dem r,2',5'-Oxadiazolkern, in den Stellungen 3' und 4' anelliert ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man
a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
HO
— N=T
HO — N=<J
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- 5c gruppe bedeutet, durch Erwärmen in Gegenwart eines Alkalis cyclisiert und gegebenenfalls eine Verfahren zur Herstellung von
Androstano [2,3-c] furazan-derivaten
Anmelder:
Daiichi Seiyaku Kabushike Kaisha, Tokio-'i ο
Vertreter:
Dr.-Ing. W. Reichel, Patentanwalt,
Frankfurt/M., Parkstr. 13
Als Erfinder benannt:
Genkichi Ohta, Tokio-To;
Toshio Takegoshi, Ichikawa-Shi;
Takeshi Onodera, Tokio;
Akira Kasahara, Ichikawa-Shi;
Yasuo Oshima,
Masao Shimizu,
Katsujiro Ueno, Tokio-To (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 10. April 1963 (18 867),
vom 15. Juli 1963 (38 456),
vom 5. Dezember 1963 (65 465),
vom 12. Februar 1964 (7283)
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
OH .
-R
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, entweder mit Hilfe einer organischen Carbonsäure mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen bzw. eines funktioneilen Derivats einer solchen acyliert oder zuerst mit einem Alkylmagnesiumhalogenid behandelt und die gebildete Magnesiumsteroidverbindung dann mit einer organischen Carbonsäure mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen oder einem funktioneilen Derivat einer solchen umsetzt, oder daß man
609 748/436
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR'
benutzt wird; falls R' die zuvor erwähnte Acylgruppe darstellt, bedeutet R" dasselbe wie R'. In der Reaktionsgleichung (4) hat »Acyl« die Bedeutung einer Acylgruppe, wie sie für R' definiert ist.
Die Verbindung der Formel (I), in der X die Gruppe HO — N= bedeutet und R und R' die angegebene Bedeutung haben, wird hergestellt, indem 3-Oxo-5a-androstan-derivate der allgemeinen Formel:
OR'
in der R' ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Bernsteinsäureanhydrid bzw. Thionylchlorid in an sich bekannter Weise dehydratisiert, wobei aus einem Ausgangssteroid mit R' = H bei Verwendung von Bernsteinsäureanhydrid ein Produkt der Formel A mit R' = CO · CH2 ■ CH2 · COOH erhalten wird.
Die Verfahrensprodukte sind wegen ihrer ausgezeichneten anabolischen Wirksamkeit als Medikamente brauchbar.
Die 17jS-Hydroxy- oder n^-Acyloxy-Sa-androstano[2,3-c]furazanverbindungen zeigen eine starke anabolische und eine schwache androgene Aktivität. Die anabolische Aktivität kann an Hand der myotropen Aktivität an jungen, kastrierten, männlichen Ratten bestimmt werden. Hinsichtlich der Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen seinen die folgenden Vergleichsdaten angegeben:
In einem subkutanen Versuch zeigt das Πβ-Ηγ-droxy - 17a - methyl - 5a - androstano [2,3-c]furazan die 1- bis l,5fache myotrope und die 0,2- bis 0,3fache androgene Aktivität des Testosteronpropionats. In einem oralen Versuch hat es die 5,6fache myotrope und die 0,7fache androgene Aktivität des Methyltestosterons.
17ß-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazan hat die 1,2- bis l,6fache myotrope und die 0,2fache androgene Aktivität des Testosteronpropionats, wenn es subkutan gegeben wird.
Ein anabol wirksames Hormon dient zur Behandlung von Fällen, die durch zu geringe Ausnutzung des Stickstoffs beim Eiweißaufbau verursacht werden. Die anabolen Hormone sind jedoch gewöhnlich von einer androgenen Aktivität begleitet und zeigen daher unerwünschte Nebeneffekte. In dieser Hinsicht können deshalb die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als äußerst wünschenswerte anabolische Mittel betrachtet werden, da sie eine ausgezeichnete anabolische Aktivität und gleichzeitig eine schwache androgene Aktivität aufweisen.
Die Reaktionsgleichungen zeigen den Herstellungsgang der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen II sowie der Verfahrensprodukte.
In den Reaktionsgleichungen (1), (2) und (4) bedeutet X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe HO — N=, während R und R' die bereits erwähnte Bedeutung haben. In der Reaktionsformel (3) bedeutet R' ein Wasserstoffatom oder die zuvor erwähnte Acylgruppe, falls als Entwässerungsmittel Bernsteinsäureanhydrid angewendet wird, und die zuvor erwähnte Acylgruppe, falls Thionylchlorid als Entwässerungsmittel benutzt wird; R" bedeutet COCH2CH2COOH, falls R' ein Wasserstoffatom ist und Bernsteinsäureanhydrid als Entwässerungsmittel
(IV)
in der R und R' die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylnitrit, z. B. Isoamylnitrit, in Gegenwart eines Alkalis oder einer Säure zur Reaktion gebracht werden. Als Alkali eignet sich ein Alkalialkylat, vorzugsweise das Kalium-tert.-butylat. Wird Kaliumtert.-butylat angewendet, arbeitet man vorzugsweise in Stickstoffatmosphäre. Als Säure kann man Salzsäure benutzen. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der R' eine Acylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Alkalis umgesetzt wird, findet im allgemeinen gleichzeitig eine Hydrolyse der Estergruppe statt; eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der R' eine Acylgruppe bedeutet, wird daher zweckmäßig in Gegenwart einer Säure bei einer Temperatur zwischen —10 und 500C in einem indifferenten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommt Äther, Benzol, Toluol, ein niederer aliphatischer Alkohol oder deren Gemisch in Betracht.
Die Verbindung der Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom bedeutet und R und R' die angegebene Bedeutung haben, wird nach R. Camerino und Mitarbeiter (Tetrahedron Letters, 1961, S. 554) hergestellt und enthält Tautomere, von denen alle in gleicher Weise benutzt werden können, ohne daß eine Trennung nötig ist.
Bei der Reaktion gemäß Gleichung (1) zur Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen (II) wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Hydroxylamin umgesetzt.
Dazu benutzt man als Lösungsmittel vorzugsweise einen Alkohol oder wasserhaltigen Alkohol und erwärmt unter schwach alkalischen Bedingungen auf eine Temperatur zwischen der Raumtemperatur und 10O0C. Als Alkohol wird z. B. Methanol, Äthanol oder tertiäres Butanol angewendet. Um die alkalische Wirkung schwach zu halten, wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart von Pyridin, Kaliumacetat oder Natriumacetat ausgeführt.
Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise gemäß Gleichung (2) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΓ) durch Erwärmen in Gegenwart eines Alkalis unter Entwässerung cyclisiert. Zur Durchführung dieser Reaktion ist es zweckmäßig, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (ΙΓ) in Gegenwart eines Alkalis in einem Lösungsmittel zu erwärmen, das die Reaktion nicht stört. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Alkohole, Kohlenwasserstoffe, z. B. Tetralin, und vorzugsweise Äthy-
lenglykol in Betracht. Als Alkali können ein Alkalihydroxid, ein Alkalicarbonat, ein Alkalicarbonat, Ammoniak und/oder organische Amine, z. B. Pyridin oder Piperidin, angewendet werden; aber man bevorzugt ein Alkalihydroxid oder ein Alkalicarbonat. Wenn die Alkalien in flüssiger Form Anwendung finden, dienen sie auch als Lösungsmittel. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 100 und 2500C, vorzugsweise zwischen 160 und 1900C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, ablaufen.
Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise gemäß Gleichung (3) wird eine 2,3-Dihydroxyimino-androstanverbindung der Formel (II") mit Hilfe von Bernsteinsäureanhydrid bzw. Thionylchlorid als Entwässerungsmittel cyclisiert. Bei der Einwirkung eines Entwässerungsmittels auf ein Oxim findet im allgemeinen die Beckmannsche Umlagerung statt, die von Donaruma und H e 1 d t in »Organic Reactions«, Vol. 11 (1960) S. 1 beschrieben ist. Wenn jedoch, wie verfahrensgemäß, die zuvor erwähnten Entwässerungsmittel verwendet werden, können die gewünschten Furazanverbindungen glatt, also ohne das Auftreten einer Umlagerung, hergestellt werden.
Wird die Reaktion mit Bernsteinsäureanhydrid als Entwässerungsmittel ausgeführt, erwärmt man vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 160 und 190°C und benutzt ein indifferentes Lösungsmittel. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (H"), in der R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Bernsteinsäureanhydrid wird eine Verbindung der Formel (IH"), in der R" die Gruppe CO · CH2 · CH2 · COOH ist, erhalten.
Wird als Entwässerungsmittel Thionylchlorid verwendet, läuft die Reaktion vorzugsweise in flüssigem Schwefeldioxid ab. Wenn Thionylchlorid allein oder Thionylchlorid in Pyridin Anwendung findet, wird nur eine kleine Menge der gewünschten Furazanverbindung erhalten. Zweckmäßigerweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen —20 und — 100C durch und benutzt als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (H"), in der R' eine Acylgruppe bedeutet.
In der erfindungsgemäßen Eventualstufe nach der Gleichung (4) wird die erhaltene Verbindung der Formel (ΙΙΓ) acyliert. Als acylierendes Mittel kornmen die fraktionellen Derivate, z. B. ein Säurechlorid oder ein Säureanhydrid, einer organischen Carbonsäure mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, n-Heptansäure, n-Decansäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Phenylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure und Bernsteinsäure in Betracht. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und 2000C ohne oder mit einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört. Als Lösungsmittel können Äthyläther, Isopropyläther, Benzol, Toluol oder Pyridin verwendet werden. Wird ein entsprechendes Säureanhydrid als acylierendes Mittel verwendet, führt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfon säure, Schwefeisäure, Perchlorsäure, Natriumacetat und/oder Pyridin durch. Wird ein entsprechendes Säurechlorid als acylierendes Mittel verwendet, führt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin durch. Falls die organische Carbonsäure einen ausreichend hohen Siedepunkt hat, kann sie auch unmittelbar als acylierendes Mittel benutzt werden, indem sie mit der erhaltenen Verbindung der Formel (ΙΙΓ) bei einer Temperatur zwischen 160 und 200° C erwärmt wird.
Die erhaltene Verbindung der Formel (ΙΙΓ) kann andererseits in ihre Magnesiumverbindung übergeführt und dann mit dem erwähnten Säureanhydrid oder Säurechlorid zur Reaktion gebracht werden, wobei sich die entsprechende Verbindung der Formel (III) ergibt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung der Formel (ΙΙΓ) mit einem halogenierten Alkylmagnesium, z. B. Äthylmagnesiumbromid, behandelt, worauf die so erhaltene Magnesiumverbindung mit einem der obenerwähnten acylierenden Mittel umgesetzt wird. Da die Verbindungen der Formel (ΙΙΓ), in der R eine Methylgruppe bedeutet, die Neigung haben, unter den Acylierungsbedingungen Wasser abzuspalten, werden diese Verbindungen, um diese Nebenreaktion zu verhindern, zweckmäßigerweise zuerst in ihre Magnesiumverbindung übergeführt, bevor man sie mit dem acylierenden Mittel umsetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren gemäß der Erfindung.
I. Verfahrensweise gemäß Reaktionsgleichung (2) :
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 2 g 2,3-Dihydroxyimino-17a-methyl-5a-androstan-17/3-ol, 0,5 g Kaliumhydroxid und 10 cm3 Äthylenglykol wird bei einer Temperatur zwischen 180 und 190°C 30 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt, das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in Benzol gelöst und durch eine Säule mit Tonerde geleitet. Die Säule wird mit Äther eluiert; die eluierten Fraktionen werden gesammelt und zur Trockene eingedampft. Anschließend wird der Rückstand aus Äther oder wasserhaltigem Methanol umkristallisiert und ergibt 1,53 g 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstano[2,3-c]furazan, das einen Schmelzpunkt von 152°C aufweist. [a]D = +39,40C (in Chloroformlösung); lmax = 216 bis 217 ΐημ, ε = 4300 (in Äthanol).
Elementaranalyse: C20H30O2N2.
Theoretisch (berechnet) C 72,69, H 9,15, N 8,48; Experimentell C 72,93, H 9,48, N 8,45.
Beispiel 2
Wenn an Stelle von 0,5 g Kaliumhydroxid im Beispiel llg Natriumbicarbonat verwendet wird, wird ebenfalls 17/3 - Hydroxy - 17α - methyl - 5α - androstano[2,3-c]furazan in einer Ausbeute von 60% erhalten.
Beispiel 3
Wenn im Beispiel 1 an Stelle von 0,5 g Kaliumhydroxid 5 cm3 Piperidin verwendet werden, wird 17|S-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstano[2,3-c]furazan in einer Ausbeute von 58% erhalten.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 0,2g2,3-Dihydroxyimino-17a-methyl-5a-androstan-17/?-ol und 4 cm3 einer 5%igen, wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxid wird unter Rückfluß 10 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Produkt abfiltriert und anschließend in derselben Weise wie im Beispiel 1 be-
handelt; man erhält y
drostano[2,3-c]furazan in einer Ausbeute von 37%.
Beispiel5
Ein Gemisch aus 1,37 g 2,3-Dihydroxyimino-5a-androstan-17/S-ol, 0,57 g Kaliumcarbonat und 15 cm3 Äthylenglykol wird bei einer Temperatur zwischen 180 und 1900C 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, dann wird Wasser hinzugefügt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch eine Säule mit Tonerde geleitet. Die Säule aus Tonerde wird mit Äther eluiert; die Eluate werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Methanol umkristallisiert und ergibt 0,84 g 17/?-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazan mit einem Schmelzpunkt bei 158 bis 159 0C. [a]D = +62,2 (in Chloroform); Xmax = 216 bis 217πΐμ, ε = 4700 (in Äthanol).
Elementaranalyse: C19H28O2N2.
Theoretisch (berechnet) C 72,11, H 8,92, N 8,85; Experimentell C 72,44, H 8,80, N 9,15.
II. Verfahrensweise gemäß Reaktionsgleichung (3): Beispiel 6
Ein Gemisch aus 0,3 g 2,3-Dihydroxyimino-5a-androstan-17/S-ol und 0,3 g Bernsteinsäureanhydrid wird bei einer Temperatur zwischen 170 und 1800C 5 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert und das Chloroform abdestilliert. Dem Rückstand wird Wasser zugesetzt; die Mischung wird gerührt und dann mit Äther extrahiert. Der im Äther lösliche Anteil wird mit Hilfe chromatographischer Verfahren unter Verwendung von 8 g Magnesiumsilikat, einem synthetischen Absorptionsmittel, bekannt unter dem Handelsnamen »Florisil«, gereinigt. Das Chromatogramm wird mit Äther, dann mit Chloroform und anschließend mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (1 : 1) entwickelt. Die mit der Mischung von Chloroform und Methanol herausgewaschenen Fraktionen werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer Mischung von l%iger Salzsäure und Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, wobei man 0,135 g rohen 17-Bernsteinsäureester von Π β - Hydroxy - 5a - androstano[2,3-c]furazan erhält. Durch Umkristallisation aus einer Äther-Cyclohexanlösung wird ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 146,5 bis 147,5°C erhalten.
Elementaranalyse: C23H32O5N2.
Theoretisch (berechnet) C 66,32, H 7,74, N 6,73; Experimentell C 66,35, H 7,58, N 6,74.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 0,3 g von 17-Acetat des 2,3-Dihydroxyimino-5cc-androstan-17/3-ols und 0,3 g Bernsteinsäureanhydrid wird 8 Minuten bei einer Temperatur zwischen 180 und 190° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet; dann wird das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird mit Hilfe chromatographischer Verfahren unter Verwendung von 11 g »Florisil« gereinigt und anschließend aus Methanol rekristallisiert, wobei man 0,14gn/f-Acetoxyandrostanop^-clfurazanmiteinem Schmelzpunkt von 179 bis 180°C erhält.
Elementaranalyse: C21H30O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 70,36, H 8,44, N 7,82; Experimentell C 70,56, H 8,30, N 7,73.
Beispiel 8
0,19 g des 17-Acetats von 2,3-Dihydroxyimino-5a-androstan-17/?-ol werden 30 cm3 flüssiges, auf — 100C abgekühltes Schwefeldioxid zugesetzt, dann werden 0,12 g Thionylchlorid tropfenweise hinzugegeben. Nachdem das flüssige Schwefeldioxid bei Raumtemperatur abdestilliert ist, wird der Rückstand in Chloroform aufgelöst und mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert; der Rückstand wird in Benzol aufgelöst und chromatographisch unter Verwendung von 3 g Tonerde gereinigt. Die mit einer Mischung von Benzol und Äther (9 : 1) eluierten Fraktionen werden gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,115 g 17/?-Acetoxy-5a-androstano[2,3-c]furazan mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 1800C erhält.
III. Eventualstufe gemäß Reaktionsgleichung (4):
Beispiel 9
0,5 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17^-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazans werden in 10 cm3 Pyridin gelöst, und 3 cm3 Essigsäureanhydrid werden hinzugesetzt; die Mischung wird 2 Stunden bei etwa 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei 17/J-Acetoxy-5a-androstano[2,3-c]furazan mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 179 0C in einer Ausbeute von 98% erhalten wird. [a]D = +43° (in Chloroform).
Beispiel 10
Auf dieselbe Weise wie im Beispiel 9 werden 0,62 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17/3-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazans, 1,3 g Propionsäureanhydrid und 10 cm3 Pyridin zur Reaktion gebracht, wobei 0,61 g 17ß-Propionyloxy-5a-androstano[2,3-c]-furazan mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137°C erhalten werden. [a]0 = +43° (in Chloroform). Elementaranalyse: C22H32O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 70,93, H 8,66, N 7,52; Experimentell C 70,89, H 8,67, N 7,63.
Beispiel 11
Eine Mischung aus 0,6 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17/? - Hydroxy - 5α - androstano [2,3-c] - furazans, 3 cm3 Buttersäureanhydrid und 5 cm3 Pyridin wird 5 Stunden bei etwa 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen; das abgeschiedene Produkt wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird chromatographisch unter Anwendung von Ton-
erde gereinigt und anschließend aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,62 g nß-n-Butyryloxy-Sa-androstano[2,3-c]furazan mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 9O0C erhalten werden. [a]0 = +41,6° (in Chloroform).
Elementaranalyse: C23H34O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 71,47, H 8,87, N 7,25; Experimentell C 71,10, H 8,78, N 7,23.
Beispiel 12
In derselben Weise wie im Beispiel 11 werden 0,6 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17/i-Hydroxy-5«-androstano[2,3-c]furazans, 3 cm3 des Anhydrids der ß-Phenylpropionsäure als acylierendes Mittel und 5 cm3 Pyridin zur Reaktion gebracht, wobei man 0,7 g 17/J-(/tf-Phenylpropionyloxy)-5a-androstano-[2,3-c]furazan mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 111°C erhält. [a]D = +45,7° (in Chloroform).
Elementaranalyse: C28H36O3N2.
20
Theoretisch (berechnet) C 74,97, H 8,09, N 6,25; Experimentell C 74,85, H 8,1, N 6,19.
Beispiel 13
25
In derselben Weise wie im Beispiel 11 werden 0,4 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17/i-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazans, 1,6 g des Anhydrids der n-Heptansäure und 5 cm3 Pyridin zur Reaktion gebracht, wobei man 0,37 g 17ß-(n-Heptanoyloxy)-5a-androstano[2,3-c]furazan mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 66,5°C erhält.
Elementaranalyse: C26H40O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 72,86, H 9,41, N 6,54; Experimentell C 73,2, H 9,44, N 6,52.
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 0,2 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17ß-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazans und 0,4 g n-Heptansäure werden 2 Stunden bei etwa 1900C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugesetzt und die Reaktionsmischung mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das abgeschiedene Produkt wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen, chromatographisch unter Anwendung von Tonerde gereinigt und anschließend aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1 Iß - (η - Heptanoyloxy) - 5α - androstano [2,3 - c]furazan mit einer Ausbeute von 52% erhalten wird.
B e i s ρ i e 1 15
In derselben Weise wie im Beispiel 11 werden 0,5 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17/?-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazans, 3 g Anhydrid der n-Decansäure und 10 cm3 Pyridin zur Reaktion gebracht, wobei man 0,57 g 17ß-(n-Decanoyloxy)-5a-androstano[2,3-c]furazan mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 73,5°C erhält.
Elementaranalyse: C29H46O3N2.
60
Theoretisch (berechnet) C 74,0, H 9,85, N 5,95; Experimentell C 73,82, H 9,65, N 6,1.
Beispiel 16
Ein Gemisch aus 0,48 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17/?-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazans, 0,83 g Palmitoylchlorid und 5 cm3 Pyridin läßt man bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden stehen. Wasser wird hinzugesetzt und die erhaltene Lösung schwach angesäuert. Das abgeschiedene Produkt wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen, chromatographisch unter Anwendung von Tonerde gereinigt und anschließend aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,67 g Πβ- Palmitoyloxy - 5a - androstano [2,3 - c]-furazan mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 780C erhält.
Elementaranalyse: C35H58O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 75,76, H 10,54, N 5,05; Experimentell C 75,53, H 10,50, N 4,88.
Beispiel 17
In derselben Weise wie im Beispiel 16 werden 0,4 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17/?-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazans, 1 g Benzoylchlorid und 6 cm3 Pyridin zur Reaktion gebracht, wobei man 0,4 g Ylβ - Benzoyloxy - 5a - androstano[2,3 - c]furazan mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 2410C erhält.
Elementaranalyse: C26H32O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 74,25, H 7,67, N 6,66; Experimentell C 74,05, H 7,6, N 6,71.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 0,33 g des nach Beispiel 1 erhalten en 1 Iß- Hydroxy-17a-methylandrostano [2,3-c]-furazans, 8 cm3 Essigsäureanhydrid und 2 cm3 Pyridin werden unter Rückfluß 1 Stunde erwärmt. Wasser wird hinzugesetzt; das abgeschiedene Produkt wird abgefiltert, chromatographisch unter Anwendung von Tonerde gereinigt und aus Äther umkristallisiert, wobei 0,19 g n/J-Acetoxy-na-methylandrostano-[2,3-c]furazan mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168,5 C erhalten werden.
Elementaranalyse: C22H32O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 70,93, H 8,66, N 7,52; Experimentell C 70,96, H 8,79, N 7,35.
Beispiel 19
0,33 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 17ß-Hydroxy-17a - methylandrostano[2,3 - c]furazans werden in einer Mischung aus 5 cm3 Essigsäure und 5 cm3 Essigsäureanhydrid, der 60 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt sind, aufgelöst; die Reaktionsmischung läßt man IV2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Reaktionsmischung in derselben Weise wie im Beispiel 18 behandelt, wobei 0,15 g 17/? - Acetoxy - 17a - methylandrostano[2,3 - c]furazan erhalten werden.
Beispiel 20
Aus 15 cm3 Äther, 72 mg Magnesium und 390 mg Äthylbromid wird das Reaktionsmittel nach Grignard bereitet. Eine Lösung von 0,33 g des nach Beispiel 1 erhaltenen n/S-Hydroxy-na-methylandrostano[2,3-c]furazans in 15 cm3 Äther wird zugesetzt und die Mischung gerührt. Dann wird eine Mischung aus 0,31 g Essigsäureanhydrid und 5 cm3 Äther hinzugesetzt und die sich ergebende Mischung bei Raumtemperatur 2x/2 Stunden gerührt; dann wird unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt, und schließlich läßt man bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen. Wasser wird zugesetzt, die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der
6D9 74a/436
Äther wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt, wobei man 17/?-Acetoxy-17a-methylandrostano [2,3-c]furazan erhält.
B e i s ρ i e 1 21
Aus 20 cm3 Äther, 120 mg Magnesium und 0,71 g Äthylbromid wird das Reagenz nach Grignard bereitet. Eine Lösung von 0,66 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 17/? - Hydroxy - 17α - methylandrostano-[2,3-c]furazans in 40 cm3 Äther wird zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 0,46 g Propionylchlorid in 5 cm3 Äther hinzugefügt. Nach 3V2Stündiger Erwärmung unter Rückfluß läßt man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen. Die Reaktionsmischung wird dann in derselben Weise wie im Beispiel 20 behandelt, wobei 0,41 g 17/? - Propionyloxy - 17a - methyl - androstano[2,3 - c]-furazan mit einem Schmelzpunkt von 130,5 bis 131,5°C erhalten werden.
Elementaranalyse: C23H34O3N2.
20
Theoretisch (berechnet) C 71,47, H 8,87, N 7,25; Experimentell C 71,47, H 8,75, N 7,47.
Beispiel 22
F
Aus 20 cm3 Äther, 0,71 g Äthylbromid und 0,21 g Magnesium wird das Reagenz nach Grignard bereitet. Eine Lösung von 0,66 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 17/? - Hydroxy - 17α - methylandrostano-[2,3-c]furazans in 40 cm3 Äther wird hinzugesetzt. Dann wird eine Lösung von 0,84 g /S-Phenylpropionsäurechlorid in 5 cm3 Äther hinzugefügt. Nach 5stündigem Erhitzen unter Rückfluß läßt man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen und behandelt dann in derselben Weise wie im Beispiel 20 weiter, wobei 0,56 g 17/?-(|S-Phenylpropionyloxy) - 17a - methylandrostano[2,3 - c]furazan mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166°C erhalten werden.
Elementaranalyse: C29H38O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 75,29, H 8,28, N 6,06; Experimentell C 75,21, H 8,50, N 5,94.
40
45
Beispiel 23
In derselben Weise wie im Beispiel 16 werden 0,3 g 17/S-(CycIohexylpropionyloxy)-5a-androstano[2,3-c]-furazan aus 0,316 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 17/?-Hydroxy-5a-androstano[2,3-c]furazans, 0,4 g Cyclohexylpropionylchlorid und 6 cm3 Pyridin hergestellt. Das Produkt ist ein amorphes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117°C.
Elementaranalyse: C2sH42O3N2.-
Theoretisch (berechnet) C 73,97, H 9,31, N 6,16; Experimentell C 73,27, H 9,16, N 5,93.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen (II) gemäß der Reaktionsgleichung (1) erfolgt in der nachstehend beschriebenen Weise:
a) Ein Gemisch aus 0,76 g 2-Hydroxyimino-17/?-hydroxy -17« - methyl - 5α - androstan - 3 - on, 0,23 g Hydroxylaminhydrochlorid, 5 cm3 Pyridin und 15 cm3 Äthanol wird unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugesetzt, das abgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,62 g 2,3-Dihydroxyimino-17a-methyl-5a-androstan-17/?-ol erhält, das einen Schmelzpunkt von 234 bis 235°C (Zersetzung) aufweist. [«]„ = +63° (in Pyridin). Xmax = 238 bis 241 ΐημ, ε= 6600 (in Äthanol).
Elementaranalyse: C20H32O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 68,93, H 9,26, N 8,04; Experimentell -... C 69,15, H 9,18, N 7,98.
b) Ein Gemisch aus 0,93 g 17/S-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-2,3-dion, 0,56 g Hydroxylaminhydrochlorid, 5 cm3 Pyridin und 15 cm3 Äthanol wird unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in derselben Weise wie unter a) beschrieben behandelt, wobei 0,62 g 2,3-Dihydroxyimino - 17a - methyl -. 5a - androstan -17/? - öl erhalten werden.
c) Ein Gemisch aus 2,35 g 2-Hydroxyimino-17/?-hydroxy-5a-androstan-3-on, 0,7 g Hydroxylaminhydrochlorid, 5 cm3 Pyridin und 100 cm3 Methanol wird 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die abgeschiedenen Kristalle abgefiltert. Die Mutterlauge wird eingeengt und Wasser hinzugesetzt; die abgeschiedenen Kristalle werden abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,31 g 2,3-Dihydroxyimino-5a-androstan- Πβ-ol erhält, das einen Schmelzpunkt von 262 bis 263 0C (Zersetzung) aufweist. [a]„ = 72,4° (in Pyridin); λ,ηαχ = 239 bis 240 ΐημ, ε = 6300 (in Methanol).
Elementaranalyse: C19H30O3N2.
Theoretisch (berechnet) C 68,23, H 9,04, N 8,38; Experimentell C 68,46, H 8,95, N 8,54.
d) Ein Gemisch aus 0,87 g rohem 17/S-Hydroxy-5a-androstan-2,3-dion, 0,42 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1 g Kaliumacetat, 30 cm3 tertiärem Butanol und 2 cm3 Wasser wird unter Rückfluß 1 Stunde erwärmt; danach wird unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wird Wasser zugefügt. Nach einem Ansäuern mit Salzsäure wird das abgeschiedene Produkt abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,42 g 2,3-Dihydroxyimino-5a-androstan-17/?-ol erhält.
Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Androstano-[2,3 - c]furazan - derivaten der allgemeinenFormel A,
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    HO
    HO-N
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, durch Erwärmen in Gegenwart eines Alkalis cyclisiert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    20
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, entweder mit Hilfe einer organischen Carbonsäure mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen bzw. eines funktionellen Derivats einer solchen acyliert oder zuerst
    mit einem Alkylmagnesiumhalogenid behandelt und die gebildete Magnesiumsteroidverbindung dann mit einer organischen Carbonsäure mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen oder einem funktionellen Derivat einer solchen umsetzt, oder daß man
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R' ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlen wasserstoff carbon säure mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Bernsteinsäureanhydrid bzw. Thionylchlorid in an sich bekannter Weise dehydratisiert, wobei aus einem Ausgangssteroid mit R' = H bei Verwendung von Bernsteinsäureanhydrid ein Produkt der Formel A mit R' = CO · CH2 · CH2 · COOH erhalten wird.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 7 (1961), S. 462 ff.
    Hierzu 1 Formelblatt
    609 7W436 12.66 © Bundesdruckerei Berlin
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