DE1290546B

DE1290546B - Hydrocyanierungsverfahren

Info

Publication number: DE1290546B
Application number: DES99243A
Authority: DE
Inventors: Nagata Wataru Nishinomiya
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1964-09-03
Filing date: 1965-09-03
Publication date: 1969-03-13
Also published as: DE1618983B2; CH469676A; GB1104116A; GB1104115A; DE1618983A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Hydrocyanierung von a,/?-ungesättigten Carbonylverbindungen oder gesättigten /S-Hydroxy-, /S-Amino-

mit Cyaniden, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cyanid ein Alkylaluminiumcyanid der allgemeinen Formel

RR'AICN

verwendet, in der R eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, R' eine niedere Alkyl-

höht. Die hierauf beruhende Erfindung ist Gegen- io Siedepunkt des Lösungsmittels anwenden, solange stand einer anderen Erfindung des gleichen Erfinders. die Sicherheit der Umsetzung nicht beeinträchtigt Es wurde nun gefunden, daß das Reaktionsver- wird. Da die gebildete Alkylcyanaluminiumverbindung mögen noch sehr viel stärker erhöht werden kann gewöhnlich nur vernachlässigbare Mengen an Ver- und daß insbesondere die Reaktionsgeschwindigkeit unreinigungen (R"M ist ein gasförmiger Stoff) oder auf einen einige hundert Mal so hohen Wert gebracht 15 Verunreinigungen enthält, die bei ihrer Verwendung und damit die Reaktionsdauer bei Zimmertemperatur nicht stören (R"M ist ein Metallsalz), kann sie ohne auf nur einige Minuten abgekürzt werden kann, wenn Reinigung verwendet werden. Die Alkylcyanalumiman an Stelle der gemeinsamen Verwendung von niumverbindungen sind im allgemeinen viskose und Cyanwasserstoff und einer Alkylaluminiumverbindung farblose Flüssigkeiten, Gele oder feste Stoffe und bei der obenerwähnten Umsetzung ein Alkylalu- 20 können durch Destillation gereinigt werden, miniumcyanid verwendet. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver

fahrens wird die so hergestellte Alkylcyanaluminiumverbindung mit dem Ausgangsstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasser-

oder jS-Mercaptocarbonylverbindungen oder ihren 25 stoff oder einem Äther oder einem Gemisch daraus Vinylogen durch Umsetzung dieser Verbindungen vermischt und reagieren gelassen. Die Reaktion verläuft sehr rasch und ist im allgemeinen ohne Erwärmen in einigen Minuten beendet. Bei Ausgangsstoffen mit besonders starker sterischer Hinderung kann jedoch 30 in manchen Fällen die Ausbeute durch eine längere Reaktionsdauer von etwa einer Minute bis zu einigen Dekaden von Minuten oder mäßiges Erwärmen verbessert werden.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Ver-

gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, 35 fahren kann man beliebige aliphatische, cyclische eine Cyangruppe oder eine Gruppe bedeutet, die eine und heterocyclische Verbindungen verwenden, die der um 1 verminderten Zahl der Valenzelektronen eine a,ß- ungesättigte Carbonylstruktur oder eine entsprechende Anzähl von Alkylgruppen und ein Struktur mit äquivalenter Reaktivität enthalten, z. B. Atom eines Elements der Untergruppe b der Grup- eine /3-Hydroxy-, /J-Amino- oder /?-Mercaptopen V und VI im Periodensystem enthält, das erhal- 4° Carbonylstruktur oder ihre Vinylogen. Ketone, Aldetene Produkt anschließend mit einer wäßrigen sauren hyde, Carbonsäuren und Ester mit solcher Struktur oder alkalischen Lösung behandelt und das organische gehören zu der Klasse der obengenannten Carbonyl-Nitril in an sich bekannter Weise abtrennt. verbindungen.

Die niedere Alkylgruppe kann z. B. eine Methyl-, Das Molekül der Ausgangsverbindung kann beÄthyl-, Propyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe und die 45 liebige Strukturelemente umfassen, die die erfindungsniedere Alkoxygruppe kann z. B. eine Methoxy-, gemäße Reaktion nicht stören, z. B. Mehrfachbin-Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe düngen, cyclische oder acyclische Äther-, Ester-, sein. Acetal-, Ketal-, Acyloxy-, Lacton-, Amid-, Hydroxy-,

Die Herstellung des als Reaktionskomponente ver- Aldehyd- und Ketongruppen. Von solchen Strukturwendeten Alkylaluminiumcyanids kann durch Um- 5° elementen können jedoch in manchen Fällen Epoxydsetzung der entsprechenden Alkylaluminiumverbin- ringe, insbesondere Oxirane, gleichzeitig hydrocyadung mit einer äquivalenten Menge einer Substanz niert werden. Im Fall einer Aldehydgruppe (Ketoerfolgen, die zur Freisetzung von Cyanionen fähig ist, gruppe, nicht konjugiert) kann in manchen Fällen ein z. B. Cyanwasserstoff, seine Salze oder ein Cyan- α-Cyanhydrin gebildet werden. Von einem Schutz hydrin. Die Umsetzung kann durch folgende Gleichung 55 für die funktionell Gruppe kann man jedoch absehen, veranschaulicht werden: weil das α-Cyanhydrin ohne weiteres mit Hilfe einer

RR'R"A1 + MCN > AIRR'CN + R"M Säure oder mittels Alkali in einer nachfolgenden Stufe

hydrolysiert werden kann.

Hierin haben R und R' die oben angegebenen Beispiele einzelner Ausgangsverbindungen, auf die Bedeutungen und R" hat die oben für R und R' an- 60 das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar ist, sind gegebenen Bedeutungen, wobei es mit diesen Resten folgende: l-Buten-3-on, l-Penten-3-on, 2-Penten-4-on, identisch oder davon verschieden sein kann, oder 2-Methyl-l-buten-3-on, 2-Methyl-l-penten-3-on, bedeutet ein Wasserstoffatom, und M bedeutet einen 3-Methyl-2-penten-4-on, 2-Methyl-2-penten-4-on, organischen Rest, ein Wasserstoffatom oder ein Metall. 3-Hepten-2-on, 2-Methyl-2-hexen-3-on, 3-Äthyl-Die Umsetzung kann zwar ohne jedes Lösungs- 6s3-hepten-5-on, 5-Äthyl-4-hepten-3-on, 7-Methylmittel durchgeführt werden, da sie rasch und gefahrlos 5 - octen - 4 - on, 2,4,5 - Trimethyl - 4 - hexen - 3 - on, verläuft, doch hat sich die Verwendung eines Lösungs- 2-Methyl-cyclopent-i-en-1 -on, 2-Cyclohexen-1 -on, mittels bei der Durchführung des Verfahrens im 2 - Propylidencyclopentanon, 1 - Acetylcyclohexen,

3 4

2-Cyclohexylidencyclohexanon, 3-Phenyl-1-propen- Benzol an Stelle von Diäthylaluminiumcyanid werden

3 - on, Benzalaceton, Isopropylidenacetophenon, praktisch die gleichen Ergebnisse erhalten.

1 -Naphthylidenaceton, Furfurylidenaceton, Furfury- .
lidenacetophenon, Acrolein, 2-Methyl-2-propenal, Beispiel 2

2 - Pentenal, Crotonaldehyd, Cyclopenten -1 - carb- 5 Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise oxaldehyd, Cyclohexen-1-carboxaldehyd, 2-Äthyl- werden die folgenden Ergebnisse erhalten (Reaktions-2-hexenal, Zimtaldehyd, 3-Fuoryl-acrolein, Acryl- dauer: etwa 10 Minuten bis 1 Stunde).

säure, Isocrotonsäure, Methacrylsäure, 2-Penten- (±)-2,3,4,4a,5,6,7,8 - Octahydronaphthalin - 2 - on

,säure, Tiglinsäure, Angelicasäure, Sorbinsäure, liefert (±) - 2 - Oxo - trans - decahydronaphthalin-2-Octensäure, Cyclopenten-1-carbonsäure, Cyclo- io 8a-carbonitril (Fp. 55 bis 57°C) und (±)-2-Oxo-cishexen - 1 - carbonsäure, Cyclohexylidenessigsäure, decahydronaphthalin-ea-carbonitril (Semicarbazon: 3-Cyclohexylacrylsäure, Cyclopenten-1-malonsäure, Fp. 204 bis 206⁰C) im Verhältnis 20:1 Gesamt-Zimtsäure, p-Methylzimtsäure, o-Carboxyzimtsäure, ausbeute: 78% der Theorie.

fi-Naphthylacrylsäure, 3-(l -Phenanthryl)-acrylsäure, (±) - 7a - Acetyloxy - (4aß,4ba,8aß) - 2,3,4,4a,4b,5,6,7,

2-Furylacrylsäure, 2-Thienylacrylsäure, 3-Pyridyl- 15 8,8a,9,10 - dodecahydrophenanthren - 2 - on liefert acrylsäure, 2-Thienylacrylsäure, Isopropylidenmalon- (±) - 7a - Acetyloxy - 2 - oxo - (4a/i,4ba,8a/i) - tetradecasäure, 2-Chloracrylsäure, 2-Bromacrylsäure, p-Chlor- hydrophenanthren - lOaa - carbonitril (Fp. 148 bis zimtsäure und ihre Ester. 150° C) und (±) - 7« - Acetyloxy - 2 - oxo - (4a/*,4b«,

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden als 8a/i) - tetradecahydrophenanthren - 10a.ß - carbonitril Endprodukte Verbindungen erhalten, die, bezogen 20 (Äthylenketal: Fp. 196 bis 201⁰C) im Verhältnis 8:1. auf den jeweils verwendeten Ausgangsstoff, eine Cyan- Gesamtausbeute: 78%.

gruppe in der ß-Stellung oder einer Stellung gleich- 19 - Nortestosteronacetat liefert 1 Iß - Acetyloxy-

wertiger Aktivität, z.B. in ^-Stellung im Fall einer 3-oxo-5a-östran-5-carbonitril (Fp. 207 bis 211°C) vinylogen Verbindung tragen. Gleichzeitig kann in und n/i-Acetyloxy-S-oxo-S/i-östran-S-carbonitrii diese Carbonylgruppierung eine weitere Cyangruppe 25 (Fp. 210 bis 212°C) im Verhältnis 8:1. Ausbeute: 83%. unter Bildung eines a-Cyanhydrins eingeführt worden (±) - 3ß - Acetyloxy - D - homo -18 - nor - 5α - androst-

sein, die durch Behandlung mit einem Protonen- 13(17a)-en-17-on ergibt (±)-3/?-Acetyloxy-17-oxodonator, wie Wasser, wäßrigen sauren oder basischen D-homo-5a-androstan-18-nitril (Fp. 223 bis 225° C) Lösungen und Alkoholen, in selektiv und glatt ver- und (±)-3/i-Acetyloxy-17-oxo-D-homo-5a,13a-anlaufender Reaktion abgebaut werden kann. 30 drostan-18-nitril (Fp. 227 bis 233°C) im Verhältnis

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 18:1. Ausbeute: 83%.

Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion ergibt 3,17-Di-

Vergleichsversuch oxo-5a- (Fp. 249 bis 255° C) und -5/?-androst-9(l 1 )-en-

5-carbonitril (Äthylenketal: Fp. 191 bis 192,5°C) im

Es werden zwei Reaktionen mit 0,0018 m Lösung 35 Verhältnis 7:1. Gesamtausbeute: 83%.

von 4-Cholesten-3-on in Benzol (lOOOfache Ver- (±) - 3 - Methoxy - 18,19 - bisnorpregna - 1,3,5(10).

dünnung) durchgeführt. Die eine Reaktion mit 6 Mol- 13(17)-tetraen-20-on ergibt (± )-3-Methoxy-20-oxoäquivalenten Diäthylaluminiumcyanid erfordert nur 19-norpregna-l,3,5(10)-trien-18-nitril (Fp. 196 bis 1 Minute, wohingegen die andere mit der gleichen 199°C) und (±) - 3 - Methoxy - 20 - oxo - 19 - nor-Anzahl von Moläquivalenten Cyanwasserstoff-Tri-40 13i;,17£-pregna-1,3,5(10)-trien-18-nitril (Fp. 160 äthylaluminium 200 Minuten benötigt, bis die Hälfte bis 164°C) im Verhältnis 10:1. Gesamtausbeute: 85%.

umgesetzt ist. 7-Oxocholesterinacetat liefert 3/?-Acetyloxyd-7-oxo-

„ . . , , Sa-cholestan-S-carbonitril (Fp. 202 bis 204⁰C). Aus-

^{B e} ' ^s P » ^e ' ¹ beute: 90%.

Zu einer Lösung von 1,6 g Diäthylaluminium- 45 S/i-Acetyloxy-S^-ergostadien-ll-on führt zur cyanid in 20ml Benzol gibt man eine Lösung von 3/i-Acetyloxy-ll-oxo-5a-ergost-22-en-8-carbonilril 2,0 g 4-Cholesten-3-on in 15 ml Tetrahydrofuran. (Fp. 218 bis 220⁰C). Ausbeute: 75%.
Das Gemisch wird 2 bis 3 Minuten gerührt und 1 -Methyl-l^^^a^bAoJÄlO.lOa-dodecahydro-

dann mit Methanol versetzt, um überschüssiges 1,4a - methanoiminomethanophenanthren - 7 - cn-Reagens zu zersetzen. Anschließend wird unter Kühlen 5° N - methansulfonat ergibt 1-Methyl-8a/?-cyanpermit Eis wäßrige 2n-Natronlauge zugegeben. Die hydro-Ma-methanoiminornethanophenanthren^-onorganische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige N-methansulfonat (Fp. 223 bis 225° C) und 1-Methyl-Schicht mit Äther extrahiert. Die beiden organischen Saa-cyanperhydro-l^a-methanoiminomethanophen-Schichten werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter anthren-7-on-N-methansulfonat (Fp. 204 bis 210 C) Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und 55 im Verhältnis 50:1. Gesamtausbeute: 60%.
dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der . .

Rückstand (2,35g) wird an 40g Aluminiumoxyd Beispiel 3

Chromatographien. Die fraktionierte Kristallisation Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise

von mit Petroläther—Benzol (4:1 bis 0:1) erhaltenen werden die folgenden Ergebnisse erhalten (Reaktions-Eluaten mit Äthanol liefert 829 mg (Ausbeute: 38,8%) ^6o dauer etwa 10 Minuten bis 1 Stunde).
S-Oxo-S/i-cholestan-S-carbonitril, das bei 117 bis (±)-3a-Acetyloxy-D-homo-18-nor-5/i-androHia-

121°C schmilzt, und 1,119g(Ausbeute: 52,3%) 3-Oxo- 9(ll),13(17a)-dien-17-on ergibt (±)-3a-Acety!oxy-5u-cholestan-5-carbonitril, das bei 174 bis 178°C 17-oxo-D-horno-5/i-androst-9(ll)-en-18-nitri! schmilzt. Die Gesamtausbeute beträgt 1,948 g (91,1% (Fp. 249 bis 251°C). Ausbeute: 90%·
des theoretischen Wertes). ⁶5 S^-Äthylendioxy-na-hydroxy-D-homo-lS-nor-

Durch die Verwendung von Diisobutylaluminium- androsta-5,12-dien-ll-on liefert 3,3-Äthylendioxycyanid, Dimethylaluminiumcyanid oder Äthylcyan- 17u-hydroxy-ll-oxo-D-hornoandrost-5-en-18-nitri! aluminiumchlorid in Tetrahydrofuran oder Hexan— (Fp. 237 bis 239°C). Ausbeute: 90%.

17,20; 20,21 -Bismethylendioxy^^-äthylendioxypregna-5,8-dien-ll-on führt zu 17,20;20,21 -Bismethylendioxy - 3,3 - äthylendioxy - 8 - cyanpregn - 5 - en -11 - on (Fp. 220 bis 223°C). Ausbeute: 82%.

(±)-1 - Oxo-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren liefert (±) - 1 - Oxo - 7 - methoxy - 1,2,3,4, 4a<i,9,10,10a/f - octahydrophenanthren - 4a - carbonitril (Fp. 150 bis 152° C) (36%) und (±H-Oxo-7-methoxy-1,2,3,4,4a/f,9,10,1 Oa/ä - octahydrophenanthren - 4a - carbonitril (Fp. 128 bis 130⁰C) (24%). "

l,l,4a/^Trimethyl-l,2,3A4a/i,4ba,5,6,7,9,10,10aa-dodeca - hydrophenanthren - 7 - on ergibt l,l,4a/f-Trimethyl - 7 - oxo - 4a/i,4ba,8a/i,10aa - perhydrophenanthren-8a/i-nitril (Fp. 144 bis 144,5°C). Ausbeute:

85%.

3ß - Acetyloxypregna - 5,16 - dien - 20 - on liefert 3/f - Acetyloxy - 20 - oxopregn - 5 - en -16«- carbonitril (Fp. 190 bis 194°C). Ausbeute: 95%.

1 -Methyl- U^^Mb^oJÄlO.lOa-dodecahydro-Ma-methanoiminomethanophenanthren^-on-N-acetat liefert l-Methyl-Sa/f-cyanperhydro-Ma-methanoiminomethanophenanthren-7-on-N-acetat (Fp. 198 bis 200⁰C). Ausbeute: 75%.

3-Methoxy-gona-1,3,5( 10),l3( 17)-tetraen-16-on ergibt 3 - Methoxy -16 - oxo -13 α - östra -1,3,5( 10) - trien-18-nitril (Fp. 141 bis 143° C) (68%) und 3-Methoxy-16-oxo-östra-1,3,5(10)-trien-18-nitril (Fp. 218 bis 223° C) (17%).

3/f-Hydroxy-18-nor-5cz-pregn-13(17)-en-20-on liefert 3/J-Hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-18-nitril (Fp. 168 bis 169 C) (85%) und 3/i-Hydroxy-20-oxo-5a,13«, 17a-pregnan-18-nitril (Fp. 162 bis 163°C) (5%).

Testosteron-propionat liefert 5a-Cyan-17ß-propionyl-oxy-androstan-3-on (Fp. 166 bis 167,5^rC) (50%) und 5/J-Cyan-17/?-propionyl-oxyandrostan-3-on (Fp. 138 bis 140⁰C) (35%).

Androst-4-cn-3,17-dion ergibt 3,17-Dioxo-5«-androstan-5-carbonitril (Fp. 220 bis 223° C) (50%) und 3,17-Dioxo-5/J-androstan-5-carbonitril (Fp. 227 bis 232° C) (35%).

Pregn-4-en-3,20-dion ergibt 3,20-Dioxo-5a-pregnan-5-carbonitril (Fp. 227 bis 232° C) (50%) und 3,20-Dioxo-5/f-pregnan-5-carbonitril (Fp. 201 bis 207C)(35%). _Beispiel4

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Umwandlungen in Reaktionszeiten von nicht mehr als 10 Minuten mit quantitativer Ausbeute durchgeführt: 3-Benzoylpropionitril (Fp. 75° C) aus Phenylvinylketon, 3-Benzoyl-2-phenylpropionitril (Fp. 125° C) aus 1,3-Diphenyl-l-propen-3-on, 3-(2-Furoyl)-propionitril (Fp. 75° C) aus 2-Furylvinylketon, 3-(2-Thenoyl)-propionitriI (Fp. 66° C) aus Thienylvinylketon, Methyl-3-cyanpropionat (Kp._lo 95 bis 100° C) aus Methylacrylat, Äthyl-3-cyanpropionat (Kp.₁₀ 101 bis 105°C)ausÄthylacrylat,Äthyl-3-cyan-3-phenylpropionat (Kp.₁₀ 165 bis 171°C) aus Zimtsäureäthylester und Diäthyl^-cyan-butan-l.l-dicarboxylat (Kp._2J 127 bis 133°C) aus Diäthyl-1-buten-

1,1-dicarboxylat. „ . . , ,
^J Beispiel 5

Zu einer Lösung von 500 mg 6/f-Vinyl-B-nor-4-androsten-3,17-dion in 5 ml eines Gemisches aus Dichlormethah und Tetrahydrofuran (3:1) gibt man unter Stickstoff eine Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Benzol (1,26 mMol/ml). Die Lösung wird 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann auf eine eisgekühlte, verdünnte wäßrige Natriumhydroxydlösung gegossen. Das gebildete Gemisch wird mit einer Mischung aus Äther und Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird in Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd chromatographiert, mit Benzol eluiert und aus Äther—Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 6ß-Vinyl-· 3,17- dioxo - B - nor - 5 /S - androstan - 5 - carbonitril vom Fp. 189 bis 191°C in einer Ausbeute von 326 mg (60%

der Theorie). . .

Beispiel 6

500 mg 6-Äthyliden-B-nor-4-androsten-3,17-dion werden der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise unterworfen. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äther—Dichlormethan umkristallisiert und liefert 396 mg (73%) 6/?-(l-Cyanoäthyl)-B-nor-4-androsten-3,17-dion vom Fp. 165 bis 167° C.

Beispiel 7

^r

Zu einer Lösung von 1 g 3/f-Hydroxy-18-nor-13(17)-pregnen-20-on in 50 ml Dichlormethan werden 12,8 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Benzol (1,3 mMol/ml) gegeben. Nach 30minütigem Stehenlassen der Lösung bei Zimmertemperatur wird sie in wäßrige 2n-Natriumhydroxydlösung gegossen. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit 2n-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert beim Umkristallisieren aus Aceton—Äther 831 mg 3 /3-Hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-18-nitril in Form von Nadeln, die bei 171 bis 173⁰C schmelzen.

Die Mutterlauge wird an 8 g Aluminiumoxyd chromatographiert, worauf mit Benzol und anschließend mit Benzol—Dichlormethan (1:1) eluiert wird. Dadurch erhält man 36,8 mg 3/?-Hydroxy-20-oxo-5a, 13a-pregnan-18-nitril, Fp. 160 bis 161°C.

Beispiel 8

5 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Benzol (0,592 mMol/ml) werden bei 25° C unter Argonatmosphäre zu einer Lösung von 164,3 mg (± )-4a-Methyl^^^a.S^J.S-octahydronaphthalin^-on in 5 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Nach 1 Minute und 35 Sekunden und dann nach 30 Minuten wird jeweils eine 1-ml-Probe des Reaktionsgemisches entnommen. Jede dieser Proben wird mit einer eisgekühlten 2 n-Natriumhydroxydlösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Beide Extrakte werden einer Gaschromatographie unterworfen. Dabei werden folgende Ergebnisse erhalten:

3D	Ausbeute (⁰Z₀)	nach
	nach 1 Minute	30 Minuten
	35 Sekunden	0,5
Nicht umgesetztes Aus	4,6
gangsmaterial		53,9
(± )-4a-Methyl-2-oxo-	60,8
transdecahydronaph-
₆₅ thalin-ea-carbonitril		45,6
(± Ha-Methyl-2-oxo-	35,5
cis-decahydronaph-
thalin-8a-carbonitril

Die vorstehend beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei jedoch 410,6 mg (± )-4a-Methyl-2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydronaphthalin-2-on in 17 ml Tetrahydrofuran mit 7,85 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Diisopropyläther (0,955 mMol/ ml) miteinander vermischt werden. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

	1 Minute	Ausbeute (%)	60 Minuten
	35 Sekunden	nach	50 Sekunden
	9,6	11 Minuten	0
		35 Sekunden
Nicht umgesetztes		1,0
Ausgangs	60,5		66,3
material	29,9		33,7
trans-Verbindung	67,5
cis-Verbindung	31,5

20

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 11,4g 2-Cyclohexenon in 200 ml wasserfreiem Hexan gibt man 310 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Benzol (1,1 mMol/ml) bei — 15°C. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und dann 30 Minuten bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Anschließend wird mit einem Gemisch aus 750 ml 2n-Salzsäure und 800 ml Eiswasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit 2n-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dadurch erhält man 10,2 g Rohprodukt, das bei einer Destillation unter vermindertem Druck 8,29 g 3-Cyancyclohexanon und 1,5 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial liefert.

Beispiel 10

100 mg 3 β - Acetyloxy - 20 - oxo - 5,16 - pregnadien-21-nitril werden in einem Stickstoffstrom mit 0,42 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Benzol (1,3 mMol/ml) versetzt. Man läßt die erhaltene Mischung 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und gießt sie dann in 30 ml eines eisgekühlten Gemisches aus 2n-Salzsäure und Tetrahydrofuran (2:1). Nach 30minutigem Rühren wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 111 mg Rohprodukt, das beim Umkristallisieren aus Äther—Dichlormethan 52 mg 16a-Cyan-3/i,20;-dihydroxy-5,17(20)-pregnadien-21-nitril-3-acetat als Prismen vom Fp. 196 bis 198° C liefert.

Die Kristallisationsmutterlauge wird eingedampft und liefert 82 mg Rückstand. Der Rückstand wird mit Diazomethan in Äther in an sich bekannter Weise methyliert und an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Petroläther—Benzol (1 :1 bis 1 :2) und Umkristallisation aus Ätherdichlormethan liefert 28 mg loa-Cyan-S/f-acetyloxy^Oimethoxy-5,17(20)-pregnadien-21-nitril als Platten vom Fp. 195 bis 199 C.

Beispiel 11

240 mg S/i-Hydroxy-SJo-androstadien-n/i-carbonsäuremethylester werden unter Stickstoff in einem Rohr mit 3,7 ml Diäthylaluminiumcyanid in Toluol (0.796 mMol ml) versetzt. Das Rohr wird dann verschlossen und 5 Minuten auf 100' C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in eisgekühlte 2n-Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wodurch 93 mg Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden, das noch einmal der vorstehend beschriebenen Hydrocyanierung unterworfen wird. Das erhaltene zweite Rohprodukt (93 mg) wird mit der bei der vorstehend beschriebenen Umkristallisation angefallenen Mutterlauge vereinigt und an neutralem Aluminiumoxyd Chromatographien. Die Säule wird mit Benzol eluiert, wodurch man ein Gemisch aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und dem hydrocyanierten Produkt 16a-Cyan-3/i-hydroxy-5-androsten-l 7/?-carbonsäuremethylester erhält. Anschließend eluiert man mit Benzol—Chloroform (15:1) und erhält 118 mg des hydrocyanierten Produkts. Das Benzoleluat wird erneut der Hydrocyanierung unterworfen und dann wie beschrieben aufgearbeitet. Dadurch erhält man 51 mg der gleichen Cyanverbindung. Die Gesamtausbeute beträgt 169 mg, Fp. 162 bis 164^CC.

Beispiel 12

Eine Lösung von 308 mg 17/?-Hydroxy-5a-androst-2-en-2-carbonsäuremethylester in 2,5 ml wasserfreiem Toluol wird in einem Stickstoffstrom mit 2,5 ml Diäthylaluminiumcyanid in Toluol (1,626 mMol/ml) in einem Rohr versetzt, das dann verschlossen und 10 Minuten auf 90⁰C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird in eisgekühlte 2n-Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dadurch erhält man ein Gemisch aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und dem Produkt 3u-Cyan-17/?-hydroxy-5a-androstan-2/*-carbonsäuremethylester. Durch Umkristallisieren des Gemisches aus Aceton werden 16i mg Ausgangsmaterial zurückgewonnen, die erneut der oben beschriebenen Hydrocyanierung unterworfen werden. Das zweite Rohprodukt wird aus Aceton umkristallisiert und liefert nicht umgesetztes Auägangsmaterial, das wiederum hydrocyaniert wird. Die angefallenen Acetonmutterlaugen werden vereinigt und eine Dünnschicht-Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Benzol—Äthylacetat (4:1) unterworfen, wodurch 61 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, 164 mg roher 3a-Cyan-17/i-hydroxy-5(i - androstan - 2ß - carbonsäuremethylester erhalten werden. Der Ester wird in 1 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0,5 ml Essigsäureanhydrid 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktiongsgemisch wird wie üblich aufgearbeitet und liefert nach dem Umkristallisieren aus Äther das reine Acetat des Produkts in Form von Prismen vom Fp. 169 bis 171°C (120 mg).

Beispiel 13

Eine Suspension von 1,444 g 3/J-Acetyloxy-5,16-androstadien-17/i-carbon;»äure in 30 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit 17 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei das Gemisch durchsichtig wird. Durch Destillation des Reaktionsgemisches erhält man 1,682 g rohes 3/?-Acetyloxy-5,16-androstadien-17/i-carbonsäurechlorid.

Zu einer Lösung des rohen Säurechlorids in 10 ml wasserfreiem Toluol gibt man 7,4 ml einer Lösung

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von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol (1,626 mMol/ ml). Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in eisgekühlte 2n-Salzsäure gegossen. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,862 g Rohprodukt, das an neutralem Alüminiumoxyd chromatographiert wird. Das Eluat mit Chloroform—Äihylacetat—Methanol (1:1:1 mit einem Gehalt von 2% Essigsäure) liefert 248 mg 16a - Cyan - 3ß - acetyloxy - 5 - androsten-17/i-carbonsäure vom Fp. 254 bis 255° C.

Beispiel 14

schrieben erhält man 1,42 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von Pyridin und Essigsäureanhydrid bei 65° C während 4 Stunden acetyliert und in der üblichen Weise aufgearbeitet.' Hierbei fallen 1,44 g eines rohen kristallinen Produkts an, die 1,06 g (76,7%) S^O-Diacetyloxy^a-cyan-5a-pregnan-12-on, Fp. 240 bis 243° C, liefern.

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 1,09 g 17/S-Hydroxy-4,6-androstadien-3-on in 20,3 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Stickstoff bei Zimmertemperatur tropfenweise 11,7 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol (1,63 mMol/ml). Die ge-

Eine Lösung von 3,45 g Diäthylaluminiumcyanid 15 bildete Lösung wird 45 Minuten bei Zimmertempe-

in 22 ml Benzol wird mit einem Gemisch aus 2 g

32 ml wasserfreiem Benzol und 19 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Nach lOminutigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das Gemisch in wäßrige 20 292° C. Natriumhydroxydlösung gegossen. Dieses Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt in der üblichen Weise aufgearbeitet. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,958 g 3,3; 17,17-Bisäthylendioxy-ll-oxo-S-androsten-S-carbonitril vom Fp. 199,5 bis 200,5⁰C.

ratur stehengelassen und dann, wie im Beispiel 15 beschrieben, aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 902 mg (77,2%) 7α-Cyan-17/^·hydroxy-4-androsten-3-on, Fp. 289 bis

Beispiel 15 Eine Lösung von 310 mg 6/?-Acetyloxy-4-cholesten-

(1,26 mMol/ml) unter Rühren und Stickstoff bei 0⁰C gegeben. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 1,01 g 1,4-Androstadien-3,17-dion in 14 ml Tetrahydrofuran gibt man unter 25 Rühren und Stickstoff bei Zimmertemperatur tropfenweise 10,92 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol (1,63 mMol/ml). Das gebildete Gemisch wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann, wie im Beispiel 15 beschrieben, 3-on in 5 ml Toluol wird tropfenweise mit 2,78 ml 30 aufgearbeitet. Es fallen 1,13 g Rohprodukt an, die einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Benzol fraktioniert, kristallisiert und einer Dünnschichtchromatographie unterworfen werden. Auf diese Weise erhält man 290 mg (26,4%) 3,17-Dioxo-5j8-androstl-en-5-carbonitril, Fp. 227 bis 231° C und 570 mg

2n-Natriumhydroxydlösung verdünnt. Das Gemisch 35 (51,6%) la-Cyan-4-androsten-3,17-dion, Fp. 222 bis wird mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt 224° C.
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Dadurch erhält man 348 mg Rückstand, der durch

Chromatographie an Aluminiumoxyd und Dünn- 4o3,17-dion in 4,5 ml Tetrahydrofuran werden unter

Rühren und Stickstoff bei Zimmertemperatur tropfenweise 2,98 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol (1,63 mMol/ml) gegeben. Das gebildete Gemisch wird 25 Stunden bei Zimmertempe-

146,5°C und 72 mg (24,7%) 6/?-Acetyloxy-3-oxo- 45 ratur stehengelassen und dann, wie im Beispiel 15 5a-cholestan-5-carbonitril vom Fp. 175 bis 176⁰C. beschrieben, aufgearbeitet. Es fallen 321 mg Rohprodukt an, die aus Äthanol umkristallisiert werden. Hierbei erhält man 22 mg 3,17-Dioxo-5a-androstan-1 a,5-dicarbonitril, Fp. 280 bis 287° C. Die Mutterlauge

sten-3-on in 22 ml Benzol gibt man tropfenweise 5° wird einer Dünnschichtchromatographie unterworfen, unter Rühren und Stickstoff bei 0⁰C 1,81ml einer Bei der anschließenden Umkristallisierung aus Methanol erhält man eine weitere Ausbeute des la,5a-Dicarbonitrils (Gesamtausbeute 11,9%) und 166 mg (51,1%) 3,17-Dioxo-5^-androstan-la,5-carbonitril,

Beispiel 20
Zu einer Lösung von 300 mg 1 a-Cyan-4-androsten-

schichtchromatographie und anschließend durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird. Auf diese Weise erhält man 120 mg (41,6%) 6/J-Acetyloxy-3-oxo-5/?-cholestan-5-carbonitril vom Fp. 145 bis

Beispiel 16 Zu einer Lösung von 202 mg oa-Acetyloxy^-chole-

Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Benzol (1,26 mMol/ml). Das erhaltene Gemisch wird 26 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und

dann, wie im Beispiel 15 beschrieben, aufgearbeitet. 55 Fp. 222 bis 222,5° C. Man erhält 67 mg (31,0%) 6a-Acetyloxy-3-oxo-5/?-cholestan-5-carbonitril vom Fp. 148 bis 149,5° C
und 54 mg (24,9%) oa-Acetyloxy-S-oxo-Sa-choIestan-5-carbonitril vom Fp. 166 bis 166,5° C.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 1,29 g 3^,20-Diacetyloxy-5a-pregn-9(ll)-en-12-on in 25,8 ml Benzol gibt man unter Rühren und Stickstoff bei Zimmertemperatur

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 105 mg 3,17-Dioxo-5/?-androstl-en-5-carbonitril in 1,5 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Stickstoff bei Zimmertemperatur tropfenweise 1,04 ml einer Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol (1,63 mMol/ml). Das gebildete Gemisch wird 5 Stunden stehengelassen, mit 2n-Salzsäure versetzt und anschließend wie üblich

tropfenweise 9,52 ml einer Lösung von Diäthyl- 65 aufgearbeitet. Es fallen 106 mg eines rohen kristallinen aluminiumcyanid in Toluol (1,63 mMol/ml). Durch Produkts an, das aus Methanol umkristallisiert wird 3stündiges Stehenlassen des Gemisches bei Zimmer- und 90 mg (78,2%) 3,17-Dioxo-5/?-androstan-lft5-ditemperatur und Aufarbeiten wie im Beispiel 15 be- carbonitril, Fp. 265 bis 268° C, liefert.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Hydrocyanierung von α,/i-ungesättigten Carbonylverbindungen oder gesättigten /i-Hydroxy-, /i-Amino- oder /i-Mercaptocarbonylverbindungen oder ihren Vinylogen durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Cyaniden, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cyanid ein Alkylaluminiumcyanid der allgemeinen Formel

RR'AICN

verwendet, in der R eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, R' eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyangruppe oder eine Gruppe bedeutet,

die eine der um 1 verminderten Zahl der Valenzelektronen entsprechende Anzahl von Alkylgruppen und ein Atom eines Elements der Untergruppe b der Gruppen V und VI im Periodensystem enthält, das erhaltene Produkt anschließend mit einer wäßrigen sauren oder alkalischen Lösung behandelt und das organische Nitril in an sich bekannter Weise abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem praktisch wasserfreien Medium bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsmediums durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Ausgangsverbindung eine Steroidverbindung oder eine modifizierte Steroidverbindung der homo- oder nor-Reihen verwendet.