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Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-wirksamen Polyencarbonsäuren,
ihren Estern, Vitamin-A-Alkoholen bzw. ihren Estern Die Erfindung bezieht sich auf
ein Verfahren zur Synthese von Polyenen, die die biologische Wirkung des Vitamins
A aufweisen, nach Patent 886 6oi. Es ist eine Anzahl Verbindungen bekannt, die eine
biologische Vitamin-A-Wirkung aufweisen. Sie sind durch die folgende konjugierte
Polyenstruktur gekennzeichnet
die zum Beispiel Vitamin-A-Alkohol bedeutet, wenn Z = - CH2 OH ist, Vitamin -A-Säure,
wenn Z = - C O OH, Vitamin-A-Ester, wenn Z = - C 0 0 R, und Vitamin-A-Äther,
wenn Z = - C H2 O Rist. Die Synthese solcher konjugierter Polyene ist erschwert
durch die Neigung solcher Verbindungen zu unangenehmer
Zersetzung
und unerwünschten Nebenreaktionen.
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In dem Verfahren gemäß der Erfindung wird ß-Jonylidenacetaldehyd mit
ß-Methyl-glutaconsäureanhydrid kondensiert und das Kondensationsprodukt in eine
Vitamin-A-a, y-dicarbonsäure übergeführt, aus der die gewünschte Vitamin-A-wirksame
Substanz hergestellt wird: Nach einer bevorzugten Darstellung wird ß-Jonon in ß-Jonylidenacetaldehyd
übergeführt, der mit ß-Methyl-glutaconsäureanhydrid kondensiert und in die entsprechende
a, y-Dicarbonsäure umgewandelt wird, aus der die entsprechende Vitamin-A-a-monocarbonsäure,
die nachstehend als Vitamin-A-Säure bezeichnet wird, erhalten wird. Die Veresterung
der Monocarbonsäure ergibt Vitamin-A-Säureester und die Reduktion des Monocarbonsäureesters
oder der Monocarbonsäure selbst den Vitamin-A-Alkohol, der verestert werden kann.
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ß-Jonon ist eine im Handel erhältliche Verbindung, die einen z, 6,
6-Trimethyl-cyclohexenylring aufweist, der an eine ungesättigte Seitenkette gebunden
ist, die mit der Doppelbindung im Ring konjugiert ist. ß-Jonon wird zweckmäßig in
ß-Jonylidenessigsäureester übergeführt; zu ß- Jonylidenäthanol reduziert und dann
zu ß-Jonylidenacetaldehyd oxydiert.
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ß- Jonylidenacetaldehyd kondensiert leicht mit ß-Methyl-glutaconsäureanhydrid
zu einer Verbindung der Formel:
Diese Verbindung wird verseift, und nach dem Ansäuern erhält man die entsprechende
a, y-Dicarbonsäure. Diese wird dann zur entsprechenden a-Monocarbonsäure, die die
chemische Zusammensetzung der Vitamin-A-Säure hat, decarboxyliert.
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ß-Jonon wird in ß-Jonolessigsäureester übergeführt, indem man ihn
mit einem Halogenessigester in Gegenwart eines aktiven Metalls, wie Zink oder Magnesium,
kondensiert und zu ß-Jonolessigsäureesterhydrolysiert. Als Halogenessigester wird
vorzugsweise Chlor-, Brom-und jodessigsäureester verwendet. Auch Alkylhalogenessigsäureester,
wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylessigsäureester, und andere aliphatische oder
aromatische Halogenessigsäüreester sind geeignet.
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Der Oxyester wird danach zu ß-Jonylidenessigsäureester allein durch
Erhitzen, j edoch vorteilhaft in Gegenwart eines wasserabspaltenden Katalysators,
wie Jod, Säuren, sauren Salzen, sauren Erden, dehydratisiert.
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.Bei der Dehydratisierung wird eine Mischung aus dem erwünschten a,
ß-ungesättigten ß-Jonylidenessigsäureester und dem a, ß, y-ungesättigten desmotropen
Isomeren gebildet.
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Durch einen in der Reaktionsmischung vorhandenen sauer reagierenden
wasserabspaltend wirkenden Katalysator und Verlängerung der Reaktionszeit wird ein
wesentlicher Teil des ß, y-ungesättigten Isomeren in die gewünschte a, ß-ungesättigte
Verbindung umgewandelt, bis ein Gleichgewicht erreicht wird. Das ß, -y-ungesättigte
Isomere wird zweckmäßig von der a, ß-ungesättigten Verbindung abgetrennt und isomerisiert.
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Geeignete saure wasserabspaltend wirkende Katalysatoren sind Säuren,
wie Mineralsäuren, p-Toluolsulfonsäure, saure Salze, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid,
Zinkchlorid, Oxalylchlorid u. dgl., saure Erden, Jod und ähnliche.
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Der ß-Jonylidenessigsäureester wird danach zu ß-Jonylidenäthanol reduziert,
vorzugsweise mit einem ätherlöslichen Metallhydrid, wie Lithium-Alüminiumhydrid,
Lithium-Borhydrid und Aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel. Die anfänglich gebildete
Organometallverbindung wird mit wäßriger Säure zum entsprechenden Alkohol hydrolysiert,
wobei die übrigen Doppelbindungen erhalten bleiben.
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Das ß-Jonylidenäthanolwird dannleichtzu ß-Jonylidenacetaldehyd oxydiert,
indem man es mit einem Keton, wie Aceton oder Diäthylketon, und einem einwertigen
aromatischen Amin, wie Anilin, in Gegenwart eines Metallalkoholats behandelt und
das Reaktionsprodukt zu ß-Jonylidenacetaldehyd hydrolysiert. Als besonders geeigneter
Oxydationskatalysator erwies sich Mangandioxyd.
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Der erhaltene ß-Jonylidenacetaldehyd wird dann mit ß-Methyl-glutaconsäureanhydrid
kondensiert. Als Kondensationsmittel, das nicht unbedingt notwendig ist, können
z. B. Alkalihydroxyde, Alkalialkoholate, basische Amine, Alkalihydride, Ammoniumhydroxyd,
quaternäre Ammoniumbasen, Alkalimetalle verwendet werden. Die Kondensation erfolgt
zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohole, Äther, Kohlenwasserstoffe.
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Das Kondensationsprodukt wird dann zur entsprechenden a, y-Dicarbonsäure
verseift, z. B. mit Alkali. Die a, y-Dicarbonsäure, die man auf diese Weise erhält,
hat die Polyenstruktur einer Vitamin-A-wirksamen Substanz.
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Die Dicarbonsäure wird durch Erhitzen auf go bis ungefähr z75° (jedoch
auch Temperaturen von 6o oder 20o° und höher sind geeignet) ungefähr 15 Minuten
bis
zu 3 Stunden, je nach der Temperatur, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen
Base, z. B. eines tertiären Amins, wie Chinolin oder Pyridin, oder am besten in
Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. einer kupferhaltigen Substanz, zu der
gewünschten Vitamin-A-wirksamen Substanz decarboxyliert. Die höchste Ausbeute erreicht
man mit z. B. Kupferpulver, Kupfer-Bronzepulver und Kupfersalzen, wie Kupferchromit,
-chlorid, -nitrat, und Kupferoxyden, besonders mit Kupferacetat, das in der verwendeten
organischen Base löslich ist. Der Grad der Decarboxylierung wird durch Messung des
entwickelten Kohlendioxyds, z. B. durch Titration, Druckzunahme od. dgl., festgestellt.
Die Decarboxylierung kann unter milderen Bedingungen bewirkt werden, so daß nur
die Monocarbonsäure in Mischung mit der Dicarbonsäure entsteht, die abgetrennt werden
kann.
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Die Reduktion der Monocarbonsäure zum Vitamin-A-Alkohol erfolgt mit
einem ätherlöslichen Metallhydrid; anschließend wird dann hydrolysiert. Man verwendet
dabei zweckmäßig einen Monocarbonsäureester. Die Veresterung wird in der Weise ausgeführt,
daß eine Isomerisation der Doppelbindungen verhindert wird, indem man die Monocarbonsäure
mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Methyläthylketon, einem Alkalihalogenid
und einem Alkalicarbonat behandelt. Die Veresterung kann auch zur Abtrennung der
Monocarbonsäure von der nicht decarboxylierten Dicarbonsäure verwendet werden. Zur
Reduktion der Ester verwendet man ein ätherlösliches Metallhydrid, wie Lithium-Alurniniumhydrid,
Lithium-Borhydrid oder Aluminiumhydrid; anschließend wird mit wäßriger Säure hydrolysiert.
Der auf diese Weise gebildete Vitamin-A-Alkohol kann zum Vitamin-A-Ester mit einem
Acylhalogenid, wie Palmitoylchlorid, Acetylchlorid od. dgl., in der üblichen Weise
verestert werden.
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Die gemäß der Erfindung hergestellte Vitamin-A-wirksame Verbindung
besteht oft zum größeren Teil aus dem cis-Isomeren. Die natürlichen Vitamin-A-Ester
bestehen dagegen zum größeren Teil aus dem trans- und zum kleineren Teil aus dem
cis-Isomeren. Falls es erwünscht ist, kann ein Teil des cis-Isomeren durch Isomerisation
der Monocarbonsäure, des Monocarbonsäureesters, des Vitamin-A-Alkohols oder dessen
Ester in einem Lösungsmittel mit oder ohne Zusatz eines Katalysators, wie Jod oder
einer Spur eines sauren Stoffes, entweder bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter
Temperatur in die trans-Form übergeführt werden.
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Das folgende Beispiel veranschaulicht das Verfahren der Erfindung.
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Beispiel 96 g ß-Jonon, 96 g Bromessigsäureäthylester, 37,6 g Zinkfolie,
250 ccm Benzol und ein Jodkristall wurden unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion
einsetzte. Die Reaktionswärme hielt den Rückfluß aufrecht, anschließend wurde die
Mischung noch weitere 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt,
mit einem Überschuß von 5°/oiger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, die Benzolschicht
abgezogen und nacheinander mit Wasser und verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen.
Die Benzolschicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol verdampft.
Der Rückstand wurde im Hochvakuum destilliert, wodurch man ß-Jonolessigsäureäthylester
als blaßgelbes zähflüssiges Öl erhielt; Ei' m (23i mu) = 200.
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14,8 g ß-Jonolessigsäureäthylester wurden in 65 ccm Benzol gelöst,
ein kleiner Jodkristall zugefügt und die Mischung unter Rückfluß 3o Minuten erhitzt.
Die Benzollösung wurde nacheinander mit verdünntem Natriumthiosulfat und Wasser
gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach der Reinigung erhält
man eine Mischung aus a, ß-ungesättigtem ß-Jonylidenessigsäureäthylester und dem
a, y-ungesättigten Isomeren mit einem Absorptionsmaximum bei 284 mu. .
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Die Wasserabspaltung und gleichzeitige Isomerisierung eines Teiles
des P, ,y-ungesättigten Isomeren erfolgt nach folgendem Verfahren: 14,8 g ß-Jonolessigsäureäthylester
wurden in 1o6 ccm Benzol gelöst und mit 0,5 ccm in 42 ccm Benzol gelöstem
Phosphoroxychlorid gemischt. Diese Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt,
dann gekühlt, über 15 g Natriumaluminiumsilicat chromatographiert und mit Zoo ccm
Benzol eluiert. Nach Entfernen des Benzols im Vakuum wurde der Rückstand in Zoo
ccm Petroläther gelöst und über einer Säule (5,o8 X 5o,8o cm) aus feinverteiltem
Natriumaluminiumsilicat chromatographiert. Die Säule wurde dann mit 18oo ccm Petroläther
gewaschen und die Extrakte zur Trockne verdampft, wodurch 8 g ß-Jonylidenessigsäureäthylester
erhalten werden. Nach der Reinigung hatte das Produkt E111.1. (256 MA) = 450 und
E i @, (3o4 mu) = 552. Die Säule wurde danach mit 1300 ccm Aceton gewaschen, um
das ß, y-ungesättigte Isomere des ß-Jonylidenessigsäureäthylesters zu gewinnen.
Das Aceton wurde verdampft und hinterließ 6,5 g des ß, y-ungesättigten Isomeren
als Rückstand. Dieser wurde in 35 ccm Benzol gelöst und mit o,21 ccm Phosphoroxychlorid
in 30 ccm Benzol versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
gekühlt, wiederholt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand bestand aus 6,4 g einer Mischung
aus ß-Jonylidenessigsäureäthylester und dem ß, y-ungesättigten Isomeren. Der Rückstand
wurde in 5o ccm Petroläther gelöst und wie zuvor durch eine Absorptionssäule geleitet.
Nach dem Auswaschen der Säule mit 6oo ccm Petroläther wurden die Ätherfraktionen
vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei sich eine Ausbeute von 3 g ß-Jonylidenessigsäureäthylester
ergab.
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Die weitere Wiederverwendung und Wiederbehandlung des ß, y-ungesättigten
Isomeren ergibt eine im wesentlichen vollständige Umwandlung in den a, ß-ungesättigten
ß-Jonylidenessigsäureäthylester.
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4,6 g ß-Jonylidenessigsäureäthylester werden in 6o ccm trockenem Äther
gelöst und 50 ccm einer 0,4 n-ätherischen Lösung von Lithium-Aluminiumhydrid
innerhalb von 2 Minuten zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten gerührt, mit Zoo
ccm 5°/oiger Chlorwasserstoffsäure verdünnt, die Ätherschicht mit Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel verdampft, wodurch
-4 g ß-Jonylidenäthanol erhalten werden; E i 16 (265 mu) = 534 (in Äthanol).
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o,5 g ß-Jonylidenäthanol wurden in 3 ccm wasserfreiem Benzol gelöst,
das o,75 g tertiäres Aluminiumbutylat und i ccm Anilin enthielt. Dieser Mischung
wurden 2 ccm Diäthylketon zugegeben und sie unter Rückfluß- bei 11o° 16 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 30 ccm 5°/oiger Chlorwasserstoffsäure
behandelt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure, 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gzwaschen, danach
mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wodurch 0,48 g ß-Jonylidenacetaldehyd
erhalten wurden. Nach der Reinigung durch Chromatographie hatte das Produkt (272
mß) = 540 und E "I (326 m,u) = 676. Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon des Aldehyds
schmolz bei 198 bis 20o° und hatte Eil. (4o5 mA = 990.
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Bei einem besonders wirksamen Verfahren zur Oxydation von ß-Jonylidenäthanol
zu ß-Jonylidenacetaldehyd wird Mangandioxyd als Oxydationsmittel benutzt.
30 g ß-Jonylidenäthanol mit einem Reinheitsgrad von 85 °/o (E i @m [267]
mu) = 516) wurden in 300 ccm Methylenchlorid gelöst. Der Lösung wurden
79 g feinpulverisiertes Mangandioxyd zugefügt. Die Mischung läßt man 22 Stunden
bei etwa 25° stehen, filtriert das Mangandioxyd ab und verdampft das Lösungsmittel.
Man erhält 2,7,9 g ß-Jonylidenacetaldehyd; E 'l @m (326 mcc) = 407.
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0,53 g ß-Methyl-glutaconsäureanhydrid und 0,g2 g ß-Jonylidenacetaldehyd
wurden in 50 ccm Benzol gelöst und 0,3 ccm einer io°/oigen Lösung
von Kaliumhydroxyd in Äthylalkohol zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dunkelrot.
Sie wurde 2o Stunden bei ungefähr 25° stehengelassen, danach mit verdünnter Schwefelsäure
und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
verdampft, wobei ein dunkelrotes Öl mit Eil. (428 m,u) = 682 zurückblieb. Die Kristallisation
aus Äthylalkohol ergab o,43 g dunkelroter Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 129
bis 13o° und El l
(430 mA) = logo. Dieses Kondensationsprodukt zeigt keine
Schmelzpunkterniedrigung, wenn es mit einer Verbindung gemischt wird, die durch
Kondensation von ß-Jonylidenacetaldehyd mit ß-Methyl-glutaconsäureäthylester und
Überführung des Kondensationsproduktes in das Anhydrid durch Behandlung mit Acetylehlorid
in Äther hergestellt worden ist.
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Bei einer Kondensation ohne Kondensationsmittel wurden 1,2 g ß-Methyl-glutaconsäureanhydrid
und 3,2 g 55°/oiger ß-Jonylidenacetaldehyd in 95 ccm Benzol gelöst und das
Benzol unverzüglich unter einem Stickstoffstrom verdampft, wodurch sich 4,4 g eines
dunkelroten Öles ergaben; Eiöl. (43o mu) = 478. Das Produkt kristallisiert aus Äthylalkohol
in Form dunkelroter Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 13o° und Ei m (43o
mu) = 1090.
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Das Kondensationsprodukt kann durch Verseifung und Ansäuern in eine
a, y-Vitamin-A-Dicarbonsäure übergeführt werden. Hierzu wurden 0,4 g des kristallinen
Vitamin-A-Dicarbonsäureanhydrids durch Erhitzen während 45 Minuten bei 75° mit 8
ccm x n-Käliumhydroxyd und 2 ccm Äthylalkohol verseift. Die alkalische Lösung wurde
dann mit verdünnter Chlorwasser$toffsäure angesäuert und die Dicarbonsäure mit Äther
ausgezogen. Die a, y-Vitamin-A-Dicarbonsäure kristallisierte aus einer Mischung
von Petroläther und Äthyläther in Form von gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt
von 181,5 bis z83°.
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Zur Decarboxylierung wird eine Mischung aus 3,4 g a. y-Vitamin-A-Dicarbonsäure
und 12 ccm Chinolin 40 Minuten bei 15o bis 16o° erhitzt, dann gekühlt, angesäuert
und mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird seinerseits mit 411/oigem wäßrigem
Natriumhydroxydausgezogen und der basische Extrakt angesäuert, wobei eine rötlichbraune,
spröde, glasige feste Masse ausfällt, die aus Alkohol in rötlichbraunen prismatischen
Kristallen kristallisiert. Die Vitamin-A-Monocarbonsäure hat einen Schmelzpunkt
von 169 bis 17o,5° und Eil' (352 mA = 128o.
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Die Decarboxylierung der Dicarbonsäure wird jedoch vorzugsweise in
Gegenwart eines tertiären Amins und einer kupferhaltigen Substanz durchgeführt.
Dazu wurde eine Lösung vön 2,o g a, y-Dicarbonsäure in io ccm Pyridin, das o,i g
Kupferpulver enthielt, go Minuten unter Rückfiuß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt,
mit 50 ccm Äthyläther verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure,
Wasser und 0,5 n-Kaliumhydroxyd abwechselnd gewaschen. Die alkalische Lösung
wurde abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und'mit Äther
ausgezogen. Der Ätherextrakt wurde gewaschen, getrocknet, der Äther verdampft und
der Rückstand umkristallisiert; E i 'l. (353 mA) = 1300.
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0,9,5 g der a-Monocarbonsäure wurden in 50 ccm Benzol gelöst,
das o;3 mg Jod enthielt. Die Lösung wurde 3 Stunden dem Sonnenlicht bei Zimmertemperatur
ausgesetzt. Nach Entfernen des Jods mit Natriumthiosulfat und Verdampfen des Benzols
erhielt man einen Rückstand; der E (24o mA)
= 248 und Eil. (350 mß) = 151o
hatte, was einem Verhältnis von trans-: cis-Form der Vitamin-A-Säure von 74: 26
entspricht.
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0,5 g der Monocarbonsäure wurden in 5o ccm, wasserfreiemÄther gelöst.
Die Lösung wurde mit 4 ccm einer imolaren Lösung , von Lithium-Aluminiumhydrid in
wasserfreiem Äther versetzt, 3 Minuten unter Rückfluß mäßig erhitzt und dann mit
verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Ätherlösung wurde nacheinander
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 0,5 n-Kaliumhydroxyd und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther verdampft. Man erhielt dabei
0,47 g gelben öligen Vitamin-A-Alkohol; Eil. (326 m«) = 1i25 mit einer Vitamin-A-Wirkung
von 1930 ooo Einheiten je Gramm, bestimmt durch chemische und biologische
Prüfung.
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io g Vitamin-A-Monocarbonsäure wurden mit 48 ccm Methyläthylketon,
6,7 ccm Äthylbromid, 2,4 g Kaliumcarbonat und 0,03 g Natriumjodid gemischt
und 4 Stunden auf 7o bis 75° erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Äthylester wurde mit Isopropyläther extrahiert
und der Äther verdampft.
io g Äthylester wurden in 38 ccm wasserfreiem
Äthyläther gelöst. Zu dieser Lösung wurden langsam 65 ccm wasserfreier Äthyläther,
der i,2 g Lithium-Aluminiumhydrid enthielt, gegeben. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionsmischung
mit Wasser verdünnt und nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem
Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde filtriert, getrocknet
und der Äther verdampft. Der Vitamin-A-Alkohol hatte eine Vitamin-A-Wirkung von
i 65o ooo Einheiten je Gramm.
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Eine Lösung von o,5 g cis-Vitamin-A-Alkohol in raffiniertem Baumwollsamenöl
wurde in 2 ccm Benzol gelöst, das o,2 mg Jod enthielt. Man ließ die Mischung 2 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen, entfernte das Jod mit Natriumthiosulfat und verdampfte
das Lösungsmittel. Die chemische Prüfung zeigte ein Verhältnis von trans-Vitamin-A-Alkohol
: cis-Vitamin-A-Alkohol von 82: 18.
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i g cis-Vitamin-A-Palmitat, E'11 (328 rau) = 615, wurde in 1o ccm
Benzol gelöst, das 2,5 mg Jod enthielt. Die Lösung ließ man 45 Minuten bei Zimmertemperatur
stehen, danach wurde das Jod entfernt und die Lösung verdampft. Die chemische Prüfung
ergab, daß der Rückstand ein Verhältnis von 68: 32 trans-Vitamin-A-Pahnitat
: cis-Vitamin-A-Palmitat enthielt. Das Verfahren wurde wiederholt, indem man 5 mg
Jod und eine Reaktionszeit von 2 Stunden anwendete. Das trans-: cis-Verhältnis war
danach 88: 12.