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Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin A und dessen Ester)
Gegenstand des Patents 839 495 ist ein Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin
A-Alkohol bzw. dessen Ester), dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(2', 6', 6'-Triinethylcyclohexen-(1')-y11-2-metliyll>uteti-(2)-al-(1)
mittels einer Grignard-Reaktion mit 1-Oxy-3-metliylpenten-(2)-in-(,4) kondensiert,
das erhaltene 1-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcycloliexenylnonadien-(2, 7)-in-(4)
in Beliebiger Reihenfolge, einerseits durch Einwirkung von t Mol Wasserstoff an
der Dreifachbindung partiell hydriert und andererseits, gewünschtenfalls verestert.
die erhaltene Verbindung unter .111ylumlagertnig dehydratisiert und das erhaltene
Pentaen gewünschtenfalls verseift. Es wurde nun gefunden, daß man Vitamin A und
dessen Ester mit besonderem Vorteil gewinnen kann, wenn man t, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-(trimethylcyclohexenyl)-nonadien-(2,
7)-in-(4) in beliebiger Reihenfolge einerseits durch Einwirkung von i '1o1 Wasserstoff
an der Dreifachbindung partiell hydriert, andererseits unter Allylumlagerung dehy-<Iratisiert
und das erhaltene Pentaen gewünschtenfalls verseift, wobei die endständige Hydroxylgruppe
vor der Allylumlagerung und Dehydrati-:ierung acyliert wird.
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Das Verfahren kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:
Die Herstellung des als Ausgangsverbindung benötigten i,6-Dioxy-3,
7-dimethyl-9-(trimethylcyclohexenyl)-rionadien-(2, 7)-in-(4) ist im Hauptpatent
beschrieben. Um es in VitaminA bzw. dessen Ester umzuwandeln, muh es einerseits
an der Tripelbindung partiell hydriert und andererseits unter Allylumlagerung dehydratisiert
werden, wobei die zu ergreifendenMaßnahmen grundsätzlich die gleichen sind wie beim
Verfahren des Hauptpatents.
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Es wurde nun festgestellt, daß die Synthese in besonders glatter Weise
und mit guter Ausbeute durchgeführt werden kann, wenn das Nonanderivat vor der Allylumlagerung
und Dehydratisierung an der endständigen Hydroxylgruppe acyliert wird. Da ferner
festgestellt wurde, daß auch die beiden Hauptverfahrensschritte, nämlich Partialhydrierung
und Allylümlagerung-Dehydratisierung, bezüglich ihrer Reihenfolge vertauscht werden
können, kommen nun nachstehende Folgen der einzelnen Reaktionen für die Durchführung
derSynthese inFrage: A. Veresterung der endständigen Hydroxylgruppe-I'artialhydrierung-umlagernde
Dehydratisierung; B. Partialhydrierung-Veresterung-umlagernde Dehydratisierung;
C. Veresterung - umlagernde Dehydratisierung - Partialhydrierung.
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Die Veresterung der endständigen Hydroxylgruppe kann durch Einwirken
von i Mol eines Acylierungsmittels, wie niedereFettsäureanhydride, Acetylchlorid,
Palmitilisäurechlorid oder ß-Naphtlioesäurecl)lorid, bei Zimmertemperatur durchgeführt
werden; die Anwesenheit einer organischen Base ist dabei zweckmäßig. Bei der Partialhydrierung
wird man mit Vorteil Palladiumkohle, an die vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wurde,
als Katalysator verwenden. Allylumlagerung und Dehydratisierung können durch Einwirkung
einer geringen Menge Jod oder mit einer Verbindung, aus welcher Jod abgespalten
wird, bewirkt werden, wobei man zweckmäßigerweise in Petroläther vom Siedepunkt
8o bis 12o° arbeitet und unterRückfluß kocht. Auch starke organische Carbonsäuren
oder Phthalsäureanhydrid sind für die Allylumlagerung brauchbar; dabei ist die Verwendung
von Toluol als Verdünnungsmittel zu empfehlen. Beispiel i Unter kräftigem Rühren
wird zu einer siedenden Äthylmagnesiumbromidlösung (hergestellt aüs io Gewichtsteilen
Magnesium, 47 Gewichtsteilen Äthylbromid und ioo Raumteilen Äther) im Verlaufe einer
Stunde eine Lösung von 2o Gewichtsteilen 1-Oxy-3-methylpentell-(2)-in-(4)in iooRaumteilen
Äther zugefügt. Zur vollständigen Umsetzung kocht man darauf bei einer ölbadtemperatur
von 6o° .4 Stunden unter Rückfluß. Dabei scheidet sich die Magnesiumverbindung als
grauer Schlamm ab. Unter.Eiskühlung und Einleiten von Stickstoff werden im Verlauf
von einer Stunde 22 Gewichtsteile 4-(2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yll-2-methylliuten-(2)-al-(i)
in 5o Raumteilen Äther zugefügt. Darauf wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei
20° weitergeführt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man fügt Zoo Raumteile
Äther zu und versetzt die gut gekühlte Lösung langsam mit ioo Raumteilen einer io%igen
Ammoniumchloridlösung. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen der Ätherlösung
erhält man 42 Teile rohes, braun gefärbtes Kondensationsprodukt.
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Das im Überschuß eingesetzte 1-Oxy-3-methylpentenin wird nun im Hochvakuum
abdestilliert. Der Rückstand wird in einer Molekulardestillationsapparatur bei io-5
mm Hg und 120 bis 13o° destilliert. Dabei erhält man beinahe reines i-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonadien-(2,
7)-in-(4) als gelbes, sehr viskoses Öl. Die Ausbeute, bezogen auf 4-Trimethylcyclohexenyl-2-methylliutenal,
beträgt 6o bis 700/0.
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4 Gewichtsteile i-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonadien-(2,
7)-in-(4) werden in ioo Raumteilen Methylalkohol gelöst und unter Zusatz von 0,2
Gewichtsteilen 4%iger Palladiumkohle, an die vor Gebrauch o,i Gewichtsteile Chinolin
adsorbiert wurde, bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert.
Die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme steigt am Anfang und fällt nach Aufnahme
von 0,7 bis o,8 Mol. Nach der Aufnahme von i Mol Wasserstoff wird die Hydrierung
unterbrochen und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft
und der Rückstand in einer Molekulardestillationsapparatur fraktioniert. Man gewinnt
3,5 Gewichtsteile fast reines 1-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2,
4, 7) vom Siedepunkt ioo bis i i o° und i o-5 mm Hg. .
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i Gewichtsteil 1-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2,4,7)wird
in ioGewichtsteilen Pyridin gelöst und mit 0,36 Gewichtsteilen Acetanhydr.id
versetzt. Nach 14stündigem Stehen bei 2o° wird mit Petroläther vom Siedepunkt 30
bis 6o° verdünnt, mit i n-Schwefelsäure, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand siedet im Hochvakuum
bei igo° O1badtemperatur und o,oi mm Hg. Dickes 01 vom n20 508; dp=
0,993.
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5 Gewichtsteile der partiell veresterten Verbindung werden in ioo
Raumteilen Petroläther vom Siedepunkt 8Q bis 12o° unter Einleiten von Stickstoff
und Rühren unter Rückfluß gekocht. Im Verlauf von io Minuten wird eine Lösung von
o,iGewichtsteilen Jod in 2o Raumteilen Petroläther (Siedepunkt 8o bis i2o°) zugefügt.
Man rührt noch 20 Minuten unter Rückfluß, läßt erkalten und verdünnt mit Petroläther
vom Siedepunkt 3,0 bis 6o°. Man wäscht mit Thiosulfatlösung, 9o%igem Methylalkohol
und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand ist ein gelbes
0l, das im Ultraviolett ein ausgeprägtes Maximum bei 328 m,u besitzt und bei der
Carr-Price-Reaktion ein Hauptabsorptionsmaximum bei 620 m/i und ein Nebenmaximum
bei 58o m,u aufweist.
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Die Allylumlagerung und Dehydratisierung der partiell acetylierten
Verbindung gelingt in gleicher Weise durch Kochen in Petroläther mit einer geringen
Menge einer Verbindung, die leicht Jod
abspaltet, wie beispielsweise
Jodwasserstoff, Phosphordijodid oder Halogenjodide. Das gleiche Produkt erhält man
beim Kochen von i Gewichtsteil i -Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2,
,4. 7) in to Raumteilen Toluol mit 0,25 Gewichtsteilen einer starken organischen
Carbonsäure, wie Glycolsäure, Phtlialsäure, Malonsäure oder Oxalsäure. .
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Die gewonnenen Rohprodukte werden nach den Angaben zur Reinigung von
Vitamin A-Esterkonzentraten aus natürlichen Materialien (z. B. Helvetica Chimica
Acta, Bd.27 [1944J S.443) an einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert. Bei der
Eluierung des stark gelb fluoreszierenden Säulenabschnittes wird ein noch unreines
Vitamin A-Acetat in Form eines gelben Öles erhalten. Das Ultraviolettal)sorptionsspektrum
zeigt ein ausgeprägtes Pentaenmaximum bei 326 mfe- und die Carr-Price-Reaktion gibt
intensive Blaufärbung mit Absorptionsmaxima bei 62o m/c und 5$O m/c.
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i Gewichtsteil des gereinigten Produktes wird unter vollständigem
Ausschlug von Luft mit 5o Raumteilen frisch bereiteter i n-äthanolischer Kalilauge
versetzt und durch kurzes Erhitzen auf dem Wasserbad verseift. Man fügt ioo Teile
Wasser und 5o Raumteile Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 6o° zu, trennt die wässerige
Schicht ab, wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird,
wie Vitamin A-Alkoliol-Konzentrate aus natürlichen Materialien (z. B. 1-lelvetica
Chimica Acta, Bd. 27 [1944] S. 443), an einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert.
Das Eluat der gelbgrünlich fluoreszierenden Hauptzone liefert ein gelbes Vitamin
A-Alkohol-Präparat,' dessen Ultraviolettabsorptionsspektrum ein ausgeprägtes Maximum
bei 325 m/c besitzt. Die Verbindung zeigt alle Farbreaktionen des Vitamins A, und
sie ist biologisch hochwirksam. Beispiel e i Gewichtsteil i-Oxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2,
¢, 7), dargestellt nach Beispiel i, wird in 5 Raumteilen Pyridin und 5 Raumteilen
Benzol gelöst und mit der Lösung von i,i Gewichtsteilen Palmitinsäurechlorid in
5 Raumteilen Benzol versetzt. Das Gemisch wird 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Darauf wird mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 60° verdünnt, mit Bicarhonatlösung
und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält ein
dickflüssiges 01, das bei der Zerewitinoff-Bestimmung Werte für ein aktives
Wasserstoffatom ergibt.
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5 Gewichtsteile dieser Verbindung werden mit 5o Raumteilen Petroläther.vom
Siedepunkt 8o bis 1200 gekocht und in inerter Atmosphäre unter Rühren mit der Lösung
von o,i Gewichtsteil Jod in io Raumteilen Petroläther vom Siedepunkt 8o bis 12o°
versetzt. Man erhitzt noch i/4 Stunde unter Rückflug, läBt erkalten, verdünnt mit
Petroläther vom Siedepunkt 3o bis 60°, wäscht mit 95o/oigem Methylalkohol undWasser,
trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand ist ein gelbes
01, das im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein Maximum bei 328 m/1 besitzt
und bei der Carr-Price-Reaktion ein Hauptabsorptionsmaximum bei 62o m,u und ein
Nebenmaximum bei 38o mu aufweist. Das Produkt kann nach den Atigalien von Beispiel
i gereinigt werden. Beispiel 3 i Gewichtsteil i-OXy-3, 7-dimetliyl-6-oxy-9-trimetliylcyclohexenvllionadien-(2.
7)-'t1-(4), dargestellt nach Beispiel i, wird in 5 Raumteilen Pyridin und 5 Raumteilen
Benzol gelöst und mit derLösung von o,29 Gewichtsteilen Acetylchlorid in 5 Raumteilen
Benzol versetzt. Man rührt in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden bei 2o° und
arbeitet durch aufeinanderfolgendes Waschen mit i n-Schwefelsäure, Bicarbonatlösung
und Wasser auf. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man i,1 Gewichtsteile
i -Acetoxy -3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcycloliexenylnonadien-(2, 7)-1n-(4),
das im Hochvakuum bei 18o° 011iadtemperatui, und o,oi mm Hg siedet. n D =1,518;
d ;2 = o,998. Bei der quantitativen Verseifung werden für eine Acetylgruppe stimmende
Werte erhalten. Die Zerewitinoff-Bestimmung zeigt ein aktives Wasserstoffatom an.
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i Gewichtsteil des partiell acetylierten Kondensationsproduktes wird
in 20 Raumteilen Methylalkohol gelöst und in Gegenwart von o. i Gewichtsteilen Palladium-Calciumcarbonat-Katalvsator
bei 20° hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen.
Man filtriert vom Katalysator ab, verdünnt mit Petroläther vom Siedepunkt
30 bis 6o°, wäscht mit viel Wasser. trocknet mit Natriumsulfat und verdampft
das Lösungsmittel. Das erhaltene i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimetliylc_\-cloliexenylnonatrien-(2,
4, 7) ist identisch mit der ini Beispiel i beschriebenen Verbindung.
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. i Gewichtsteil der hydrierten Verbindung wird in 2o Raumteilen Toluol
gelöst und in einer inerten Atmosphäre mit 0,25 Gewichtsteilen fein pulverisiertem
Phthalsäureanhydrid i Stunde unter Riickfluß gekocht. Nach dem Erkalten nimmt ma-n
das Produkt in Petroläther vorn Siedepunkt 30 bis 6o° auf, wäscht mit Bicarbonatlösung,
95o/oigem Methylalkohol und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und verdampft das
Lösungsmittel. Der Rückstand ist ein gelbes 01, das im Ultraviolettspektrum ein
ausgeprägtes Maximum bei 328 mu besitzt und 1>e1 der Carr-Price-Reaktion ein Hauptabsorptionsmaximum
bei 620 mu und ein Nebenmaximum bei 58o m,u aufweist. Das Produkt kann nach
den Angaben des Beispiels i gereinigt werden. Beisl>ie14 i Gewichtsteil i-:@cetoxy-3,
7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenyltionadien-(2, 7)-1n-(4), dargestellt nach
Beispiel 3, wird in 2o Raumteilen Petroläther vom Siedepunkt 8o bis 120° gekocht
und unter Rückflug und Rühren in inerter Atmosphäre mit einerLösung von o,o2Gewichtsteilen
Jod in 5 Raumteilen Petrolätlier vom Siedepunkt 8o bis
i2o'= versetzt.
Ma» kocht noch 151linuten unter Rückfluß, läßt erkalten, verdünnt mit Petroläther
vom Siedepunkt 3o bis 6o°, wäscht mit 95°/oigem Methylalkohol und Wasser und verdampft
das Lösungsmittel.
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Dieses Produkt der Allylumlagerung und Dehydratisierung (etwa o,6
Gewichtsteile) wird mit 2 Gewichtsteilen Zinkpulver in 6 Raumteilen 8oo/oiger Essigsäure
und 6 Raumteilen Methylalkohol 6 Stunden bei .Io° gerührt. Darauf wird das Zink
abfiltriert, das Filtrat mit Petroläther vom Siedepunkt 30 his 6o° versetzt,
mit goo/oigem Methylalkohol und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand kann nach de» Angaben von Beispiel i gereinigt werden.