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Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-alkohol Vitamin A-alkohol
ist eine außerordentlich empfindliche Verbindung. Seine Reindarstellung geschieht
zumeist durch alkalische Verseifung eines Esters, vornehmlich des Vitamin A-acetats
(deutsche Patentschriften 844 596 und 884 365; Liebigs Ann. d. Chemie, Bd. 568,
1950, S. 47 bis 51), das synthetisch gut zugänglich ist und durch Kristallisation
gereinigt werden kann. Man kann auch durch Reduktion von reinem Vitamin A-aldehyd
(Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 78, 1956, S. 4662) oder eines Esters der Vitamin A-säure
(Helv. Chim. Acta, Bd. 32, 1949, S. 443) mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid,
Vitamin A-alkohol herstellen.
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Bei der bekannten alkalischen Verseifung eines Esters des Vitamin
A-alkohols tritt immer eine teilweise Zerstörung des Moleküls ein, und es ist nicht
möglich, praktisch quantitative Ausbeuten zu erhalten. Die Reduktion mit Metallhydrid
wiederum ist umständlich und technisch unbequem zu handhaben.
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Es wurde nun gefunden, daß man Vitamin A-alkohol auf sehr einfache
Weise in vorzüglichen Ausbeuten aus seinen Estern herstellen kann, wenn man niedermolekulare
Ester des Vitamin A-alkohols, vorzugsweise das Acetat, in einem niedermolekularen
Alkohol löst und das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Als niedermolekulare Alkohole
verwendet man vorteilhaft solche, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Zwar tritt
auch n* mehr als 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoholen noch die gewünschte Reaktion
ein, doch muß dann eine Ausbeuteverminderung in Kauf genommen werden. Es können
primäre, sekundäre und auch tertiäre Alkohole verwendet werden. Vorzugsweise arbeitet
man mit Methanol.
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Das Lösungsmittel wird langsam, beispielsweise innerhalb eines Zeitraums
von 20 bis 100 Stunden, aus der alkoholischen Lösung abdestilliert. Man bedient
sich dazu vorteilhaft einer üblichen Destillationskolonne. Während des Abdestillierens
werden die gelösten Ester gespalten, und der verbleibende Rückstand besteht aus
Vitamin A-alkohol, der keinen Vitamin A-ester mehr enthält.
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Von besonderem Vorteil ist es, dem Umsetzungsgemisch einen alkalischen
Katalysator zuzusetzen, beispielsweise Alkali- und Erdalkalihydroxyde, Alkali-und
Erdalkalicarbonate, Alkali- und Erdalkalihydride, Alkali- und Erdalkalialkoholate
und basische Ionenaustauscher. Vorzugsweise verwendet man Natriummethylat als Katalysator.
Der Katalysator wird in einer Menge bis höchstens 1 Mol je Mol Vitamin R-ester angewandt.
In der Regel wendet man 0,05 bis 0,2 Mol auf 1 Mol des Vitamin A-esters an, doch
geben auch geringere Mengen, beispielsweise 0,005 Mol des basischen Stoffes gute
Resultate.
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Durch den basischen Katalysator läßt sich die Umsetzungszeit erheblich
verkürzen. Es ist dadurch möglich, das Lösungsmittel in wesentlich kürzerer Zeit
aus dem Reaktionsgemisch abzudestillieren, und zwar je nach Art und Menge des Katalysators
in 1 bis 10 Stunden.
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Beim Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt der Katalysator in
dem entstehenden Vitamin A-alkohol. Er kann daraus durch Filtration oder durch Waschen
mit Wasser entfernt werden. Man kann aber auch das Umsetzungsgut aus geeigneten
Lösungsmitteln, z. B. aus Ameisensäureäthylester, umkristallisieren und so den Vitamin
A-alkohol vom Katalysator befreien. Soll der erfindungsgemäß hergestellte Vitamin
A-alkohol nicht als solcher verwendet, sondern für besondere Zwecke weiter umgesetzt,
z. B. mit einer höheren Fettsäure wieder verestert werden, so erübrigt sich in der
Regel die Entfernung des Katalysators.
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Da sowohl der Vitamin A-alkohol als auch seine Ester leicht oxydiert
werden, ist es häufig vorteilhaft, den Ausgangsstoffen vor der Umsetzung Stabilisatoren,
wie Tocopherol, tertiäres Butylphenol und tertiäres Butylkresol, zuzusetzen. Aus
dem gleichen Grunde ist es empfehlenswert, die Umsetzung und Aufarbeitung des Umsetzungsgutes
in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon, vorzunehmen.
Das
erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die schonende Herstellung von Vitamin A-alkohol
aus- seinen niedermolekularen Estern ohne Minderung der biologischen Aktivität.
Es gestattet, den gewünschten Stoff' auf einfache Weise in vorzüglichen Ausbeuten
und frei von Zersetzungsprodukten zu gewinnen.
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Aus den deutschen Patentschriften 844 596 und 884 365 und aus Liebigs
Annalen der Chemie, Bd. 568, 1950, S. 47 bis 51, sind Verfahren zur Herstellung
von Vitamin A-alkohol aus seinen Estern unter Verwendung alkalisch wirkender Stoffe
bekannt. Es handelt sich dabei um Verfahren zum Verseifen der Ester mit erheblichen
Überschüssen an Alkalihydroxyd, bei deren Anwendung ein erheblicher Verlust an Vitamin
A-alkohol in Kauf genommen werden muß. Bei dem vorliegenden Verfahren wird dagegen
der Ester nicht verseift, sondern durch eine Umesterung in den freien Alkohol umgewandelt.
Es ist überraschend, daß man selbst bei der bevorzugten Ausführungsform unter Verwendung
alkalischer Katalysatoren im Vergleich zur alkalischen Verseifung auch bei längerer
Reaktionsdauer in besserer Ausbeute Vitamin A-alkohol erhält, der praktisch frei
von Zersetzungsprodukten ist.
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Die in den Beispielen angegebenen Teile und Prozente sind, soweit
nicht anders angegeben, Gewichtseinheiten. Die Gewichtsteile verhalten sich zu den
Raumteilen wie das Kilogramm zum unter Normalbedingungen abgemessenen Liter. Beispiel
1 328 Teile Vitamin A-acetat (@.maz 326 m#t [HexanJ, a = 49 000) werden in 200 Raumteilen
Methanol gelöst. Nach Zugabe von 3,2 Teilen a-Tocopherol und 3,2 Teilen tertiärem
Butylkresol zu der Lösung wird das Lösungsmittel in einer Argonatmosphäre im Verlaufe
von 48 Stunden unter einem Druck von 40 mm Hg bei einer Badtemperatur von 45°C über
eine Kolonne abdestilliert. Man erhält einen Rückstand von 294 Teilen mit dem Extinktionskoeffizienten
8 = 44 000 bei Amax 326 m#t (Hexan), die Verseifungszahl ist 0, der Rückstand ist
somit frei von Vitamin A-acetat.
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Aus den spektralen Daten errechnet sich ein Gehalt an Vitamin A-alkohol
von ungefähr 88 °/o. Beispiel 2 328 Teile Vitamin A-acetat (@.ma 326 m#t, a=49000)
und 5,4 Teile Natriummethylat werden in 500 Raumteilen Methanol gelöst. Unter Argon
destilliert man bei einer Badtemperatur von 40°C und einem Druck von 40 mm Hg innerhalb
von 2 Stunden unter Verwendung einer Kolonne das Lösungsmittel ab. Man erhält 292
Teile Rückstand mit folgenden Daten: @max 326_m,, a = 46 000.
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Der Rückstand wird in 800 Raumteilen peroxydlreiem Äther aufgenommen
und mit Wasser mehrfach gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wird
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand beträgt 270 Teile. Er hat
folgende Daten: Amax 326 mp., s = 47 000, Verseifungszahl 0.
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Aus den spektralen Daten errechnet sich ein Gehalt an Vitamin A-alkohol
von ungefähr 94 °/o.
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Beispiel 3 5400 Teile technische Rückstandöle aus der Vitamin A-acetat-Herstellung
mit den Daten @,max 324
bis 326 m#t, F = 29 000, entsprechend einem
Gehalt von etwa 58 °/o an Vitamin A-acetat, werden mit 60 Teilen Magnesiumäthylat
versetzt und in 20 000 Raumteilen Methanol gelöst. Im Verlaufe von 5 Stunden destilliert
man das Lösungsmittel, wie unter Beispiel 2 beschrieben, ab. Man nimmt den Rückstand
in 9000 Raumteilen Methylenchlorid auf, wäscht ihn mit Wasser und destilliert das
Methylenchlorid ab. Man erhält einen Rückstand von 4450 Teilen mit folgenden Daten:
Am"" 325 mp,, a = 28 000 (entsprechend etwa 56°/o an Vitamin A-alkohol), Verseifungszahl
10. Die Verseifungszahl rührt aus einer Verunreinigung der Rückstandsöle mit Vitamin
A-säureester her. Beispiel 4 328 Teile 99°/oiges Vitamin A-acetat (Am", 327 m#t,
a = 49 600) und 14 Teile Natriumäthylat werden in 500 Raumteilen absoluten Äthanols
gelöst. Innerhalb von 4 Stunden werden bei 50°C Badtemperatur im Vakuum der Alkohol
und das gebildete Äthylacetat (77 Teile, das sind 88,50/, der Theorie) abdestilliert.
Man arbeitet den Rückstand, wie im Beispiel 2 beschrieben, auf und erhält 285 Teile
ungefähr 94°/jgen Vitamin A-alkohols (@,max 326 m#t, e = 46 900).
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An Stelle des Natriumäthylats kann man auch 17 Teile Kaliumäthylat
verwenden und erhält dann 271 Teile Vitamin A-alkohol. Beispiel 5 328 Teile 95°/oiges
Vitamin A-acetat (,.m" 327 m#t, a = 47 300) werden in 700 Raumteilen absoluten Äthanols
gelöst und mit 8 Teilen Natriumhydroxyd versetzt. Innerhalb von 4 Stunden werden
das Lösungsmittel und das sich bildende Äthylacetat (77,2 Teile, das sind 92,5 °/o
der Theorie) bei 50° C Badtemperatur im Vakuum abdestilliert; man arbeitet den Rückstand
nach der Vorschrift des Beispiels 2 auf und erhält 286 Teile ungefähr 91°/jgen Vitamin
A-alkohols (@,max 326 ratz, a = 45 100).
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Verwendet man an Stelle von 8 Teilen Natriumhydroxyd 10 Teile Kaliumhydroxyd,
so erhält man 268 Teile Vitamin A-alkohol. Beispiel 6 5 328 Teile Vitamin A-acetat
und 7 Teile Natriummethylat werden in 700 Raumteilen Propanol gelöst. Man verarbeitet
die Lösung nach den Angaben des Beispiels 2 und erhält 268 Teile Vitamin A-alkohol.
Der Gehalt an reinem Wirkstoff' beträgt ungefähr 84 °/o. Beispiel 7 33 Teile kristallines
Vitamin A-acetat (E'1". = 1500, 2 mdx = 327 m0 werden bei 45'C in
150 Raumteilen Methanol gelöst. Die Lösung wird schnell auf 15 bis 18'C Innentemperatur
abgekühlt und sofort mit der Lösung von 5,4 Teilen Natriummethylat in 50 Raumteilen
Methanol versetzt. Dann wird das Lösungsmittel bei 55 Torr und 15 bis
18'C in 30 Minuten abdestilliert und in mit Trockeneis gekühlten Vorlagen
kondensiert.
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Nach dieser Zeit wird der Destillationsrückstand mit 6,3 Teilen Eisessig
und 200 Raumteilen Oktan versetzt. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen,
und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 28 Teile Vitamin A-alkohol
als Rückstand (Amax 326 m#t, E'2. = 1580), der chromatographisch rein ist (ungefähr
97 °/" der Theorie).
Als Destillat werden 180 Raumteile eines Methanol-Methylacetat-Gemisches
erhalten. Durch Verseifung ergibt sich ein Methylacetatanteil von 7 Teilen, das
ist 94°/o der theoretisch berechneten Menge.