DE1222916B - Verfahren zur Herstellung von Jodpropargylaralkylaethern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. Cl.:

C07c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο-19/03

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

M61754IVb/12o
16. Juli 1964
18. August 1966

Die vorliegende Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von Jodpropargylaralkyläthern der allgemeinen Formel

R
Ar-C-O-CH₂-C = CJ

R'

in welcher Ar einen gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome, niedrige Alkylreste, niedrige Alkoxyreste, Carboxylreste, Cyanreste und Nitroreste substituierten Phenylrest, R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe und R' Wasserstoffoder einen Phenylrest bedeutet, zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Propargylaralkyläther der allgemeinen Formel

Ar — C — O — CH₂ — C = CH R'

wobei Ar, R und R' die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit

a) einem Cuprosalz und anschließend mit Jod,

b) Jod in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes in einem niedrigen wäßrigen Alkohol,

c) Jod und anschließend einem Alkalimetallhydroxyd,

d) Jod und anschließend einem Alkalimetallalkoholat oder

e) einer wäßrigen Suspension von Cuprohydroxyd und anschließend Jod

umsetzt.

Diese Jodpropargylaralkyläther sind bisher nirgends in der Literatur beschrieben worden. Der Erfinder hat jedoch gefunden, daß sie ohne Schwierigkeiten hergestellt _t werden können und eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegenüber Mikroben aufweisen.

Der Erfinder hatte schon früher gefunden, daß eine bestimmte Gruppe von Halogenpropargylaryläthern nicht nur hemmend auf das Wachstum von Eumyceten wirkt, sondern auch eine hohe Aktivität gegenüber den verschiedensten pathogenen Bakterienstämmen, wie Streptococcus, Staphylococcus und Bacillus subtilis, aufweisen, wobei derartige Verbindungen insbesondere für die Kontrolle oder Behand-Verf ahren zur Herstellung von
Jodpropargylaralkyläthern

Anmelder:

Meiji Seika Kaisha Ltd., Tokio

Vertreter:

Dr. E. Jung und Dr. V. Vossius, Patentanwälte,

München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:
Shigeo Seki,
Fumio Kai,
Hiroshi Ogawa, Tokio

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 23. Juli 1963 (37 205)

lung von wäßrigen Ekzemen geeignet sind, da sie die menschliche Haut nicht reizen und bei oraler Verabreichung eine sehr niedrige Toxizität aufweisen.

Im Verlauf von weiteren Untersuchungen bezüglich der Herstellung von Halogenpropargyläthern mit Aktivität gegenüber Mikroben wurde nunmehr gefunden, daß die vorstehend beschriebenen Jodpropargylaralkyläther nicht nur eine hohe Wirksamkeit gegenüber Eumyceten, sondern auch gegenüber anderen pathogenen Bakterienstämmen aufweisen.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Propargylaralkyläther lassen sich ohne Schwierigkeiten in hier nicht beanspruchter Weise herstellen, indem man entweder ein entsprechendes substituiertes oder unsubstituiertes Derivat der Benzylalkohol mit Propargylbromid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxydes umsetzt oder indem man ein substituiertes bzw. unsubstituiertes Derivat eines Benzylhalogenides mit Propargylalkohol in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxydes zur Reaktion bringt.

Jodierungsmethoden für die Anwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bestehen in den üblicherweise angewendeten Halogenierungsverfahren, mittels deren es möglich ist, eine Acetylenverbindung in das entsprechende Acetylenhalogenid umzuwandeln.

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Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise eine Acetylenverbindung in einem, wäßrigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, aufgelöst und anschließend mit Jod in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes umgesetzt.

Auf diese Weise lassen sich beispielsweise die nachstehenden, besonders wirksamen Verbindungen herstellen : Jodpropargyl - ο - chlorbenzyläther, Jodpropargyl-p-chlorbenzyläther, Jodpropargyl-S^-dichlorbenzyläther, Jodpropareyl - ρ - methoxybenzyläther, Jödpropargylbenzhydryläther und Jodpropargyla-methylbenzyläther.

Zwecks Nachweis der hohen Aktivität gegenüber Mikroben wurde die minimale Inhibitorkonzentration von einigen Jodpropargylaralkyläthern gemäß der Erfindung gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen mittels der Reihenverdünnungsmethode bestimmt. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. Die minimale Inhibitorkonzentration ist in Gamma pro Milliliter angegeben. Für Vergleichszwecke sind in die Tabelle auch noch Ergebnisse von einigen nichtjodierten Propargylaralkyläthern aufgenommen worden.

Minimale Inhibitorkonzentration (μ/ml)

Testorganismus Struktur der Verbindung

0 '

Trichophyton asteroides

Trichophyton interdigitale

Trichophyton rubrum

Staphylococcus aureus 209-P

Streptococcus haemolyticus Cook ... Diplococcus pneumoniae Type-I ....

Salmonella typhi O-901-W

Bacillus subtilis PCI 219

Escherichia coli communis ..;

Mycobacterium tuberculosis H 37-RV

Aspergillus fumigatus Saito

Candida albicans

Piricularia oryzae

Toxizität LD50 (Mäuse), oral

100

>100
100

10 bis >100 >100

10 bis >100 >100 0,78

1 bis 10
1 bis 10

1>

10 bis 50
1 bis 10

U,78
0,78
1,25

>1000

100

>100 >100

1>

1 bis 10 1 bis 10

1>

10 bis 50 Ibis 10

2,5 >1000

Testorganismus

Trichophyton asteroides

Trichophyton interdigitale ...

Trichophyton rubrum

Staphylococcus aureus 209-P

>100

Struktur der Verbindung

O—'

1>

1 bis 10

1>

1 bis 10

Fortsetzung

Testorganismus

Struktur der Verbindung

Streptococcus haemolyticus Cook

Diplococcus pneumoniae Type-I

Salmonella typhi O-901-W

Bacillus subtilis PCI 219

Escherichia coli communis

Mycobacterium tuberculosis H 37-RV

Aspergillus fumigatus Saito

Candida albicans

Piricularia oryzae

Toxizität LD50 (Mäuse), oral

bis 10
1>
100
bis 10

>100 >100

>100
>100

1 bis 10 100 1 bis 10

1 bis 10 1
1
1,25

>2000

Testorganismus Struktur der Verbindung

Trichophyton asteroides

Trichophyton interdigitale

Trichophyton rubrum

Staphylococcus aureus 209-P

Streptococcus haemolyticus Cook ... Diplococcus pneumoniae Type-I

Salmonella typhi O-901-W

Bacillus subtilis PCI 219

Escherichia coli cummunis

Mycobacterium tuberculosis H 37-RV

Aspergillus fumigatus Saito

Candida albicans

Piricularia oryzae

Toxizität LD50 (Mäuse), oral

>100

>100

>100 >100

bis 10

1>

bis 50
bis 50
bis 50
bis 50
bis 50

6,25

bis 10

1>

1,25

>1000

>100
>100

1 bis 10

1>

bis 50 bis 50

1 bis 10 bis 50

1 bis 10

12,5

1 bis 10 1> 1,25

>1000

Testorganismus

Struktur der Verbindung

Trichophyton asteroides

Trichophyton interdigitale

Trichophyton rubrum

Staphylococcus aureus 209-P

Streptococcus haemolyticus Cook ... Diplococcus pneumoniae Type-I ....

Salmonella typhi O-901-W

Bacillus subtilis PCI 219

Escherichia coli communis

Mycobacterium tuberculosis H 37-RV

Aspergillus fumigatus Saito

Candida albicans

Piricularia oryzae

Toxizität LD50 (Mäuse), oral

>100

>100 >100

0,78

0,78
1,56

2,5

>100 >100

0,39

10 bis 10 bis 10 bis >100 10 bis

6,25 0,78 0,39 2,5

Testorganismus

Struktur der Verbindung

Trichophyton asteroides

Trichophyton interdigitale

Trichophyton rubrum

Staphylococcus aureus 209-P

Streptococcus haemolyticus Cook

Diplococcus pneumoniae Type-I

Salmonella typhi O-901-W

Bacillus subtilis PCI 219

Escherichia coli communis

Mycobacterium tuberculosis H 37-RV

1 bis 10

1 bis 10

1 bis 10

>100

1 bis 10

1 bis 10

bis 10

bis 10

bis 10

>100

bis 10

bis 50

1 bis 10

>100 >100 >100 >100 >100

1>

Fortsetzung

1 bis 10
1 bis 10

1,25

>2000

Aspergillus fumigatus Saito .

Candida albicans ,

Piricularia oryzae

Toxizität LD50 (Mäuse), oral

Wie die Zahlenwerte der vorstehenden Tabellen bestätigen, zeigen die neuen Jodpropargylaralkyläther gemäß der Erfindung eine sehr niedrige Toxizität und eine hohe fungizide Wirksamkeit gegenüber Pilzen, wie Trichophytons, Aspergillus fumigatus, Candida albicans und Piricularia oryzae.

Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 4,8 g Kaliumhydroxyd in 5 ecm Wasser wird mit 50 ecm Methanol vermischt, und dann setzt man noch 5 g Propargyl-o-chlorbenzyläther (Kp.1,3 68 bis 72⁰C) hinzu. Anschließend werden insgesamt 7,2 g Jod in kleinen Anteilsmengen unter Rühren zu der flüssigen Mischung zugegeben, wobei diese mittels Eiswasser gekühlt wird. Nach etwa 30 Minuten ist die Jodzugabe beendet. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf der größte Anteil des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit 30 ecm Wasser versetzt und dann mit 100 ecm Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird dann abdestilliert und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert. Man erhält so 4,1 g Jodpropargyl-o-chlorbenzyläther, Kp.o,38 139 bis 141⁰C.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 4,65 g Kaliumhydroxyd in 5 ecm Wasser werden 50 ecm Methanol und anschließend 5 g Propargyl-p-chlorbenzyläther (Kp.3 78 bis 83 ⁰C) zugegeben. Der Mischung werden dann insgesamt 7,05 g Jod in kleinen Anteilsmengen unter Rühren zugesetzt, wobei mittels Eiswasser gekühlt wird. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. Man erhält so 5 g Jodpropargyl - ρ - chlorbenzyläther, Kp.o 8 142 bis 145°C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 7,8 g Kaliumhydroxyd in 10 ecm Wasser werden 100 ecm Methanol und dann 10 g Propargyl-3,4-dichlorbenzyläther (Kp.0,25 95 bis 100⁰C) zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden 14,75 g Jod in kleinen Anteilsmengen zugegeben, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist. Auch die anschließende Aufarbeitung erfolgt in gleicher Weise wie im Beispiel 1. Man erhält so 11,2 g Jodpropargyl-3,4-dichlorbenzyläther, Kp.0,23 150 bis 155°C.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 10 g Propargyl-p-methoxybenzyläther (Kp.0,26 93 bis 96°C), aus 9,55 g Kaliumhydroxyd in 10 ecm Wasser und aus 100 ecm Methanol wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 mit 14,5 g Jod umgesetzt. Nach Beendigung der Jodzugabe wird das Reaktionsgemisch noch weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wird die Hauptmenge Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 60 ecm Wasser und extrahiert ihn anschließend mit Äther. Der ätherische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wird der Äther abdestilliert. Der sich verfestigende Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, und man erhält so 13 g Jodpropargyl-p-methoxybenzyläther, F. 61 bis 62⁰C.

Beispiel5

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 5 g Propargylbenzhydryläther (Kp.0,04 138 bis 142° C), 1,8 g Natriumhydroxyd, 5 ecm Wasser, 50 ecm Methanol und 5,7 g Jod wiederholt. Man erhält so 5,5 g Jodpropargylbenzhydryläther, Kp.o,o2 162 bis 165°C.

Beispiel 6

Zu einer Mischung aus 10,5 g Kaliumhydroxyd, 5 ecm Wasser und 50 ecm Methanol werden 10 g

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30

Propargyl-a-methylbenzyläther (Kp.0,28 68 bis 69°C) zugesetzt. Zu diesem Gemisch fügt man dann insgesamt 15,9 g Jod in kleinen Anteilsmengen unter Rühren zu, wobei mittels Eis und Wasser gekühlt wird. Nach Beendigung der Jodzugabe wird das Reaktionsgemisch noch weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Die weitere Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 ergibt als Endprodukt 11g Jodpropargyl-a-methylbenzyläther, Kp.0,07 80 bis 85⁰C.

Beispiel 7

Zu einer Mischung aus 31,5 g Kaliumhydroxyd, 19 ecm Wasser und 190 ecm Methanol werden 30 g Propargyl-o-methylbenzyläther zugesetzt. Anschließend werden 50 g Jod in kleinen Anteilsmengen unter Rühren zu dem Gemisch zugesetzt, wobei mit Eis und Wasser gekühlt wird. Nach der Jodzugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Die anschließende Aufarbeitung gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 ergibt als Endprodukt 34 g Jodpropargyl-o-methylbenzyläther, Kp.0,05 115 bis 118°C.

Beispiel 8

Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wird unter Verwendung von 30 g Propargyl-m-methylbenzyläther wiederholt. Man erhält so 34 g Jodpropargyl-m-methylbenzyläther, Kp.0,022 117 bis 120⁰C.

Beispiel 9

19,6 g Propargyl-p-carboxybenzyläther werden in 100 ecm einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd (Konzentration: 20%) aufgelöst. Zu diesem Gemisch werden anschließend langsam 50 g Jod unter Rühren zugegeben, wobei mit Eis gekühlt wird. Nach Beendigung des Jodzusatzes wird das Rühren und das Kühlen mit Eis eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann in 600 ecm η-Salzsäure eingegossen, welche kleine Eis-Stückchen enthält. Das sich ausscheidende nicht umgesetzte Jod wird durch Zusatz einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat wieder aufgelöst, bis die braune Farbe verschwunden ist. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ergeben 33 g Jodpropargyl-p-carboxybenzyläther. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man farblose nadeiförmige Kristalle, F. 145 bis 146 ⁰C.

Beispiel 10

3 g Propargyltriphenylmethyläther werden in 30 ecm Tetrahydrofuran aufgelöst, und zu dieser Lösung wird ein Gemisch aus 5 g Kaliumhydroxyd, 5 ecm Wasser und 50 ecm Methanol zugesetzt. Anschließend fügt man noch nach und nach 3,45 g Jod unter Rühren bei Zimmertemperatur zu. Nach Beendigung des Jodzusatzes wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang gerührt, mit 100 ecm Wasser versetzt und nochmals eine weitere Stunde gerührt. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2 g Jodpropargyltriphenylmethyläther in Form nadelartiger Kristalle, F. 117 bis 118°C.

65 Beispiel 11

50 g Propargylbenzyläther werden in 300 ecm Methanol aufgelöst, und zu dieser Lösung wird ein Gemisch aus 57,5 g Kaliumhydroxyd und 60 ecm Wasser zugesetzt. Anschließend werden nach und nach bei Zimmertemperatur insgesamt 100 g Jod eingerührt.

Nach Beendigung der Jodzugabe wird die Mischung noch eine weitere Stunde lang gerührt, und dann setzt man 100 ecm Wasser hinzu. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält so 55 g Jodpropargylbenzyläther, Kp.0,02 119 bis 120⁰C.

Beispiel 12

Zu einer Mischung aus 8,5 g Kaliumhydroxyd, 8,5 ecm Wasser und 50 ecm Methanol werden 8,8 g Propargyl-m-cyanbenzyläther (Kp.0,02 75 bis 77⁰C) zugesetzt. Anschließend werden insgesamt 13 g Jod in kleinen Anteilsmengen unter Rühren zugesetzt, wobei mit Wasser und Eis gekühlt wird. Nach Beendigung der Jodzugabe wird das Reaktionsgemisch noch weitere 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält so 2 g Jodpropargyl - m - cyanbenzyläther, Kp.o 018 142 bis 143 ⁰C:

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 18,0 g Propargyl-o-chlorbenzyläther in 200 ecm Chloroform werden in kleineren Anteilen 25,0 g Jod unter direkter Sonnenbestrahlung zugegeben. Nachdem die Jodfarbe verschwunden ist, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man eine Natriumalkoholatlösung, die durch Zugabe von 2,3 g metallischem Natrium zu 100 ecm Äthylalkohol hergestellt worden ist. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 100 ecm Wasser und schüttelt das Gemisch mit 100 ecm Benzol aus. Aus dem Extrakt wird das Benzol abdestilliert, die zurückbleibende Flüssigkeit wird anschließend unter vermindertem Druck destilliert. Es werden etwa 14,0 g Jodpropargyl-o-chlorbenzyläther, Kp.₀,₃8 139 bis 141°C, erhalten.

Beispiel 14

18,0 g Propargyl-p-chlorbenzyläther werden in gleicher Weise und unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 14 behandelt. Es werden 17,0 g Jodpropargyl-p-chlorbenzyläther, Kp.0,8 142 bis 145 ⁰C, erhalten.

Beispiel 15

Zu einer durch Erwärmen eines Gemisches von 20,0 g Kupfer(I)-chlorid, 40,0 g Ammoniumcarbonat und 80 ecm Wasser hergestellten wäßrigen Lösung eines Kupferammonium-Komplexsalzes werden 21,5 g Propargyl - 3,4 - dichlorbenzyläther zugegeben. Man schüttelt das erhaltene Gemisch heftig, filtriert das ausgeschiedene Kupferacetylid ab und wäscht es mit Wasser. Der feste Stoff wird dann in 30 ecm Wasser suspendiert, bei Raumtemperatur und unter Rühren wird eine Lösung von 25,5 g Jod und 25,5 g Kaliumjodid in 60 ecm Wasser zugegeben. Dann rührt man das Gemisch 1 Stunde und gibt 200 ecm Toluol dazu. Das Gemisch wird geschüttelt und filtriert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen. Aus der abgetrennten Toluolschicht wird das Toluol abdestilliert. Die zurückbleibende Flüssigkeit ergibt nach der Destillation

unter vermindertem Druck etwa 15 g Jodpropargyl-3,4-dichlorbenzyläther, Kp._0l23 150 bis 155°C.

Beispiel 16

Zu einer in gleicher Weise wie im Beispiel 16 hergestellten wäßrigen Lösung eines Kupferammonium-Komplexsalzes werden 17,6 g Propargyl-p-methoxybenzyläther zugegeben. Das Gemisch wird in gleicher Weise und unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 16 weiterbehandelt. Der nach dem Abdestillieren des Toluols erhaltene Rückstand ergibt nach der Umkristallisation aus Cyclohexanon etwa 13,0 g Jodpropargyl-p-methoxybenzyläther, F. 61 bis 62 ⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Jodpropargylaralkyläthern der allgemeinen Formel

   R

   Ar — C — O — CH₂ — C = CJ

   R'

   in welcher Ar einen, gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome, niedrige Alkylreste, niedrige Alkoxyreste, Carboxylgruppen, Cyangruppen und Nitrogruppen substituierten Phenylrest, R Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest oder einen Phenylrest und R' Wasserstoff oder einen Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Propargylaralkyläther der allgemeinen Formel

   Ar — C — O — CH₂ — C = CH
   R'

   wobei Ar, R und R' die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit

   a) einem Cuprosalz und anschließend Jod,

   b) Jod in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes in einem niedrigen wäßrigen Alkohol,

   c) Jod und anschließend einem Alkalimetallhydroxyd,

   d) Jod und anschließend einem Alkalimetallalkoholat oder

   e) einer wäßrigen Suspension von Cuprohydroxyd und anschließend Jod

   umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften:
   Ber. dtsch. ehem. Ges., 18 (1855), 2284; 63 (1930), 1868;
   Liebigs Ann. Chem., 308 (1899), 325.

   609 610/429 8.66 ® Bundesdruckerei Berlin