DE2129991C3

DE2129991C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2(3H)-furyliden) -1,3-cyclopentandion

Info

Publication number: DE2129991C3
Application number: DE19712129991
Authority: DE
Inventors: Masaji; Okamoto Masaru; Kawabe Norio; Kamakura Kanagawa Ohno (Japan)
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1970-06-22
Filing date: 1971-06-16
Publication date: 1976-04-15

Description

a) mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Platinkatalysators und eines inerten organischen Lösungsmittels hydriert oder

b) mit Raney-Nickel in wäßriger oder einer inerten wäßrigorganischen Lösung bzw. Suspension hydriert, wobei die Menge der basischen Verbindung nicht weniger als 1 Mol pro Mol des 2-(3-(2-Furyl)-acryloyl)-l,3-cyclopentandions beträgt, anschließend das nach

a) oder b) erhaltene Hydrierungsprodukt nach Abtrennen des Katalysators mit einer Säure behandelt und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4,5-Dihydro-5-propyI-2-(3H)-furyliden)-l,3-cyclopentandion, das die folgende Formel aufweist:

O CH,

CH,

40

45 991

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-(4,5-Dihydro-5-propy 1-2(3 H)-fury|iden)-1,3-cy· clopentandion ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(3-(2-Furyl)-acryloy!)-l,3-cyclopentandion in Gegen wart einer Base aus einem Metall der I. oder 11. Gruppe des periodischen Systems der Elemente oder von einem Natrium- oder Kaliumalkoholat eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen entweder

b) mit Raney-Nickel in wäßriger oder einer inerten wäßrig-organischen Lösung bzw. Suspension hydriert, wobei die Menge der basischen Verbindung nicht weniger als 1 Mol pro Mol des 2-(3-(2-Furyl)-acryloyl-l.S-cycIopentandions beträgt, anschließend das nach a) oder b) erhaltene Hydrierungsprodukt nach Abtrennen des Katalysators mit einer Säure behandelt und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert.

Katalytische Hydrierungen verschiedener Furfurylidenverbindungen, auch nach selektiven Methoden, sind bekannt (vgl. Dunlop-Peters: The Furans [1953], S. 681 und 682 und 685 bis 690). Beispielsweise wird zum Abfangen der Reaktion auf der Tetrahydrofurylstufe Zink verwendet, das ein selektives Katalysatorgift darstellt und für industrielle Zwecke wenig geeignet ist. Diese bekannten Verfahren sind jedoch nicht mit dem erfindungsgemäßen Verfahren insofern zu vergleichen, als bei diesem unter Ringspaltung und Umlagerung mit anschließendem Ringschluß ein ganz anderer, nicht vorhersehbarer Reaktionsverlauf stattfindet. Die bei bekannten Verfahren in Gegenwart von Alkali durchgeführten Hydrierungen verlaufen dagegen in ganz anderer Weise.

Der Reaktionsverlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:

Die biologische Herstellung dieser Verbindung, die auch als »Oudenon« bezeichnet wird, ist in der belgischen Patentschrift 7 20 023 beschrieben.

Hierbei wird drrch Kultivierung der Sporen oder des Mycels eines Pilzes, der zu der Gattung Oudemansiella radicata gehört, in einer Kulturbrühe und anschließende Isolierung des gebildeten Stoffwechselproduktes aus der erhaltenen Kulturbrühe oder dem Mycel des Organismus das Oudenon erhalten. Bei diesem biologischen Verfahren wird unter den zwei optischen Isomeren nur die linksdrehende Verbindung gebildet, die nach der Umkristallisation aus Hexan oder Benzol Hexan bei 77 bis 79" C schmilzt und einen Drehwcrl von [-<]; = -10.6 , 0.5% Äthanol, aufweist.

Es wurde nun ein leicht durchzuführendes synthe- + ?H lisehes Verfahren zur Herstellung von 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2-(3 HI-furylidenH^-cyelopcntandion gefun-Jen, das von einem gut zugänglichen \usgangsstoff ausgeht. Dabei wird diese Verbindung in fester racemischcr Form erhalten.

C-CH=CH

C-CH₇-CH,

C-CH,CH,-CH

OH

CH,- CH,

CH₃

Umlagerung

Säure

CH₃

CH,

>5

(D

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Ausgangsmaterial in der ersten Stufe mit Wasserstoff. reduziert und anschließend in der zweiten Stufe mit einer Säure behandelt.

Für die Ausführungsform a) eignet sich als inertes organisches Lösungsmitte! ein solches, welches das zu verwendende 2-(3-(2-FuryI-acryloyl)-l,3-cyclopentandion löst oder dispergiert, wobei vorzugsweise Methylalkohol und Äthylalkohol verwendet werden.

Als Basen für die Reduktion eignen sich beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid oder Natriummethylat bzw. Natriumäthylat. In diesem Fall muß zum Auflösen der Base in der organischen Lösung gegebenenfalls Wasser zugegeben werden. Die Menge an Base beträgt nicht weniger als 1 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung, so daß der pH-Wert der Reaktionslösung nicht unterhalb 6,0 liegt. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Mol der betreffenden Base pro Mol der Ausgangsverbindung verwendet.

Die katalytische Hydrierung wird in der für solche Hydrierungen üblichen Weise durchgeführt, beispielsweise unter Atmosphärendruck oder höherem Druck, vorzugsweise bei 10 bis 100 Atmosphären, und bei Raumtemperatur oder höherer Temperatur, vorzugsweise zwischen 20 und 60⁰C.

Als Hydrierungskatalysator wird ein Platinkatalysator verwendet. Der Katalysator wird normalerweise

OH HO

CH,

CH, in einer Menge von nicht mehr als der Hälfte der Menge des zu hydrierenden Produktes verwendet. Der Katalysator wird in Form des Metalls selbst, des Oxids oder des Chlorids entweder als solchen oder aufgebracht auf einen Träger, beispielsweise Kohle, verwendet.

Nach der Hydrierungsreaktion wird der Katalysator entfernt, und das Lösungsmittel wird aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Dabei wird ein Salz von 2-(4-Hydroxy-heptanoyl)-l,3-cyclopentandion(lI) als Hauptprodukt und ein Salz von 2-(3-(2-Tetrahydrofuryl)-propionyl)-l,3-cyclopentandion (III) als Nebenprodukt erhalten:

(II)

(III)

Diese Salze liegen in beständiger, farbloser, fester Form vor. Bei der anschließenden Behandlung dieser Salze mit einer Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure, und nachfolgender Extraktion der Reaklionsmischung mit einem mit dieser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel erhält man das 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2(3H)-furyliden)-l,3-cyclopentandion(I) sowie die Tetrahydrofuranverbindung(III). Diese beiden Verbindungen werden dann durch Chromatographie voneinander getrennt und gereinigt. Da zwischen der Verbindung Ii und I je nach dem pH-Wert ein reversibler Zustand besteht, wie die folgende Gleichung zeigt:

CH,

wird die Verbindung 1 und das Tetrahydrofuranderivat III dann in glatter Weise erhalten, wenn Säure bis zu einem pH-Wert von nicht mehr als 7 zugegeben wird. Normalerweise ist es bevorzugt, eine solche Säuremenge zuzugeben, daß die Reaktionsmischung einen pH-Wert zwischen 2 und 7 aufweist. Die Säurebehandlung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, es kann aber auch bei niedriger oder höherer Temperatur gearbeitet werden. Vorzugsweise beträgt die Temperatur 10 bis 30' C.

Bei der bevorzugten Ausführungsform b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine wäßrige oder

wäßrig/organische Lösung oder Suspension mit der Ausgangsverbindung mit einer entsprechenden anorganischen Base in der angegebenen Menge versetzt, und dann wird der Raney-Nickel-Katalysator zugegeben, wobei durch den entwickelten Wasserstoff die Hydrierung bewirkt wird. Als Base wird dabei eine anorganische Base aus einem Metall der I. oder II. Gruppe des Periodensystems der Elemente vcrwendet, vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.

Vorzugsweise werden 0,1 bis 3 Gewichtsteile des Rancy-Nickel-Katalysators auf 1 Gcwichtslcil der ver-

wendeten Ausgangsverbindung eingesetzt. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C durchgeführt. Dabei wird die Ausgangsverbindung zu einem Salz des 2-(4,5-(Dihydro-5 - propyl -2{3 H)- furyliden)-1,3 -cyclopentandions (I) als Hauptprodukt und zu einem Salz des 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2(3H)-furyl)-l,3-cyclo, >entandionsvon , der folgenden Formel IV reduziert:

CH,

CH₃

CH,

(IV)

Nach der Hydrierungsreaktion wird der Katalysator wie bei der Methode a) entfernt und das erhaitene, die obengenannten Salze der Verbindung! und IVenthaltende Filtrat mit einer Säure behandelt, und zwar in der gleichen Weise wie unter a) erläutert wurde. Durch anschließende Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das die Verbindungen I und JV enthält. Durch Reinigung mittels Silicagelchromatographie und Aluminiumoxidgelchromatcgraphie werden 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2(3H)-furyliden)-l,3-cyclopentandion und die Verbindung IV erhalten.

Das 2 - (4,5 - Dihydro - 5 - propyl - 2(3 H) - furyliden)-l,3-cyclopentandion(I) weist keine Carboxylgruppe auf, hat aber die saure Natur eines /»'-Trions und kann mit verschiedenen Metallkationen ein Salz bilden. In Gegenwart von Wasser und gelegentlich auch eines Metallkations Mⁿ⁺ wird die Verbindung der Formel 1 durch Hydratation in andere Formen der nachfolgend angegebenen Formeln umgewandelt:

(D

(Ia)

(Ib)

(Ic)

In den obigen Formeln bedeutet Mⁿ⁺ ein Metallkation der Wertigkeit n, wie z. B. ein einwertiges Natriumkation oder ein zweiwertiges Calciumkation. Das 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2(3 H)-furyliden)-1,3-cyclopentandion liegt hauptsächlich in Form der Formel I in einer Lösung in einem mil Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Aceton, Chloroform, vor, es existiert jedoch in den Gleichgewichtsformen der Formeln Ia, Ib und Ic in neutraler wäßriger Lösung und kann zusammen mit einem Metallkation in einer basischen wäßrigen Lösung, die auch ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat oder andere enthält, ein Salz der Formel Ic bilden. Demgemäß kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gelegentlich das 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2(3 H)-fury!iden)- 1,3-cyclopentandion in den anderen Formen der Formeln Ia, I b und/oder I c als Endprodukt anfallen, obwohl diese anderen Formen leicht in die Verbindung der Formel I überzuführen sind, wenn diese dehydratisiert oder aus einem wasserfreien und mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Benzol/Hexan, umkristallisiert werden.

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung zu verwendende 2-(3-(2-Furyl)-acryloyl)-l,3-cyclopentandion der Formel

-C-CH=CH

5°

55 kann leicht, z. B. durch Umsetzung von 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion mit Furfurol nach der bekannten Aldolkondensation, hergestellt werden.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel 1 besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und stellt das Racemat dar. Dieses wurde über das Brucinsalz in die linksdrehende und rechtsdrehende Form aufgetrennt.

Die racemischc Verbindung J besitzt wie die bei den bekannten biologischen Verfahren erhaltene linksdrchcnde Verbindung die gleiche Aktivität zur Inhibierung der Tyrosinhydroxylase und zur Senkung

des Blutdrucks. Beide Formen weisen bei Mäusen und Ratten die gleiche Toxizität (LD₅₀) auf.

In verschiedenen Versuchen wurde die erfindungsgemäß hergestellte racemische Verbindung I auf ihre biologische Aktivität untersucht. Hierzu wurde die racemische Verbindung der Formel I in destilliertem Wasser (pH 2,3) gelöst und an Mäuse verabreicht, wobei die LD₅₀ bei der intravenösen Injektion 140 mg/kg, bei der intraperitoncalen Injektion 160mg/ kg, bei der subkutanen Injektion 1000 mg/kg und bei ₎₀ der oralen Verabreichung 1200 mg/kg betrug. Wenn die Verbindung I in destilliertem Wasser gelöst und neutralisiert wurde, betrug die LD₅₀ bei der intravenösen Injektion 1250 mg/kg, bei der intraperitonealen Injektion 1300 mg/kg, bei der subkutanen Injektion 1300 mg/kg und bei der oralen Verabreichung 2400 mg/kg. Wenn 160 mg/kg, 40 mg/kg,oder 10 mg/kg der Verbindung der Formel I oral oder intraperitoneal täglich 30 Tage lang verabreicht wurde, traten mit Ausnahme der Blutdrucksenkung keine toxischen Anzeichen auf.

Die Wirkung der racemischen Verbindung I auf Tyrosinhydroxylase wurde nach der folgenden Methode getestet: die Reaktionsmischung enthielt 0,1 _μΜοΙ L-Tyrodin-¹⁴C (1,1 · 10⁵ Imp/min), 1 μΜοΙ 2-Arnino-4-hydroxy-6,7-dimethyltetrahydropteridin, 0,1 ml Tyrosinhydroxylaselösung (1 mg als Protein/ ml), 200 μΜοΙ Acetatpuffer von pH 6,0, 100 μΜοΙ Mercaptoäthanol, 100 μg, 50 ^g, 25 μg, 12^g oder 0 μg racemische Verbindung I in 1,0 ml; nach 15Minuten bei 30'C wurde das 3.4-Dihydroxyphenylalanin-¹⁴C durch Aluminiumoxidchromatographie abgetrennt und durch die Radioaktivität bestimmt. In diesem Test wurde bei den folgenden Konzentrationen der Verbindung I die folgende Inhibierung in Prozent beobachtet: 75% bei 100 μ^/πι], 55% bei 50μ&/πι1, 40,0% bei 25 μg/ml, 30% bei 12,5μ&/πιΙ. Diese Inhibierung wurde durch Zugabe von Fe bei 1 · 1O^-3m nicht umgekehrt. Wenn die Ergebnisse nach der Lineweavor-Burk-Gleichung aufgetragen wurden, dann zeigte die racemische Verbindung I ein nichtkonkurrierendes Verhältnis (uncompetitive relation) zu Tyrosin und ein konkurrierendes Verhältnis (competitive relation) zu l-Amino^-hydroxy-oJ-dimethyltetrahydropteridin.

Die Hydroxylierung von Tyrosin ist die geschwindigkeitsbestimmende Stufe der Norepinephrin-Biosynthese. Deshalb führt die Inhibierung der Tyrosin-' hydroxylase zu einer Inhibierung der Norepinephrinsynthese in vivo, was zu einer Senkung des Blutdruckes führt. Wenn die Norepinephrinsynthese in den Gehirnzellen herabgesetzt wird, weist sie eine sedative Wirkung auf. Die Injektion einer großen Dosis der racemischen Verbindung I in Mäuse oder Ratten führte zu keinem Einschlafen, und die sedative Wirkung wurde nicht festgestellt. Es wird deshalb angenommen, daß die Blutgehirnsperrschicht (blood brain barrier) das Eindringen der Verbindung I in die Gehirnzellen verhindert. Durch tägliche Injektion oder tägliche orale Verabreichung der racemischen Verbindung I an Ratten wurde der Blutdruck gesenkt. Die hypotensive Wirkung konnte deutlicher festgestellt werden, wenn sie genetisch hypertensiven Ratten verabreicht wurde, was von Prof. Ok a mot ο, Medical School, University of Kyoto, entwickelt wurde. Wenn 6,25 mg/kg einer Ratte mit einem Blutdruck von 185 mm und einer anderen Ratte mit einem Blutdruck von 205 mm intraperitoneal injiziert wurden.

dann wurde der Blutdruck auf 115 bis 150 mm bzw. 150 bis 170 mm während \ bis 22 Stunden nach der Injektion gesenkt. Wenn 3,13 mg/kg einer Ratte mit einem Blutdruck von 175 mm injiziert wurden, dann wurde der Blutdruck während 1 bis 22 Stunden nach der Injektion auf 140 bis 150 mm gesenkt. Wenn 25 mg/kg einer Ratte mit einem Blutdruck von 190 mm intraperitoneal injiziert wurden, dann wurde der Blutdruck während 1 bis 22 Stunden nach der Injektion auf 150 bis 165 mm gesenkt. Die tägliche orale Verabreichung der racemischen Verbindung 1 in einer Dosis von 3,1 mg/kg, 6,25 mg/kg, 12,5 mg/kg, 25 mg/kg 3 Tage lang führte zu einer deutlichen Senkung des Blutdruckes. Sie führte zu einer 20- bis 30%igen Senkung, die etwa 5 Tage lang nach der letzten oralen Verabreichung anhielt. Die racemische Verbindung I inhibiert Tyrosin-hydroxylase und senkt den Blutdruck. Deshalb liefert die Kombination mit anderen hypotensiven Mitteln eine stärkere Wirkung.

Die tägliche Verabreichung von 300 μg (eingeteilt in 3 Portionen) der racemischen Verbindung I an hypertensive Patienten 30 Tage lang zeigte eine hypotensive Wirkung ohne jeden Nebeneffekt.

Beispiel 1

In einen birnenförmigen 50-ml-Kolben wurden 3 ml Wasser und 0,0504 g Natriumhydroxid eingeführt, und der Inhalt wurde unter magnetischem Rühren auf einem heißen Wasserbad auf 60 bis 70°C erhitzt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,215 g (ImMoI) 2-(3-(2-Furyl)-acryloyl)-l,3-cyclopentandion gegeben. Die erhaltene Suspension wurde stark gerührt, dann wurden zu der Suspension 0,469 Raney-Nickel-Legierungspulver (mit einem Gewichtsverhältnis von Ni: Al in der Legierung von 1:1) langsam und in Portionen innerhalb von 35 Minuten zugegeben. Nach Zugabe der Raney-Nickel-Legierung schäumte die Suspension heftig wegen der einsetzenden Wasserstoffentwicklung auf. Währenddessen wurde eine kleine Menge Wasser zum Lösen und Herunterspülen der an den Innenwänden des Kolbens haftenden Kristalle zugegeben. Nach Zugabe der Legierung wurde auf den Kolben ein luftgekühlter Dimroth-Kühler aufgebracht, und die Suspension wurde weitere 2 Stunden unter Rühren bis zur Beendigung der Umsetzung auf 90 bis 95°C erhitzt. Die erhaltene schwarzgraue Reaktionsmischung in Form der Suspension wurde zur Abtrennung der obenstehenden Lösung in noch heißem Zustand dekantiert. Der feste Rückstand wurde zweimal mit 5 ml einer heißen 2%igen Natronlauge (insgesamt 10 ml) und dann mit 2 ml heißem Wasser gewaschen. Die obenstehende Lösung und die Waschflüssigkeil wurden miteinander vereinigt und mittels Wassei gekühlt. Die Mischung wurde anschließend in einer mit 5 ml konzentrierter Salzsäure gefüllten Bechei gegeben. Die Reaktionsmischung wurde hierauf viermal mit je 20 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Äther und Methylenchlorid im Volumenverhältnii 1:2 extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigter organischen Extrakte wurde das Lösungsmittel ab· destilliert, wobei man 0,155 g einer gelbgefärbter öligen Substanz erhielt. Diese Substanz wird übei Silicagel chromatographisch gereinigt. Als Laufmitte für die Entwicklung dient Chloroform. Die erst« Eluatfraktion enthält 26 mg 2-(4,5-Dihydro-5-propyl 2(3 H)-furyliden)-l,3-cyclopentandion (I), das nach den Eindampfen in kristalliner Form anfällt. Die Ausbeut beträgt 12% der Theorie.

609 616/172

Die zweite Eluatfraktion enthält 50 mg 2-(2-Tctrahydro-5-propylfuryl)-l,3-cyclopentandion (IV) vom F. Ill bis 112°C, entsprechend einer Ausbeute von 23% der Theorie.

Das IR-Spektrum der aus der ersten Eluatfraktion erhaltenen Verbindung ist mit dem Spektrum eines auf biologischem Wege hergestellten 2-(4,5-Dihydro-5 - propyl · 2(3H) - furyliden) - 1,3 - cyclopentandions identisch.

Die Verbindung schmilzt bei 83 bis 84 C. Das Massenspektrum zeigt M⁺ = 208,112. Das IR- und NMR-Spektrum zeigen folgende Banden.

IR: rii 3440, 1715, 1662, 1563, 1272, 1198, 1018, 934 cm"¹.

NMR: Λ (CDCl₃) 4,91(1H); 3,91 & 3,57(2H); 2,53(4H); 1,6(6H); 0,98 (3H, CH₃)

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3-(2-Furyl)-acryloyl)-l,3-cyclopentandion ist wie folgt hergestellt worden:

In einen konischen 50-ml-Kolben wurden 10g Furfurol sowie 27,2 g 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion gegeben, und dann wurden zu dieser Mischung portionsweise 0,5 ml Piperidin hinzugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung 5 Minuten lang auf einem Wasserbad erhitzt und hierauf 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dabei fielen gelbe Kristalle aus, die abfiltriert wurden (1,3 g). Das Filtrat wurde mehrmals mit 0,5 ml Piperidin versetzt und die Mischung 5 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt und hierauf abgekühlt, wobei noch einmal 0,65 g Kt istalle erhalten wurden. Die beiden Kristallisate wurden vereinigt und aus einem Lösungsmitlelgemisch aus Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 1 : 1 umkristallisiert; man erhielt das 2-(3-(2-Furyl)-acryloyl)-l,3-cyclopentandion in Form von gelbgefärbten Kristallen vom F. 180 bis 181⁰C. Die Verbindung besitzt die folgenden weiteren Kenndaten:

IR: 3420, 1685, 1610, 1580, 1530, 1020 cm"¹.

UV: \_max = 219nm (12700), 370nm (19250), 400 nm (17 200).
Gewichtsanalyse in % für C₁₂H₁₀O₄:

Berechnet
gefunden .

C 66,05, H 4,62;
C 66,14, H 4,60.

45 2(3H)-furyliden)-l,3-cyclopentandion und einem Natriumsalz des Tetrahydrofuranderivats der Formel III auf Grund der UV-, NMR- und IR-Spektren und seines chemischen Verhaltens identifiziert.

Die weiße feste Substanz wurde nun in Wasser gelöst und zu der erhaltenen wäßrigen Lösung etwa 5 bis 10 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Äthyläther und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 1 : 1 zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit etwa 2n-Salzsäure gewaschen und auf pH 1 bis 2 eingestellt, dann die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers und des Methylenchlorids erhielt man 954 mg einer gelben öligen Substanz. Diese wurde anschließend über Silicagel chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel zum Entwickeln der Säule diente Chloroform. Die erste Eluatfraktion enthält 524 mg 2 - (4,5 - Dihydro - 5 - propyl - 2(3 H) - furyliden)-1,3-cyclopentandion, das nach dem Eindampfen des Eluats in Form von Kristallen vom F. 83 bis 84⁰C erhalten wurde und in den übrigen Daten mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung der Formel I übereinstimmt.

In der zweiten Eluatfraktion werden 280 mg des Tetrahydrofuranderivats der Formel III erhalten, die nach dem Eindampfen ebenfalls kristallisieren.

Das Tetrahydrofuranderivat III stellte eine Flüssigkeit vom Kp.o,o8 102 bis 105⁰C dar und ergab folgende Analysendaten:

Gewichtsanalyse in % für C₁₂H₁₆O₄:
Berechnet ... C 64,27, H 7,19;
gefunden .... C 64,24, H 7,20.

Molekulargewicht:

Berechnet ... 224,25.
gefunden .... 227.

Beispiel 3

Das Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei dieses Mal die Art und Menge der verwendeten Base, wie in der folgenden Tabelle angegeben ist, verändert wurden. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind folgende:

Molekulargewicht:

Berechnet ...
gefunden

218,2;

224 (CHCl₃).

Beispiel 2

In einen 100-ml-Hydrierkolben wurden 0,211g (0,00528 Mol) Natriumhydroxid, 15 ml Wasser und 50 ml Äthanol gegeben und dann 1,0 g (0,00459MoI) 2-(3-(2-Furyl)-acryloyl)- 1,3-cycIopentandion zugesetzt. Hierauf wurden dem Gemisch 0,3 g Piatinoxid zugegeben und unter starkem Rühren unter Einleitung von Wasserstoff bei Atmosphären druck hydriert. Die Hydrierung wurde 22 Stunden lang fortgesetzt, wobei etwa 450 ml Wasserstoff absorbiert wurden. Nach beendeter Hydrierung wurde die gesamte Reaktionsmischung filtriert und das Lösungsmittel vollständig entfernt, wobei eine feste weiße Substanz zurückbleibt. Diese Substanz wurde als ein Gemisch aus einem Natriumsalz und 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-

Verwendete Base	Menge	Produkte	B
Art	— -	A	...
50 — ._.... . .	1,15		32
KOH	0,7	52	40
Ba(OH)_z	0,6	30	18
Ca(OH)₂	1,2	32	24
55 NaOCH₃	1,2	48	23
NaOC₂H₅	1,2	47	19
KOC(CH₃J₃	45

Die Menge der verwendeten Base ist durch ein Molverhältnis der Base zu der Ausgangsverbindung 2-(3-(2-Furyl)-acry)oyl)-l,3-cyclopentandion dargestellt;

»Produkt A« bedeutet 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2(3H)-furyliden)-1,3-cyclopentandion;

»Produkt B« bedeutet 2-(3-i3-Tetrahydroruryl)-propionyl)-1 ,3-cyclopentandion.

Die Produkte A und B sind in Prozent der theoretischen Ausbeuten angegeben.

Claims

Patentanspruch:

21

Verfahren zur Herstellung von 2-(4,5-Dihydro-5-propyl-2(3H)-furyliden)- 1,3-cyclopentandion, dadurchgekennzeichnet, daß man 2-(3-(2-Furyl)-acryloyl)-l,3-cyclopentandion in Gegenwart einer Base aus einem Metall der I. oder II. Gruppe des periodischen Systems der Elemente oder von einem Natrium- oder Kalium- ι ο alkoholat eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen entweder