DE1543653C3 - Basisch substituierte Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen - Google Patents

Description

^! -*i— CH- CH₂- NHR

OH

(I)

in der R und S niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und die Bindung zwischen den Kohlen-Stoffatomen 2 und 3 entweder eine Doppel- oder eine Einfachbindung darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 2 - ( 2 - Isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl)-7-äthylbenzofuran und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten der in Anspruch 1 angegebenen Formel und von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel

(Π)

in der X ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet, oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel

!— CH — CH₂ (III)

mit einem Amin der allgemeinen Formel
R-NH,

(IV)

40

45

wobei in den obigen Formeln die Substituenten S und R sowie κ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, und daß man das erhaltene Benzofuran gegebenenfalls in an sich bekannter Weise zum entsprechenden 2,3-Dihydrobenzofuran hydriert, oder daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 2-(2-Niederalkylamino-l-hydroxy-äthyl)-benzofuran, das im Benzolkern den Substituenten S enthält und halogensubstituiert oder durch einen entsprechenden Niederalkenylrest substituiert ist bzw. diesen Niederalkenylrest allein enthält, in einer oder in zwei Stufen katalytisch hydriert und die erhaltene Base gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

4. Arzneimittel mit einem Gehalt an basisch substituierten Benzofuranderivaten bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I neben üblichen, inerten Trägerstoffen.

-CH-CH₂-NHR (I)

OH

in der R und S niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 entweder eine Doppel- oder eine Einfachbindung darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke /J-adrenergische Blockerwirkung ohne sympathomimetische Eigenschaften aufweisen. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzarrythmie und Angina pectoris, geeignet. In Vergleichsversuchen wurde ihre Wirkung gegenüber einer bekannten analogen Verbindung, die auf diesem Gebiet wirksam ist, geprüft.

Hierzu wurde untersucht, wie wirksam die durch Isoprenalin induzierte Tachykardie bei Mäusen durch die zu prüfenden Substanzen verhütet werden kann.

Da in diesem Test der elektrokardiographische Nachweis des Herzschlages verwendet wird, ist es notwendig, die als Versuchstiere verwendeten Mäuse zu anästhesieren, um ungewünschte elektrische Änderungen infolge von Muskelaktivität zu verhindern. Die Mäuse werden mit Pentobarbital (70 mg/kg intraperitoneal) anästhesiert. Wenn sämtliche Bewegungen aufgehört haben, werden sie auf eine warme Unterlage gelegt, um Unterkühlung zu vermeiden. Hierauf werden EKG-Anschlüsse in Form zweier durch die Haut gehackter Nadeln angebracht, eine über dem Herzen, und die andere etwas weiter. Der verwendete Elektrokardiograph liefert eine kontinuierliche Angabe der Herzfrequenz in Schlägen pro Minute sowie eine Angabe bezüglich der Herzschläge während einer Standardperiode von 2 oder 3 Minuten. Nach dem Aufzeichnen der Herzaktivität während einer Kontrollperiode wird Isoprenalin i. v. injiziert und die Herzaktivität nochmals während der gleichen Zeitspanne aufgezeichnet. Es erfolgt hierbei, innerhalb weniger Minuten, eine rasche Steigerung der Herzfrequenz von der normalen Höhe von etwa 400 Schlagen pro Minute bis zu einer Spitze von etwa 600 bis 800 Schlagen pro Minute, welche dann wiederum innerhalb weniger Minuten wieder abfällt. Die verabreichte Dosis Isoprenalin ist ausreichend, um die Zahl der Herzschläge nach 2 Minuten nach der Injektion um 480 bis 600 über die normale Anzahl zu erhöhen, und beträgt gewöhnlich 0,5 mg/kg. Der Apparat kann für jeweils 4 Mäuse eingesetzt werden, und die Versuche werden so lange wiederholt, bis genügend Werte erhalten wurden. Gewöhnlich sind Gruppen von 8 Mäusen ausreichend, um brauchbare Mittelwerte zu liefern.

Die Testsubstanzen werden i. p. in geeigneten Intervallen (gewöhnlich 30 Minuten) vor der Behandlung mit Isoprenalin injiziert. Die Testsubstanzen werden zunächst bei 10 mg/kg getestet, worauf dann die Dosis konstant herabgesetzt wird, wenn die Wirkung des Isoprenalins um mehr als die Hälfte reduziert wurde. Die erhaltenen Resultate sind in PD₅₀-Werten an-

gegeben und in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Weiterhin wurde ein Vergleich der /9-adrenergischen Blockerwirkung sowie der direkten Beeinflussung der Herzfrequenz und der Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen und solchen Vergleichssubstanzen, die am Benzolkern nicht substituiert sind, angestellt. Die /^-blockierende Wirkung wird an der Spinalkatze geprüft, wobei die Herzfrequenz kontinuierlich mit einem Magnetschreiber registriert wird, der über einen Verstärker durch die QRS-Zacke eines Elektrokardiographen gesteuert wird. Zunächst werden mit mehreren Dosen von Noradrenalin oder Isoproterenol konstante Frequenzsteigerungen erzeugt. Dann wird die zu untersuchende Substanz i. v. injiziert. Im Falle einer Abschwächung der Wirksamkeit der Catecholamine wird die Dosis des Amins gesteigert, bis gleich große Frequenzzunahmen entstehen wie vor Gabe des Blockers. Der Wert, um den die Dosis des Catecholamins nach Gabe des Blockers gesteigert werden muß, um identische Effekte wie vor der Gabe des Blockers zu erreichen, ergibt den A_x-Wert für die betreffende Dosis des Blockers.
In der folgenden Tabelle sind neben der Stärke des

ίο Antagonismus gegenüber Noradrenalin (A_x-Wert) noch die Eigenwirkung der Substanzen auf die Herzfrequenz angegeben, wobei + eine Steigerung und — eine Senkung bedeutet. Die ebenfalls in der Tabelle angegebene Toxizität wurde nach allgemein bekannten Methoden bestimmt.

(S)_n-I

-CH-CH₂-NH-R

Tabelle

R	S	Salz	η	LD50 mg/kg i. p.	Antitachykardie PD 50 (Mäuse)	Dosis in mg/kg i.v.	Direkte Beein- Ax Grad flussung der des Herzfrequenz j3-Blocks
Isopropyl(bekannt aus der belgischen Patentschrift 6 63 926)	H	HCl	1	75	inaktiv bei 10/mg kg i. p. (starke Tachykardie)	0,3 1,0	+ 3 + 10
Isopropyl (Beispiel 14)	5-Methyl	HCl	1	100	aktiv: 5 mg/kg i. p.	0,3 1,0	(-) 3—5 (-) ίο
Isopropyl (Beispiel 16)	7-Äthyl	HCl	1	100	aktiv: 0,25 mg/kg i. p.	0,3 1,0	0 10 0 30
Isopropyl (Beispiel 17)	7-Propyl	HCl	1	100	—	0,3 1,0	(-) 10 0 bis (-) 30
Isopropyl (Beispiel 6) [	5,7-Dimethyl	HCl	■ 2	100	aktiv 2,5 mg/kg i. p.	0,3 1,0	(-) 3,7 (-) 10
Isopropyl (Beispiel 7)	6-Methyl	HCl	1	150	aktiv: 2,5 mg/kg i. p.
Isopropyl (Beispiel 13)	7-Methyl	HCl	1	75	aktiv: 1 mg/kg i. p.
Isopropyl (Beispiel 15)	4-Methyl	HCl	1	150	aktiv: 2,5 mg/kg i. p.
Isopropyl (Beispiel 12)	6,7-Dimethyl 2,3-Dihydro	HCl	2	200	aktiv: 7,5 mg/kg

CH — CH₂ — NH — CH(CH₃)₂ · HCl

OH

aktiv: 0,3 +

12,5 mg/kg i. p. 1,0 +

0 3

(Bekannt aus »The Lancet«, 18. 8.1962, S. 311 bis 314).

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen S die Methylgruppe bedeutet, sowie solche, in denen R die Isopropylgruppe ist.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel

(S)n-

IO

CH — CH₂X

OH

(II)

in der X ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet, oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel

/V

(S)n —

■ CH — CH₂ (III)

mit einem Amin der allgemeinen Formel

R-NH₂ (IV)

wobei in den obigen Formeln die Substituierten S und R sowie η die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, und daß man das erhaltene Benzofuran gegebenenfalls in an sich bekannter Weise zum entsprechenden 2,3-Dihydro-benzofuran hydriert, oder daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 2 - (2 - Niederalkylamino -1 - hydroxy - äthyl) - benzof uran, das im Benzolkern den Substituenten S enthält und halogensubstituiert oder durch einen entsprechenden Niederalkenylrest substituiert ist bzw. diesen Niederalkenylrest allein enthält, in einer oder in zwei Stufen katalytisch hydriert und die erhaltene Base gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Halogenhydrine der allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, daß man ein Halogenketon der allgemeinen Formel

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worin S und X die obige Bedeutung haben, reduziert.

Die Reduktion des Halogenketons der Formel V wird zweckmäßigerweise mit einem Alkalimetallborhydrid bei einer Temperatur von 2O⁰C oder darüber, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, oder von wäßrigen Dioxan, durchgeführt. Weiterhin kann die Reduktion mit AIuminiumisopropoxyd in Isopropanol durchgeführt werdeb, wobei vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gearbeitet wird.

Die zu verwendenden Epoxyde der allgemeinen Formel III können durch Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine der Formel II in üblicher Weise hergestellt werden.

Die Halogenketone der allgemeinen Formel V wiederum können beispielsweise durch Überführung eines substituierten Salicylaldehyds der allgemeinen Formel

(VI)

in ein Alkalimetallsalz, Umsetzen dieses Salzes mit Chloraceton und Chlorierung oder Bromierung des erhaltenen substituierten 2-Acetyl-benzofurans hergestellt werden.

Die durchzuführende Umsetzung eines Halogen-Jydrins der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel IV erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Vorzugsweise wird hierbei das Halogenhydrin mit mindestens einem Mol des Amins in Gegenwart des säurebindenden Mittels zweckmäßigerweise auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 100⁰C erhitzt. Als säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, Pyridin oder, gemäß einer bevorzugten Ausführungsform, ein Überschuß des zu verwendenden Amins geeignet.

Die Umsetzung eines Epoxyds der allgemeinen Formel III mit einem Amin der allgemeinen Formel IV kann durch Erhitzen der Reaktionskomponenten auf beispielsweise 50 bis 100⁰C erfolgen. Vorzugsweise wird hierbei ein Überschuß des Amins verwendet. Diese Umsetzung kann auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Bortrifluoridätherat durchgeführt werden.

Die Hydrierung des erhaltenen Benzofuranderivates zum entsprechenden 2,3-Dihydrofuranderivat der Formel I erfolgt zweckmäßigerweise unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators bei Raumtemperatur und normalem Druck.

Wenn als Ausgangsmaterial ein 2-(2-Niederalkylamino-l-hydroxyäthyl)-benzofuran verwendet wurde, das im Benzolkern gegebenenfalls Substituenten S enthält und halogensubstituiert oder durch einen entsprechenden Niederalkenylrest substituiert ist, kann ein solches Ausgangsmaterial unter Abspaltung des HaIogensubstituenten oder Hydrierung des Niederalkenylrestes zum Niederalkylrest hydriert werden. Diese Hydrierung schreitet rascher voran als die zuvor genannte Hydrierung der Doppelbindung in 2,3-Stellung des Benzofuranrestes. Sie wird ebenfalls unter Verwendung eines Palladium-Katalysators, zweckmäßigerweise eines Palladium-Kohle-Katalysators, bei normaler Temperatur und Normaldruck durchgeführt. Bei der Hydrierung eines entsprechenden Ausgangsmaterials kann daher entweder in einer Stufe nur ein solcher Halogensubstituent abgespalten oder eine Alkenylgruppe hydriert werden, oder es kann auch in einer zweiten Stufe die 2,3-Doppelbindung im Benzofuranrest unter Bildung der entsprechenden Dihydroverbindung hydriert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositoren, Kapseln oder als Salben oder als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Für diese Anwendungsformen eignen sich als organisches oder anorganisches inertes Trägermaterial z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzi c'.cer, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline. Gegebenenfalls können diese Präparate Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Salze zur Ver-

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änderung des osmotischen Druckes oder mit Puffer- den auf Rückflußtemperatur gehalten. Hierauf wird wirkung enthalten. das Reaktionsgemisch gekühlt und in ein Eis-Wasser-„ . -I₁ Gemisch geschüttet. Die dabei erhaltenen 2 Phasen Beispiel 1 werden getrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit Eine Lösung von 15 g (0,066 Mol) 2-(2-Chlor-l-hy- 5 Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte droxyäthyl)-5,6-dimethyl-benzofuranundl2 g(0,2Mol) werden mit der organischen Phase vereinigt. Die ver-Isopropylamin in 40 ml Äthanol werden am Rückfluß einigten Chloroformlösungen werden zweimal mit 18 Stunden lang erhitzt. Hierauf werden das Lösungs- 2 n-Natriumcarbonatlösung und einmal mit Wasser mittel und der Überschuß an Isopropylamin unter ver- gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet, mindertem Druck abdestilliert und der sirupartige 10 Die getrocknete Lösung wird filtriert, das Filtrat ein-Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird gedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, mit wäßriger 2 n-Kaliumhydroxydlösung behandelt wobei man 18,0 g 2-Chloracetyl-5,6-dimethyl-benzo- und die dabei_ erhaltene wäßrige Phase mit Äther ex- furan in Form von gelb-braunen Nadeln vom Schmelztrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen punkt 115 bis 120⁰C erhält. 17 g (0,076 Mol) des so und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. 15 erhaltenen 2-Chloracetyl-5,6-dimethylbenzof urans wer-Hierauf wird die trockene Lösung filtriert und das den in 100 ml Dioxan aufgelöst, und die erhaltene Lö-Filtrat eingedampft, wobei man eine sirupartige Masse sung wird gekühlt und mit 18 ml Wasser versetzt, erhält, welche aus 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy- Hierauf werden im Verlauf V₂ Stunde unter Rühren äthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran und dem isomeren und Kühlen mit Eis 1,80 g (0,048 Mol) Natrium-2-(l-Isopropylamino-2-hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl- 20 borhydrid portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsbenzofuran besteht. Dieses Produkt wird durch Be- gemisch wird dann 2 Stunden lang bei 20°C gerührt, handlung mit' Salzsäure in das Hydrochlorid über- worauf das Lösungsmittel bei 4O⁰C unter vermindergeführt und zur Kristallisation gebracht. Man erhält tem Druck abgedampft wird. Es werden 100 ml Wasser hierbei zuerst 3,8 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy- zugesetzt, und die Lösung wird dreimal mit Äther äthyl)- 5,6- dimethyl -benzofuran- hydrochlorid vom 25 extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit Schmelzpunkt 168 bis 171°C; das bei der weiteren Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, Kristallisation erhaltene Produkt ist mit 2-(l-Iso- wobei man 18,5 g 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5,6-dipropylamino- 2 -hydroxy- äthyl) -5,6- dimethyl -benzo- methyl-benzofuran in Form einer orangefarbigen furan-hydrochlorid verunreinigt. sirupartigen Masse erhält.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2- 30 ...
Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran ist Beispiel/
wie folgt hergestellt worden: Eine Lösung von 6,4 g (0,034 Mol) 2-Epoxyäthyl- _a Eine Lösung von 18,3 g Kaliumhydroxyd in 150 ml 5,6-dimethyl-benzofuran und 4,02 g (0,068 Mol) IsoÄthanol wird tropfenweise und unter Rühren während propylamin in 25 ml Benzol wird mit 10 Tropfen Bor-V* Stunde zu einer Lösung von 45 g (0,3 Mol) 4,5-Di- 35 trifiuoridätherat behandelt und dann bei 20° C methylsalicylaldehyd in 200 ml Äthanol zugesetzt, 136 Stunden stehen gelassen. Das hierbei in Form wobei man einen gelben Niederschlag des Kalium- eines weißen Feststoffes ausgeschiedene 2-(2-Isoprosalzes erhält. Hierauf werden 24,15 ml (27,8 g, 0,3 Mol) pylamino-l-hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran Chloraceton im Verlauf ¹U Stunde unter Rühren zu- wird abfiltriert und durch Behandlung mit Salzsäure gesetzt, wobei die Temperatur auf 40° C ansteigt. Das 40 in das Hydrochlorid übergeführt. Durch Kristallisation Gemisch wird bei 20⁰C 20 Stunden lang gerührt, aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält wobei ein feiner weißer Niederschlag ausfällt. Hierauf man 2,5 g des Hydrochlorids von 2-(2-Isopropylaminowerden dem Reaktionsgemisch 350 ml Wasser zu- l-hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzof uran in Form von gesetzt, und der Äthylalkohol wird unter verminder- farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 175 tem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird 3mal mit 45 bis 177° C.

Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden Durch Konzentrieren der Mutterlaugen erhält man lmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat eine sirupartige Masse, welche aus dem isomeren getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert, bis zur 2-(l-Isopropylamino-2-hydroxy-äthyl)-5,6-dimethylsirupartigen Konsistenz eingedampft und destilliert, benzofuran besteht. Diese sirupartige Masse lieferte wobei man 43,3 g einer Hauptfraktion vom Kp._0>7 50 3,0 g des rohen Hydrochlorids dieser Base, und nach 120 bis 145 ⁰C erhält. Durch Kristallisation des mehreren Umkristallisationen dieses Nebenproduktes Destillates aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80° C) erhält man 0,8 g des reinen 2-(l-Isopropylaminoerhält man 18 g 2-Acetyl-5,6-dimethylbenzofuran in 2-hydroxyäthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran-hydrochlo-Form von weißen Prismen mit einem Schmelzpunkt rids mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 219⁰C.
von 85 bis 88⁰C. Das bei fortgesetzter Kristallisation 55 Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Eperhaltene Produkt ist mit 4,5-Dimethyl-salicylaldehyd oxyäthyl-5,6-dimethyl-benzofuran ist wie folgt herverunreinigt und kann davon nach Auflösen in Äther gestellt worden: Eine Lösung von 18,5 g 2-(2-Chlormit 2 n-Natriumhydroxydlösung und Umkristallisation l-hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran (hergestellt gereinigt werden. Auf diese Weise erhält man eine nach den entsprechenden Angaben im Beispiel 1) in weitere Menge von 6,2 g 2-Acetyl-5,6-dimethyl-benzo- 60 50 ml Benzol wird unter Kühlung im Verlauf ¹I₂ Stunde furan mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 85 ⁰C. und unter Rühren einer Suspension von 14 g pulver-Einer Lösung von 17 g (0,904 Mol) des so erhaltenen förmigen Kaliumhydroxyds in 25 ml Benzol zugesetzt. 2-Acetyl-5,6-dimethyl-benzofurans in 90 ml Chloro- Das Reaktionsgemisch wird während 2V₂ Stunden bei form werden 8,8 ml (14,64 g, 0,1085 Mol) SuIfuryl- 0 bis 10° C gerührt, mit 25 ml Benzol verdünnt und chlorid innerhalb eines Zeitraumes von V4 Stunde 65 durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser tropfenweise und unter Rühren zugesetzt. Das Ge- neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriummisch wird hierauf langsam innerhalb von 20 Minuten sulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filauf Rückflußtemperatur erhitzt und hierauf 2¹I₂ Stun- triert und eingedampft, und der Rückstand wird

destilliert, wobei man 6,4 g 2-Epoxyäthyl-5,6-dimethylbenzofuran in Form einer gelben sirupförmigen Masse mit einem Siedepunkt von Kp. _0>25 120⁰C erhält.

B ei s pi el 3

Eine Lösung von 1,42 g (0,005 Mol) des nach den Angaben im Beispiel 1 oder 2 erhaltenen 2-(2-Isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl) - 5,6 - dimethyl- benzofuran-hydrochlorids in 20 ml Methanol wird bei 20⁰C und Normaldruck in Gegenwart von 0,5 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Dursh Behandlung mit Äther erhält man 1,2 g eines diastereomeren Gemisches von 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen. Durch fraktionierte Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther erhält man 2 Racemate, von welchen das eine bei 219°C und das andere bei 173 bis 175°C schmilzt.

Beispiel 4

11,22 g (0,05 Mol) des nach den Angaben im Beispiel 1 erhaltenen 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzofurans und 22 g (0,3 Mol) Isobutylamin werden in 75 ml Isopropanol aufgelöst. Die Lösung wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann am Wasserbad bei 50⁰C unter einem Druck von 15 mm eingedampft. Die zurückbleibende sirupartige Masse wird mit 2 η-ätherischer Salzs'iure behandelt, worauf der dabei gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei man 5,4 g 2 - (2 - Isobutylamino -1 -hydroxy - äthyl) - 5,6 -dimethylbenzofuran-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 193⁰C erhält. Durch Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt, daß es si oh hierbei um ein einheitliches Produkt handelt. Die Struktur dieser Verbindung wurde durch das Kernresonanzspektrum der freien Base bestätigt.

Beispiel 5

11,15 g (0,05 Mol) 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-4,6-dimethyl-benzofuran und 45 g (0,75 Mol) Isopropylamin werden in einem stählernen Autoklav 10 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in verdünnter Salzsäure aufgelöst und die Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit _Kaliumhydroxyd alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, wobei man 12,4 g einer sirupartigen Masse erhält. Diese Masse wird in Methanol aufgelöst, und die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure und Äther behandelt, wobei man einen kristallinen Niederschlag mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 19O⁰C erhält. Durch Umkristallisation dieses Niederschlages aus Äthylacetat, Äthanol und Äther erhält man 1,3 g des unerwünschten Isomeren 2-(l-Isopropylamino-2 hydroxy-äthyl)-4,6-dimethyl-benzofuran-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194° C. Nach Konzentration der Mutterlaugen zu einer sirupartigen Masse wird diese mit Kalilauge behandelt, um die Basen frei zu setzen. Diese Basen werden dreimal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einer sirupförmigen Masse eingedampft. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Petro'.äther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) und Benzol erhält min 1,9 g des 2-(2-Isopropylamin-l-hydroxy-äth/1)4,6-iimethylbenzofurans in Form von gelbbraunen na IeI-förmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 102⁰C. Das daraus durch Behandlung mit Ät'iylacetat, ätherischer Salzsäure und Äther erhabene Hydrochlorid billet nach Umkristalli sation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther cremefarbiie Prismen mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 141⁰C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-4,6-dimethyl-b2nzofuran ist auf folgende Weise erhalten worden:

Zu einer Lösung von 45 g (0,3 Mo') 4,6-Dimethylsalicylaldehyd in 200 ml Äthanol wird in ei ier Stickstoffatmosphäre tropfenweise und untjr Rlihrm im Verlauf von ¹U Stun ie eine Lösung von 18,3 g Kiliutnhyiroxyl in 150 ml Äthanol zugesetzt. E5 bild it sich hierbei ein gelber Niederschlag des Kalium alzes. Hierauf werden 28,9 ml (33,3 g, 0,36M)I) Ciloraceton im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise und unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 4O⁰C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei 2O⁰C in einer Stickstoffattnosphäre weitere 19 Stunden gerührt. Hierauf werden 350 ml Wasser zugesetzt und der Äthylalkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Filtrat zu einer sirupartigen Masse eingedamoft. Diese, wird destilliert, wobei man ei Te Hauptfraktion vom Kp._1>2120 bis 135°C erhält. Durch Kristallisation aus Petroläther erhält man 25,8 g 2-Acetyl-4,6-dimsthyl-benzofuran mit einem Schrnilzpunkt von 94 bis 96° C.

Zu einer Lösung von 25 g (0,133 Mol) des so erhaltenen 2-Acetyl-4,6-dimethyl-benzofurans in 130 ml Chloroform werden im Verlauf von ¹I₁ Stunde tropfenweise und unter Rühren 12,6 ml (0,17 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf langsam im Verlauf von Va Stunde auf Rückflultemperatur erhitzt und 2¹I₂ Stunden auf Rückflißtemperatur gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in 200 ml eines Eis-Wasser- Iemisches gegossen. Die sich dabei ausbildende organische Phase wird abgetrennt; die wäßrige Phise wird zweimal mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, wobei man 2-Chlo-acetyl-4,6-dimethyl-benzofuran in Form eines rosa gefärbten Feststoffes erhält. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 24,9 g der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 124⁰C.

23 g (0,103 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-4,6-dimethyl-benzofurans werden in 150 ml Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 23 ml Wasser versetzt, worauf 2,45 g (0,06 Mol) Natriumborhydrid portionsweise und unter Kühlung mit Eis im Verlauf von Va Stunde zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 2³/₄ Stunden bei 2O⁰C gerührt, worauf das Lösungsmittel bei 40⁰C unter vermindertem Druck abgedampft wird. Dem Abdampfrückstand

wird 250 ml Wasser zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 23,5 g 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-4,6-dimethyl-benzofuran in Form eines gelbbraun gefärbten Öles erhält.

Beispiel 6

Eine Lösung von 18,8 g (0,1 Mol) 2-Epoxyäthyl-5,7-dimethyl-benzofuran und 11,8 g (0,2 Mol) Isopropylamin in 500 ml Benzol wird mit 10 Tropfen Bortrifluoridätherat versetzt, worauf das Gemisch 72 Stunden lang bei 20⁰C stehen gelassen wird. Hierauf wird das Gemisch zu einer sirupartigen Masse eingedampft, welche in das Hydrochl Drid übergeführt wird. Hierbei tritt keine Kristallisation ein. Die Lösung des so erhaltenen Hydrocblorid; wurdj zu einer sirupartigen Masse eingedampft, welche in Ä'her aufgelöst wurde. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extrahiert, und die wäßrigen Extrakte werden mit 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werde τ über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die trockene Lösung wird filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates erhält man 14 g einer sirupartigen Masse, welche nach Kristallisation aus Äthylasetat prismenf 3rmige Kristalle liefert. Durch Umkristalli sation aus Äthylacetat erhält man 3,7 g reines 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy - äthyl) - 5,7 - dimethvl - benzof uran mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 100⁰C. Nach Auflösen der freien Base in Äthylacetat und iSeh mdlung mit ätherischer Salzsäu-e erhält man as kristalline Hydrochlorid mit ein:m Schmelzp 'nkt voi 160°C. Die Mutterlaugen von der Kristallisation ler rohen Basen ergeben bei Behandlung mit jierischer Salzsäure 1,7 g des iso Tieren 2-(l-Isopropyla iino-2-hydroxyäthyl)-5,7-di nethylbenzofuran hydro .ilorid mit einem Schmelzpunkt von 197 ois 198 ^.

Das oben ab Aus?angsma srial verwendete 2-Epoxyäthyl-5,7-dimethyl benzofuran ist wie folgt erhalten worden:

Einer Lösung von 303 g (2,02 Mol) 3,5-Dimsthylsalicylaldehyd in 1500 ml Äthanol wird in einer Stick-Stoffatmosphäre im Verlauf von V₄ Stunde tropfenweise eine Lösung von 128,1 g Kaliumhydroxyd in 1050 ml Äthanol zugesetzt. Diesem Gemisch werden dann 218,7 ml (251,5 g, 2,72 Mol) Chloraceton im Verlauf von 45 Minuten tropf anweise zugesetzt, wobei eine schwache Erwärmung des Reaktionsgemisches eintritt. Das Gemisch wird dann bei 20°C in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden gerührt und dann bei 0⁰C 48 Stunden lang stehen gelassen. Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) erhält man 126 g 2-Acetyl-5,7-dimethylbenzofuran mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 79⁰C. Durch Konzentration der Mutterlaugen, Destillation des Rückstandes (Siedepunkt 140 bis 145° C/ 0,5 mm) und Kristallisation des Destillates aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) erhält man weitere 103 g dieses Produktes. Die Gesamtausbeute an 2-Acetyl-5,7-dimethyl-benzofuran ist somit 229 g.

Einer Lösung von 200 g (1,06 Mol) des obigen 2-Acetyl-5,7-dimethylbenzofurans in 1200 ml ChI aroform werden im Verlauf von V4 Stunde tropfe.iweise und unter Rühren 102 ml (170 g, 1,27 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf langsam auf Rückfiußtemperatur erhitzt und 2V2 Stunden auf Rückfiußtemperatur gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann in 2000 ml eines Gemisches von Eis und Wasser gegossen, und die sich dabei ausbildenden beiden Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der dabei erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 192 g 2-Chloracetyl-5,7-dimethyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 97 bis 107⁰C erhält.

167 g (0,75 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-5,7-dimethyl-benzofurans werden in 750 ml Dioxan gelöst. Die gekühlte Lösung wird mit 180 ml Wasser versetzt, worauf 17,5 g Natriumborhydrid portionenweise im Verlauf von 1 Stunde unter Rühren und unter Kühlen mit Eis zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20° C gerührt, worauf das Lösungsmittel bei 40⁰C unter vermindertem Druck abgedampft wird. Dem Abdampfrückstand werden 750 ml Wasser zugesetzt, und die dabei erhaltene wäßrige Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 190 g 2-(2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-5,7-dimethyl-benzofuran in Form einer sirupartigen Masse.

Eine Lösung von 190 g des so erhaltenen 2-(2-Chlorl-hydroxy-äthyl)-5,7-dimethyl-benzofurans in 300 ml trockenem Benzol wird im Verlauf von Va Stunde unter Kühlen mit Eis und Rühren einer Suspension von 120 g pulverförmigen Kaliumhydroxyds in 300 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2V₂ Stunden bei 0 bis 10⁰C gerührt und hierauf in 3000 ml eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Die sich dabei ausbildende Benzolschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden viermal mit je 500 ml Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird bei 4O⁰C unter vermindertem Druck am Dampfbad eingedampft. Die bei der Destillation erhaltene Hauptfraktion (Siedepunkt 140°C/0,2mm) lieferte 26,2 g 2-Epoxyäthyl-5,7-dimethyl-benzofuran in Form einer gelben sirupartigen Masse.

Beispiel 7

Eine Lösung von 11,0 g (0,05 Mol) 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-6-methyl-benzofuran und 12 g (0,2 Mol) Isopropylamin in 50 ml Äthanol wird am Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels und des Überschusses an Isopropylamin unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, und die Chloroformlösung wird zweimal mit verdünnter Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert, das Lösungsmittel wird abgedampft, und die zurückbleibende braune, ölige Substanz wird in Äthanol gelöst. Nach Zugabe von äthanolischer Salzsäure zu dieser Lösung erhält man 2-(2-Isopropylamino -1 -hydroxy - äthyl) - 6 - methylbenzof uran -hydro-

chlorid. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther erhält man 2,0 g dieses Produktes mit einem Schmelzpunkt von 182° C. Aus den Mutterlaugen erhält man 1,6 g des isomeren 2-(l-Isopropylamino-2-hydroxy-äthyl)-6-methyl-benzofuran-hydro- chlorids mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173° C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Chlorl-hydroxy-äthyl)-6-methyl-benzofuran ist wie folgt erhalten worden:

Einer Lösung von 13,6 g (0,1 Mol) 4-Methyl-salicylaldehyd in 70 ml trockenem Äthanol wird im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 6,2 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Äthanol zugesetzt. Zu der hierbei gebildeten Suspension des gelben Kaliumsalzes werden im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise 9,6 g (0,1 Mol) Chloraceton zugesetzt. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 200 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird hierauf dreimal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte ■w erden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man die getrocknete Lösung filtrieit. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das 2urückbleibende Öl destilliert, wobei man 10,0 g einer E auptfraktion vom_Kp.₀,₂ 96 bis 102° C erhält. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man daraus weiße Fri.men von 2-Acetyl-6-methyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71° C.

Einsr Lösung von 8,71 g (0,05 Mol) des so erhaltenen 2-Acetyl-6-methyl-benzofurans in 50 ml Chloroform werden im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise und unter Rühren 8,1 g (0,06 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und während 2V2 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses in 100 ml eines Ei3-Wasser-Gemisches gegossen, und die sich dabei ausbildenden beiden Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert, das Chloroform durch Abdampfen entfernt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei man 5,5 g von grauen, lichtempfindlichen Kristallen von 2-Ch!oracetyl-6-methyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 114 bis 115°C erhält. Einer Lösung von 10,43 g (0,05 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-6-methylben; ofurans in einem Gemisch von 40 ml Dioxan und 10 ml Wasser werden im Verlauf von Vz Stunde portionenweise und unter Eiskühlung und Rühren 2,0 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur 20 Stunden lang stehen gelassen. Hierauf werden 100 ml Wasser zugesetzt, und es wird das Gemisch zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zuerst mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 11 g 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-6-methylbenzofuran in Form eines blaßgelben Öles erhält.

Beispiel 8

Eine Lösung von 28 g (0,126 Mol) 2-(2-Chlor-l-hydroxy - äthyl) - 6,7 - dimethyl - benzof uran und 14,75 g (0,25 Mol) Isopropylamin in 60 ml Äthanol wird 60 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zu einer sirupartigen Masse •eingedampft, welche in Äther gelöst wird. Die so erhaltene Lösung wird mit 2 η-Natronlauge behandelt

und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird zu einer sirupartigen Masse eingedampft. Diese wird in einer möglichst geringen Menge von Methanol aufgelöst, und die Lösung wird mit ätherischer SaIzsäure und Äther behandelt, wobei man 5,4 g eines kristallinen Hydrochloride erhält/Durch Umkristallisation erhält man 2 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-6,7-dimethyl-benzof uran-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 193° C. Die bei fortgesetzter Kristallisation anfallende Substanz ist mit dem isomeren 2-(l-Isopropylamino-2-hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-hydrochlorid verunreinigt. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man 0,6 g dieser Verbindung in reinem Zustand mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192° C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran ist wie folgt erhalten worden:
Einer Lösung von 75 g (0,5 Mol) 3,4-Dimethyl-

salicyläldehyd in 350 ml Äthanol wird im Verlauf von V₄ Stunde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 30,5 g Kaliumhydroxyd in 250 ml Äthanol zugesetzt, wobei sich ein gelber Niederschlag des Kaliumsalzes bildet. Hierauf werden, im Verlauf von 45 Minuten unter Rühren 40,25 ml (46,25 g, 0,5 Mol) Chloraceton zugesetzt. Hierbei steigt die Temperatur des Gemisches von 25 auf 40° C an, der gelbe Niederschlag löst sich auf, und es bildet sich ein feiner weißer Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird bei 20°C weitere 17 Stunden gerührt. Hierauf werden 600 ml Wasser zugesetzt, . der Äthylalkohol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird destilliert, wobei man 19 g eines Vorlaufes vom Kp._0i7 95 bis 110°C und 42 g einer Hauptfraktion vom kp.₀,₅-_0>7 115 bis 13O⁰C erhält.

Der Vorlauf ist mit 3,4-Dimethyl-salicylaldehyd verunreinigt. Beide Fraktionen werden aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80° C) kristallisiert, wobei man eine Gesamtmenge von 51,5 g 2-Acetyl-6,7-dimethylbenzofuran mit einem Schmelzpunkt von 94,5 bis 96,5°C erhält.

Einer Lösung von 37,6 g (0,2 Mol) des so erhaltenen 2-Acetyl-6,7-dimethyl-benzofurans in 200 ml Chloroform werden im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise 19,4 ml (27 g, 0,24 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Verlauf von Vz Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und weitere 2Vz Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses in 300 ml eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Die beiden sich ausbildenden Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden zweimal mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man 50 g rohes 2-Chloracetyl-6,7-dimethyl-benzof uran, welches durch Kristallisation

17 18

25 %) Natriumborhydrid portionenweise im Verlauf stoffverbrauch beträgt etwa 740 ml (theoretischer von Va Stunde bei einer Temperatur von 0 bis 5° C zu- Verbrauch 750 ml). Das nach Entfernung des Katalygesetzt, und das Gemisch wird dann 3 Stunden bei sators erhaltene Filtrat wird zur Trockene einge-20° C gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungs- dampft, und der Eindampfrückstand wird aus einem mittels unter vermindertem Druck erhaltene Rück- 5 Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert, wobei stand wird mit Wasser behandelt und dreimal mit man 4,9 g eines der Racemate von 2-(2-Isopropyl-Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden ein- amino-1 -hydroxy-äthyty-öJ-dimethyl-^-dihydromal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem benzofuran (als Racemat A bezeichnet) in Form seines Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 174° C filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man eine io (Erweichungspunkt bei 150° C) erhält. Nach zwei Umgelblich braune Substanz erhält, welche nach Kristalli- kristallisationen aus Äthanol erhält man 2,2 g des sation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 35,3 g 5-Brom-2-(2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-6,7-dime- 181,5°C.

thyl-benzofuran in Form von farblosen Nadeln mit Die Mutterlaugen nach der ersten Kristallisation

einem Schmelzpunkt von 100 bis 102° C erhält. 15 werden zu einer sirupartigen Masse eingedampft,

Eine Lösung von 27,27 g (0,09 Mol) des obigen welche alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert wird.

5 - Brom - 2-(2 - chlor-1-hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl- Der Extrakt wird abermals zu einer sirupartigen

benzofurans und 47 ml (0,54 Mol) Isopropylamin in Masse eingedampft, welche aus Petroläther (Siede-

180 ml Isopropanol wird am Rückfluß 24 Stunden bereich 60 bis 8O⁰C) kristallisiert wird, wobei man

lang erhitzt. Hierauf werden das Isopropanol und das 20 0,6 g des anderen Racemates von 2-(2-Isopropylamino-

überschüssige Isopropylamin unter vermindertem 1- hydroxy -äthyl) -6,7 -dimethyl -2,3 -dihydro -benzo-

Druck abgedampft, und der feste Rückstand wird mit furan (Racemat B) in Form von Kristallen mit einem

einem Überschuß an wäßriger 2 n-Natriumcarbonat- Schmelzpunkt von 67 bis 71⁰C erhält,

lösung geschüttelt und filtriert. Der Filterrückstand . .

wird mit Wasser gewaschen und wiederum filtriert, 25 Beispiel

hierauf nochmals mit Wasser gewaschen und abermals 1,75 g (0,005 Mol) 5-Brom-2-(2-isopropylamino-l-hy-

filtriert und dann aus Äthanol kristallisiert, wobei man droxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran-hydrochlorid wer-

16,6 g 5-Brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)- den in 50 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur

6,7-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von und Normaldruck in Gegenwart von 0,1 g eines 5 %-

135 bis 138°C erhält. 30 igen Palladium-Kohlekatalysators hydriert. Nachdem

. · 1 11 ^etwa 5% mehr Wasserstoff verbraucht sind, als der

Beispiel 11 theoretisch erforderlichen Wasserstoffmenge entspricht,

Es werden 2 g (0,0061 Mol) 5-Brom-2-(2-isopropyl- sinkt die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme

amino-l-hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran in beträchtlich ab. Es wird nun der Katalysator abfil-

26 ml einer l,5%igen methanolischen Lösung von 35 triert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Die Kaliumhydroxyd suspendiert. Das Reaktionsgefäß nach Aufnahme des Eindampfrückstandes in Wasser wird mit Stickstoff gespült, worauf 0,2 g eines 5 %igen erhaltene Lösung wird alkalisch gestellt und zweimal Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt werden und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit das Gemisch bei Raumtemperatur und Normaldruck Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumhydriert wird. Der Wasserstoffverbrauch ist ungefähr 40 sulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert 4 % größer als die theoretisch erforderliche Wasser- und eingedampft, wobei man 2-(2-Isopropylaminostoffmenge und vermindert sich nach Aufnahme von l-hydroxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran in Form von einem Mol-äquivalent Wasserstoff rasch. Das nach weißen Kristallen erhält, welche nach Umkristallidem Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Filtrat sation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) 1,1 g wird zur Trockene eingedampft. Nach Zusatz von 45 weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 90 bis Wasser wird das Gemisch dreimal mit Benzol extra- 92⁰C geben. Durch Dünnschichtchromatographie hiert, die Extrakte werden einmal mit 2 η-Natrium- kann festgestellt werden, daß es sich bei dem Produkt carbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen um eine einzige Substanz handelt, deren Struktur durch und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Kernresonanzspektroskopie bestätigt werden kann. Lösung wird filtriert, zur Trockene eingedampft, und 50 Durch Auflösen der freien Base in Äthanol und Beder Eindampfrückstand wird aus Petroläther (Siede- handlung der Lösung mit ätherischer Salzsäure erhält bereich 60 bis 8O⁰C) kristallisiert, wobei man 1,3 g man das Hydrochlorid. Dieses wird aus einem Ge-2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl- misch von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei benzofuran in Form von Nadeln mit einem Schmelz- man weiße Mikrokristalle von 2-(2-Isopropylaminopunkt von 107 bis 108°C erhält. 55 l-hydroxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran-hydrochlorid

. , mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163° C erhält.

B e 1 s ρ 1 e 1 12 _{In g}i_ej_ch_er Weise kann auch das 5-Brom-2-(2-iso-

Es werden 8,52 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy- propyl-amino-l-hydroxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran

äthyl) - 6,7 - dimethyl - benzofuran - hydrochlorid, die in Form der freien Base zum 2-(2-Isopropyl-amino-

durch Behandlung der nach einem der Beispiele 10 60 l-hydroxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran hydriert wer-

und 11 erhaltenen Base in üblicher Weise hergestellt den.

wurden in 200 ml Methanol gelöst. Das Reaktions- Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 5-Bromgefäß wird mit Stickstoff gespült, worauf 2 g eines 2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-methyl-ben-5%igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt wer- zofuran bzw. dessen Hydrochlorid ist wie folgt erden. Das Gemisch wird bei 20°C und Normaldruck 65 halten worden:

hydriert, wobei nach 24 Stunden nochmals 1 g des Eine Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) 5-Brom-3-me-

Katalysators zugesetzt wird, um eine vollständige thyl-salicylaldehyd in 100 ml Äthanol wird tropfen-

Hydrierung zu bewerkstelligen. Der Gesamtwasser- weise und unter Rühren bei Raumtemperatur im Ver-

aus Äthanol gereinigt wird, wobei man 43,5 g gelbbraune Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 109⁰C erhält.

37 g (0,166 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-6,7-dimethyl-benzofurans werden in 200 ml Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und mit 40 ml Wasser versetzt. Hierauf werden im Verlauf von V₂ Stunde portionenweise unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 3,85 g (0,104 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 2O⁰C 2 Stunden lang gerührt, worauf das Dioxan bei 40⁰C unter vermindeitem Druck abgedampft wird. Der Abdampfrückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt vnd die so erhaltene Lösung dreimal mit Äther extra-1 iert. Die c rganisc he Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und über wasi erfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren der Lösung und Eindampfen des Filtrates erhält man 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-6,7-dimeth}l-benzofuran in Form einer gelben sirupartigen Masse.

Beispiel 9

Eine Lösung von 4 g 2-Epoxyäthyl-6,7-dimethylbenzofuran und 3 g Isopropylamin in 20 ml Benzol wird mit 10 Tropfen Bortrifluoridätherat versetzt, worauf das Gemisch 94 Stunden bei 2O⁰C stehen gelassen wird. Hierauf wird das Gemisch zu einer sirupartigen Masse eingedampft, welche einer zweimaligen Codestil! ation mit Methanol unterworfen wird und dann in einer kleinen Menge Methanol gelöst wird. Die methanolische Lösung wird mit ätherischer Salzsäure und Älher behandelt, wobei man 3,1 g eines kristallinen Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 175 bis 18O⁰C erhält, welches das 2-(2-IsopropyIamin-l-hydroxy - älhyl) - 6,7 - dimethyl - beni of uran - hodrochlorid darstellt. Durch Umkristalli:ation aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man 1,65 g des reinen Produktes mit einem Schmekpunkt von 187 bis 189,5⁰C.

Das oben als Ausfangsrr.aterial verwendete 2-Epoxyäthyl-6,7-d m;thyl-benzofuran ist wie folgt erhalten worden:

Einer Suspension von 17,5 g pulveiförmigem Kaliumhydroxyd in 50 rr.l Benzol wird unter Rühren und Eiskühlung im Verlauf von ¹I₂ Stunde eine Lösung von 13,5 g (0,(03 Mol) 2-(2-Chlor-l-hydrcxy-äthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran in 50 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden gerührt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Das nach Filtration durch Kieselgur erhaltene Filtrat wird mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Durch Destillation des Eindampfrückstandes erhält man 4 g 2-Epoxyäthyl-6,7-dimethyl-benzofuran in Form eines gelben Öles vom Kp._0>5 110 bis 115⁰C.

Beispiel 10

5,44 g 5 - Brom - 2 - (2 - isopropylamino -1 - hydroxyäthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran werden in Äthanol gelöst. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült, und es werden 0,5 g eines 5 %igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wird. Nach einem Wasserstoffverbrauch, welcher ungefähr 5 % größer ist als die theoretisch erforderliche Wasserstoffmenge, wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeJampft und der Eindampfrückstand mit Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei man 2-(2-Isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl) - 6,7 - dimethyl - benzof uran in Form seines Hydrobromids erhält. Die durch Zusatz von Wasser erhaltene Suspension wird mittels festem Natriumcarbonat basisch gestellt. Das basische Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert und die Extrakte einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei man rohes

ίο 2 - (2 - Isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl) - 6,7 - dimethylbenzofuran erhält. Nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) erhält man 3,5 g der reinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 107,5 bislO9°C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 5-Brom-2 - (2 - isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl) - 6,7 - dimethylbenzofuran ist wie folgt erhalten worden:

Es werden 22,9 g (0,1MoI) 5-Brom-3,4-dimethylsalicylaldehyd in 100 ml Äthanol suspendiert, worauf der so erhaltenen Suspension eine Lösung von 6,1 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxyd in 75 ml Äthanol tropfenweise und untar Rühren im Verlaufe von V₄ Stunde zugesetzt werden. Hierbei löst sich der 5-Brom-3,4-dimethyl-salicylaldehyd anfänglich auf, fällt aber später in Form seines Kaliumsalzes wieder aus. Es werden nun 8,5 ml Chloraceton tropfenweise und unter Rühren im Verlauf von ¹U Stunde zugesetzt. Hierbei steigt die Temperatur auf etwa 42° C. Man setzt das Rühren weitere 2 Stunden fort und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Zugabe von Wasser zum Eindampfrückstand wird das Gemisch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. __ Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Äthanol erhält man 16 g 2-Acetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137,5 bis 139,5°C.

Einer Lösung von 13,36 g (0,05 Mol) des obigen 2-Acetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofurans in 75 ml Chloroform werden im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren 4,3 ml Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird langsam im Verlauf von V2 Stunde zum Sieden erhitzt und hierauf 2 Stunden lang auf Rückfiußtemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird dieses in ein Wasser-Eis-Gemisch gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Eindampfrückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol kristallisiert, wobei man 9,2 g 2-Chloracetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 135 bis 14O⁰C erhält. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 7 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 144° C. Bei Wiederholung der Chlorierung unter Verwendung von 60,12 g 2-Acetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran erhält man eine erste Kristallmenge von 43 g 2-Chloracetal-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 143⁰C.

42,2 g (0,143 Mol) des auf diese Weise erhaltenen 2-Chloracetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofurans werden in einem Gemisch von 210 ml Dioxan und 35 ml Wasser suspendiert, worauf die Suspension auf O⁰C gekühlt wird. Hierauf werden 3,99 g (0,072 Mol plus

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lauf von 10 Minuten mit einer Lösung von 3,1 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxyd in 30 ml Äthanol ersetzt. Zu der so erhaltenen gelben Lösung werden 4,8 g Chloraceton tropfenweise im Verlauf von ¹^ Stunde zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt und hierauf in 50 ml Wasser gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen gelben Feststoff, welcher aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei 9,3 g 2-Acetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von feinen gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123° C erhalten werden.

Eine Lösung von 7,6 g (0,03 Mol) des erhaltenen 2-Acetyl-5-brom-7-methyl-benzofurans in 30 ml Chloroform wird unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise mit 4,9 g Sulfurylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, hierauf abgekühlt und auf Eis gegossen. Die sich dabei ausbildenden beiden Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit der organischen Phase vereinigt, mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Eindampfrückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 7,1 g 2-Chloracetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von feinen gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 137°C erhält.

14,4 g (0,05 Mol) des obigen 2-Chloracetyl-5-brom-7-methyl-benzofurans werden in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser gelöst, und die so erhaltene Lösung wird auf O⁰C abgekühlt. Hierauf werden 1,2 g Natriumborhydroxyd portionenweise im Verlauf von ¹I₂ Stunde zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der nach Abdampfen des Dioxane unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man rohes 5-Brom-2-(2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-7-methylbenzofuran in fast quantitativer Ausbeute in Form eines blaßgelben Öls.

Das so erhaltene rohe 5-Brom-2-(2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran (0,05 Mol) wird zusammen mit 12 g (0,2 Mol) Isopropylamin in 50 ml Äthanol 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Isopropylamins unter vermindertem Druck erhaltene feste Rückstand wird zwischen Äther und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wäßrige saure Phase wird mit Äther gewaschen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen braunen Feststoff, welcher aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80⁰C) umkristallisiert wird, wobei man 9,0 g 5-Brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-7-methyl-benzofuran in Form von gelbbraunen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 130⁰C erhält. Durch Dünnschichtchromatographie kann festgestellt werden, daß es sich hierbei um ein einheitliches Produkt handelt, dessen Struktur durch Kernresonanzspektroskopie bestätigt werden kann. Das aus dieser Base durch Behandlung mit Salzsäure erhaltene 5-Brom-2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran-hydrochlorid schmilzt nach Umknstallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 158 bis 159⁰C,

Beispiel 14

ίο 7 - Brom - 2 - (2 - isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl-5-methyl-benzofuran bzw. dessen Hydrochlorid, das durch Reduktion von 2-Chloracetyl-7-brom-5-methylbenzofuran und Umsetzung des erhaltenen 7-Brom-2-(2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-5-methyl-benzofuran mit Isopropylamin analog Beispiel 13 hergestellt wurde, wird gemäß Beispiel 13 zum 2-(2-Isopropylaminol-hydroxy-äthyl)-5-methyl-benzofuran hydriert. Diese Verbindung wird in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 112° C (nach der Umkristallisation aus Petroläther) erhalten. Das entsprechende Hydrochlorid bildet weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176° C (nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther).

Beispiel 15

5,7-Dibrom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-4-methyl-benzofuran [erhalten durch Reduktion von 2 - Chloracetyl - 5,7 - dibrom - 4 - methyl - benzof uran und Umsetzungdes dabei erhaltenen 5,7-Dibrom-2-(2-chlorl-hydroxy-äthyl)-4-methyl-benzofurans mit Isopropylamin] wird gemäß Beispiel 13 hydriert, wobei beide Bromatome abgespalten werden und wobei nach Verbrauch der theoretisch erforderlichen Wasserstoffmenge die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme absinkt. Man erhält hierbei das 2-(2-Isopropylaminol-hydroxy-äthyl)-4-methyl-benzofuran in Form von cremefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82° C. Durch Behandlung dieser Base mit ätherischer Salzsäure wird das 2-(2-Isopropylamino-1 - hydroxy - äthyl) - 4 - methyl -benzof uran - hydrochlorid gewonnen, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 146 bis 148⁰C schmilzt.

Beispiel 16

5 - Brom - 2 - (2 - isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl)-7-äthyl-benzofuran [erhalten durch Reduktion von 2-Chloracetyl-5-brom-7-äthyl-benzofuran und Umsetzung des dabei erhaltenen 5-Brom-2-(2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzofurans mit Isopropylamin] wird in Analogie zu Beispiel 13 zum 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzofuran hydriert, welches in Form eines Öls anfällt. Durch Behandlung dieser Base mit Salzsäure erhält man das entsprechende Hydrochlorid, welches nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114° C erhalten wird.

Beispiel 17

2,95 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-allyl-benzofuran-hydrochlorid [erhalten durch Reduktion von 2-Chloracetyl-7-allyl-benzofuran und Umsetzung des dabei erhaltenen 2-(2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-7-allyl-benzofuran mit Isopropylamin und Umwandlung der erhaltenen Base in das Hydrochlorid] werden in 20 ml Methanol in Gegenwart von 0,5 g

eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators hydriert. Nach der rasch erfolgenden Aufnahme von 242 ml Wasserstoff (innerhalb von 10 Minuten) wird die Hydrierung unterbrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 2,1 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7-propyl-benzof uran-hydrochlorid erhält, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther in Form eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85° C erhalten wird.

Beispiel 18

Eine Lösung von 2,73 g (0,01 Mol) 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl)-5-methyl-7-allylbenzof uran [erhalten durch Reduktion von 2-Chloracetyl-5-methyl-7-allyl-benzofuran und Umsetzung des dabei gebildeten 2 - (2 - Chlor -1 - hydroxy - äthyl) - 5 - methyl-7-allyl-benzofurans mit Isopropylamin] in 40 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 0,2 g eines 5 %igen Palladium-Kohlekatalysators hydriert. Nach 10 Minuten ist die für die Hydrierung der Doppelbindung der Allylgruppe erforderliche Wasserstoffmenge aufgenommen, und es erfolgt in den nächsten 15 Minuten keine weitere Wasserstoffaufnahme. Der Katalysator wird nun abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird unter Kühlung mit ätherischer Salzsäure versetzt, worauf dem Gemisch trockener Äther zugesetzt wird. Das nach Eindampfen erhaltene viskose öl wird in einem möglichst geringen Volumen von Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit trockenem Äther versetzt und auf 0°C abgekühlt. Man erhält hierbei 2,6 g 2-(2-Isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl) - 5 - methyl - 7 - propylbenzofuran-hydrochlorid in Form von weißlichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109° C.

Beispiel 19

0,25 g (0,000744 Mol) 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-5,7-diallyl-benzofuran-hydrochlorid [erhalten durch Reduktion von 2-Chloracetyl-5,7-diallyl-benzofuran, Umsetzung des dabei gebildeten 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5,7-diallyl-benzofurans mit Isopropylamin und Umwandlung der dabei erhaltenen Base in das Hydrochlorid] werden in 15 ml Methanol gelöst. Das die Lösung enthaltende Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült, worauf 0,05 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt werden. Nun wird das Gemisch bei 20°C und Normaldruck hydriert, wobei die theoretische Wasserstoffmenge innerhalb von 5 Minuten aufgenommen wird. Das nach Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Filtrat wird zu einer sirupartigen Masse eingedampft. Diese wird zusammen mit Äthylacetat destilliert und

das Destillat aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 2 - (2 - Isopropylamino -1 - hydroxy - äthyl) - 5,7 - dipropylbenzofuran-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116⁰C erhält.

B ei s ρ i e 1 20

Tabletten wurden in üblicher Weise dadurch hergestellt, daß man 20 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-hydrochlorid mit 40 g Milchzucker vermischt; das erhaltene Gemisch unter Zusatz von 0,9 g einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung granuliert und das Granulat mit 3,5 g Maisstärke mischt. Schließlich werden 0,6 g Magnesiumstearat zugesetzt, und das Gemisch wird in üblicher Weise zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 200 mg verpreßt.

Beispiel 21

Es werden 10 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl) - 6 - methyl - benzof uran - hydrochlorid mit 10 g Milchzucker vermischt, das Gemisch wird unter Zusatz von 0,5 g einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung granuliert und das Granulat mit 2,5 g Maisstärke vermischt. Anschließend werden 0,25 g Stearinsäure zugesetzt, und das Gemisch wird in üblicher Weise zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg verpreßt.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

(S)_n-I