DE3520104C2 - Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Hexahydronaphth[2,3-b]-1,4- oxazine sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung.
Die Erfindung umfaßt insbesondere psychostimulierend und/oder antidepressiv wirkende 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro- 2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazine in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.
Die Grundverbindung 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b]- 1,4-oxazin (in der Literatur auch als 2,4,4a,5,10,10a-Hexahydro- 4H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin oder "Naphthalanmorpholin" be­ zeichnet) sowie einige N-substituierte Derivate wurden erstmals von L. Knorr, Liebigs Ann. Chem. 307, 171 (1899) beschrieben. Weitere N-substituierte Derivate mit analgetischem und das Nervensystem depressiv wirkendem Effekt sind inzwischen bekannt geworden. Es wurde jedoch bis jetzt kein im aromatischen Ring substituiertes 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin mit pharmazeutischer Wirkung beschrieben. Es sind zwar 6,9-disubstituierte-Naphthoxazin-2-one aus K. Drandarov et al., Journal of Chromatography, 285 (1984 S. 374 bekannt, jedoch nur zur Bestimmung von selektiven Reaktionen im Zusammenhang mit den Substituenten dieser und verwandter Verbindungen geprüft.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die nachfolgend definierten Verbindungen sich durch ein völlig neuartiges Wirkungsprofil auszeichnen und zwar durch eine psychostimulierende und antidepressive Wirkung.
Demgemäß umfaßt die Erfindung Verbindungen der Formel I,
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₃ für eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R₄ für eine Alkylthio-, Alkylsulfoxid- oder Alkylsulfon-Gruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom Jod oder Trifluormethyl steht, in Form der freien Base oder eines Salzes.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder als Säureadditionssalze vorliegen. Sowohl die freie Form wie auch die Salzformen sind Gegenstand der Erfindung. Beispiele von Säureadditionssalzformen sind die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Hydrogenmaleate und die Hydrogenfumarate.
Die Verbindungen der Formel I sind in Stellung 4a und 10a transverknüpft. Wie dies in der Fachliteratur üblich ist, werden mittels der obigen Darstellung der Formel I sowohl die trans-Isomere mit der Konfiguration IA wie auch jene mit der Konfiguration IB umfaßt.
Gegenstand der Erfindung sind sowohl die Racemate wie auch die Enantiomere.
Falls R₂ nicht für Wasserstoff steht, werden ebenfalls beide möglichen Isomere sowie die entsprechenden Racemate umfaßt.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfoxid- oder Alkylsulfon- Gruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.
Bevorzugt stehen die Substituenten R₃ und R₄ in para-Stellung, d. h. in den Stellungen 6 und 9.
Die Erfindung umfaßt z. B. eine Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₃ und R₄ in para-Stellung stehen, R₃ für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₄ für Chlor, Brom, Jod oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Es werden insbesondere jene Verbindungen der Formel I umfaßt, worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (bevor­ zugt Methyl) bedeutet, jene worin R₂ Wasserstoff bedeutet, jene worin R₃ Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methoxy) bedeutet und jene worin R₄ Chlor, Brom, Jod oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Jod oder Methylthio) be­ deutet, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Man gelangt zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen über ein Verfahren enthaltend die Stufe, daß man
  • a) in Stellung 2,3 eines 1,4-Dihydronaphthalins der Formel IX, worin R₃ Hydroxy oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, eine Aminoethylenoxy-Brücke der Formel-NR₁-CH₂-CHR₂-O-worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, einführt oder
  • b) ein 2,4,4a,5,10,10a.Hexahydro-3H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin- 3-on der Formel IV, worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, in Stellung 3 reduziert oder
  • c) ein 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin der Formel III, worin R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, in Stellung 4 alkyliert oder
  • d) ein 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b)-1,4-oxazin in eine Verbindung der Formel I überführt
und die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewinnt.
Die Stufen a) bis c) können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, z. B. nach dem folgenden Schema, das im Beispiel 1 unter a) bis g) illustriert ist. In diesem Schema besitzen R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung. Hal steht für Halogen, z. B. Chlor.
Die Stufe d) kann durchgeführt werden, indem man:
  • a′) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen und R₄I für Chlor, Brom oder Jod steht, in oben definierten Verbindungen der Formel II Halogen einführt oder
  • b′) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen und R₄II für Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, in Verbindungen der Formel Ia′, worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen und R₄′ für einen austauschbaren Rest steht, R₄′ durch eine R₄II-Gruppe substituiert oder
  • c′) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen und R₄III für Chlor, Brom, Jod, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, Verbindungen der Formel Id, worin R₁, R₂ und R₄III obige Bedeutung besitzen und R₃I eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer Aetherspaltung unterwirft oder
  • d′) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie, worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen und R₄′ für Alkyl-SO- oder Alkyl-SO₂- mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen der Formel If, worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen und R₄V für Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, zu den ent­ sprechenden Sulfoxyden und Sulfonen oxidiert
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Einführung des Halogens in Verbindungen der Formel II gemäß Verfahren a′) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, bei­ spielsweise unter Zusatz von Silbertrifluoracetat, in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid.
Die Substitution des Restes R₄′ in den Verbindungen der Formel Ia′ gemäß Verfahren b′) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, wobei der austauschbare Rest R₄′ vorzugsweise für Halogen steht. Die Substitution des Halogens durch eine Alkylthiogruppe erfolgt beispielsweise mittels des Lithiumsalzes des entsprechenden Thioalkohols unter Kupfer- I-oxid-Katalyse, in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, oder auch durch Halogen-Metall-Austausch mit n-Butyllithium und anschließender Umsetzung mit dem ent­ sprechenden Dialkyldisulfit oder Alkylthiosulfinsäureester, in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran. Die Substitution des Halogens durch eine Trifluormethylgruppe kann z. B. mittels Natriumtrifluoracetat erfolgen.
Die Aetherspaltung gemäß Verfahren c′) kann nach an sich üblichen Methoden durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel Id mit Bortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, oder durch Behandlung mit starken Mineralsäuren wie Bromwasserstoff.
Die Oxydation gemäß Verfahren c′) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, z. B. mittels Wasserstoffsuperoxid.
Die Aufarbeitung der gemäß obigen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische und die Reinigung der so gewonnenen Ver­ bindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsprodukte, welche für die oben beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, bestehen aus verschiedenen 4a,10a-trans- Stereoisomeren. Jedes der oben beschriebenen Verfahren kann mit Ausgangsprodukten in Form der individuellen optisch aktiven Isomeren oder deren Isomergemische, besonders deren Racemate aus­ geführt werden und führt dann zu den entsprechenden Endprodukten.
Die Racemate können in die individuellen optisch aktiven Kom­ ponenten gespalten werden, wobei bekannte Methoden zur Anwendung gelangen, z. B. via vorübergehende Säureadditionssalzbildung mit optisch aktiven Säuren, z. B. (+)- [bzw. (-)]-Di-0,0′-p-toluoyl- D-(-)- bzw. L-(+)]-weinsäure, und fraktionierter Kristallisation der diastereoisomeren Säureadditionssalze.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. So ist z. B. die Verbindung der Formel IX, worin R₃ für Methoxy steht, in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 26 18 276 beschrieben.
Die Anwendung der Verbindungen der Formeln II, III und IV als Pharmazeutika sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, im folgenden als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden am Modell der Ratte mit bilateral lädiertem Hypothalamus geprüft. In diesem Versuch werden männliche Tiere im Gewicht von ca. 250 g mit Pentobarbital (40 mg/kg i.p.) narkotisiert und mit 19,5 bis 26 µg 6-OH-Dopamin im vorderen Hypothalamus (Injektionsdauer: 15 Minuten) be­ handelt. Nach drei Tagen werden das Verhalten im Beobachtungs­ käfig und die Motorik in der Lichtschranke bestimmt und die Substanzwerte statistisch mit Kontrollwerten verglichen.
Die Verbindungen bewirken in diesem Versuch mit Dosen von ca. 0,1 bis 20 mg/kg p.o. einen antagonistischen Effekt auf die hervorgerufene Verhaltens- Hypokinesie. So wurden zum Beispiel folgende ED₅₀-Werte gefunden:
Ferner bewirken die Verbindungen im Schlaf/Wach-Zyklus bei der chronisch implantierten Ratte mit 1 bis 100 mg/kg p.o. eine Vigialzerhöhung, indem sie eine Verlängerung der Wachphasen hervorrufen. Die in der obigen Tabelle aufgeführten Verbindungen, zum Beispiel, bewirken nach 1-10 mg/kg p.o. eine Verlängerung der Wachphasen mit Abnahme des paradoralen Schlafes.
Aufgrund dieser Wirkungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Psychostimulantien und Antidepressiva Anwendung finden.
Eine geeignete Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 1 bis 50 mg der Substanz. So enthalten z. B. für orale Applikation die Teil­ dosen etwa 0,3 bis 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünungs­ mitteln.
Folglich betrifft die Erfindung die Anwendung der erfindungs­ gemäßen Verbindungen als Pharmazeutika, beispielsweise als Psychostimulantien oder Antidepressiva.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher er­ läutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Als Heilmittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammen­ setzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. Geeignete galenische Formen sind z. B. Tabletten und Kapseln.
Beispiel 1 trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-9-iod-6-methoxy-4- methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin
3,27 g (0,014 M) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4- methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin und 3,09 g (0,014 M) Trifluor­ silberacetat werden in 100 ml absolutem Methylenchlorid suspen­ diert. Anschließend tropft man innerhalb von 10 Minuten 3,43 g (0,027 M) Jod in 200 ml absolutem Methylenchlorid gelöst zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 20 ° rühren und fil­ triert es danach durch einen Hyflo-Filter. Der Filterrückstand wird mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchlorid­ lösung wird mit 50 ml Wasser extrahiert, die organische Phase ge­ trocknet und eingedampft. Man erhält als Öl trans-3,4,4a,5,10,- 10a-Hexahydro-9-iod-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4- oxazin. 1-H-NMR 90 MHz (CDCl3): δ = 2,40 (S; 3H, N-CH3), 3,81 (s; 3H, O-CH3), 6,45 und 7,64 (AB, J=9 Hz; 2H, Aromat-H).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) 1a,2,7,7a-Tetrahydro-3-methoxy-naphth[2,3-b]oxiran
3,00 g (0,019 M) 1,4-Dihydro-5-methoxynaphthalin werden in 52 ml Methylenchlorid gelöst und mit einem Eisbad auf 0° ab­ gekühlt. Anschließend werden zu dieser Lösung innerhalb von einer Minute 3,07 g (0,018 M) m-Chlor-perbenzoesäure zuge­ geben. Das Eisbad wird entfernt und man läßt die Reaktions­ mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird die Suspension in ein Gemisch von 20 ml 10% Natriumhydroxyd und 40 g Eis gegeben. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 20 ml Methylen­ chlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1a,2,7,7a-Tetrahydro-3-methoxy-naphth[2,3-b]oxiran (Schmelzpunkt 49,5-50,5° nach säulenchromatographischer Reinigung, Kieselgel 0,063-0,200 mm, Methylenchlorid und Umkristallisation aus Hexan).
b) trans-3-Azid-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol
30,0 g (0,170 M) 1a,2,7,7a-Tetrahydro-3-methoxy-naphth- [2,3-b]oxiran werden in Dimethylsulfoxid gelöst. Weiterhin suspendiert man 90,0 g (1,384 M) Natriumazid in DMSO und löst 19,5 g (0,200 M) konzentrierte Schwefelsäure in DMSO. Die ge­ samte DMSO-Menge beträgt 1000 ml. Die Lösungen und Suspension werden vereinigt. Anschließend läßt man 15 Stunden bei 60 rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1500 ml Methylenchlorid versetzt. Es entsteht eine Suspension, die man über Hyflo filtriert. Die rosa Lösung wird bei 60 (10 Torr), dann bei 80° (Hochvakuum 1/100 Torr) einge­ dampft. Man erhält trans-3-Azid-1,2,3,4-tetrahydro-5- methoxy-2-naphthalinol (Smp. 83-84°) und sein Struktur­ isomeres trans-3-Azid-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2- naphthalinol (Smp. 145-147°) im Verhältnis 1 : 1. Die Strukturisomeren werden durch fraktionierte Kristallisation (Methylenchlorid/Hexan) getrennt.
c) trans-3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol
4,0 g Palladium auf Kohle (10%ig) werden mit 100 ml Ethanol überschichtet. Man löst 8,76 g (0,040 M) trans-3-Azid- 1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol in 100 ml Ethanol und fügt die Lesung zur Katalysatorsuspension. Anschließend wird mit 1,2 bar Wasserstoff bei 20° hydriert. Innerhalb von 50 Minuten wird alle 10 Minuten das Reaktionsgefäß evakuiert und mit Wasserstoff gespült. Danach wird das Reaktionsgemisch durch eine G 4 Hyflo Nutsche filtriert. Der Katalysator wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Filtrat einge­ dampft. Man erhält trans-3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-5- Methoxy-2-naphthalinol (Smp. 130-132° nach säulenchromato­ graphischer Reinigung, Kieselgel, Methylenchlorid und 10% Methanol).
d) trans-2-Chlor-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3- naphthalinyl)acetamid
1,01 g (0,005 M) trans-3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy- 2-naphthalinol werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid ge­ löst. Man gibt 0,81 g (0,008 M) Triethylamin zu und läßt auf 0° abkühlen. Bei dieser Temperatur tropft man anschließend innerhalb von 5 Minuten 0,68 g (0,006 M) Chloracetylchlorid (gelöst in 5 ml absolutem Methylenchlorid) zu. Danach läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch einmal mit 1 N Salzsäure und einmal mit Eiswasser gewaschen. Man extrahiert dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält trans-2-Chlor- N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naphthalinyl)­ acetamid (Smp. 176-178°, Umkristallisation aus Methylen­ chlorid/Ether).
e) trans-2,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-3H-naphth[2,3-b]- 1,4-oxazin-3-on
0,86 g (0,036 M) Natriumhydrid und 0,24 g (0,652 mM) Tetrabutylammoniumiodid werden in 100 ml absolutem Tetra­ hydrofuran suspendiert. Anschließend tropft man bei Raum­ temperatur innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 8,8 g (0,033 M) trans-2-Chlor-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5- methoxy-3-naphthalinyl)acetamid in 300 ml absolutem THF zu. Man läßt 18 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid/Eiswasser (1 : 1, 100 ml) aufge­ nommen. Man trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert die organische Phase mit je 20 ml 1 N Salzsäure und Wasser. Die gesamten wäßrigen Phasen werden nochmals mit Methylenchlorid extrahiert (zweimal mit je 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält trans-2,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-3-naphth- [2,3-b]-1,4-oxazin-3-on (Smp. 237-240°, Methylenchlorid, Aceton, Ether).
f) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-2H-naphth[2,3-b]- 1,4-oxazin
3,87g (0,102 M) Lithiumaluminiumhydrid wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Man tropft dazu anschließend eine Lösung von 5,93 g (0,025 M) trans-2,4,4a,- 5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-3H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-3-on in 300 ml absolutem THF. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und danach auf -20° abgekühlt. Man gibt 100 ml Eiswasser und 200 ml Methylenchlorid hinzu und läßt 15 Minuten rühren. Anschließend wird die Suspension über Hyflo filtriert, die Methylenchloridphase abgetrennt und der Filterrückstand mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und einge­ dampft. Man erhält als Öl trans.3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro- 6-methoxy-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin. 1-H-NMR 360 MHz (CDCl3): δ = 2,34 (dd, J=12 und 17 Hz; 1 H, C-5 H axial), 3,81 (s; 3 H, O-CH3).
g) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth [2,3-b]-1,4-oxazin
In 100 ml Methanol werden 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) suspendiert. Dazu gibt man 4,82 g (0,022 M) trans-3,4,4a,5,- 10,10a-Hexahydro-6-methoxy-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin und 23,65 ml Formalin (37%ig), beides gelöst in zusammen 200 ml Methanol. Anschließend wird mit 1,2 bar Wasserstoff bei 20° hydriert. Nach 6 Stunden filtriert man die Reaktionsmischung durch eine Hyflo-Nutsche, wäscht mit 100 ml Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird erneut mit 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und je einmal mit 20 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl- 2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (Smp. 268-270°, Umkristalli­ sation aus Methylenchlorid, Methanol, Aceton).
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen der Formel Ia her­ gestellt:
Beispiel 2 trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl- 9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (Racemat) und (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro- 6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]- 1,4-oxazin
Zu einer Suspension von 0,53 g (9,8 mM) Methylthiolithium in 10 ml Dimethylformamid gibt man 0,44 g (1,2 mM) trans- 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-9-iod-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth- [2,3-b]-1,4-oxazin (Herstellung siehe Beispiel 1), gelöst in 5 ml DMF, sowie 2,34 g (16,3 mM) Kupfer-I-oxid. Anschließend wird die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 80° unter Argon gerührt. Danach filtriert man den Ansatz durch Hyflo, wäscht mit 20 ml Methylen­ chlorid nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid/30 ml Eiswasser aufgenommen, die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält als Öl trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio- 2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin. Das Öl wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid, 5% Methanol). 1-H-NMR 90 MHz (CDCl3): δ = 2,36 (s; 3H, N-CH3), 2,42 (s; 3H, S-CH3), 3,81 (s; 3H, O-CH3).
1,40 g (5,0 mM) der so erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Aceton gelöst und auf 0° abgekühlt. Anschließend gibt man unter Rühren 2,75 ml (5,5 mM) 2 N etherische Salzsäure zu. Man fil­ triert das ausgefallene Salz ab und wäscht es mit Ether nach. Man erhält trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9- methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid (Smp. 238- 240° [Zersetzung], Umkristallisation aus Aceton/Ether).
Racematspaltung
4,96 g (17,8 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy- 4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-Oxazin werden in 150 ml Aceton gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 7,19 g (17,8 mM) (+)-Di-0,0′-p-toluoyl-D-(-)-weinsäure in 100 ml Aceton. Das ausfallende Salz wird bei Raumtemperatur noch eine Stunde gerührt und abfiltriert. Das Salz wird noch dreimal aus Methylenchlorid/Methanol (1 : 1) umkristallisiert. Anschließend wird das Salz in einer Mischung von 100 ml Eiswasser/10 ml konz. Ammoniak/30 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält als Öl (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl- 9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin mit dem Drehwert [α] = - 121,3° [c = 0,52; Methylenchlorid/Methanol (1 : 1)].
1,40 g (5,0 mM) (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro- 6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin werden in 50 ml Aceton gelöst und auf 0° abgekühlt, anschlie­ ßend gibt man unter Rühren 2,75 ml (5,5 mM) 2 N etherische Salz­ säure zu. Man filtriert das ausgefallene Salz ab und wäscht es mit Ether nach. Man erhält (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a- Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]- 1,4-oxazin-hydrochlorid (Smp. 237-239°). Umkristallisation aus Aceton/Ether, mit dem Drehwert [α] = -117,4° [c = 0,52; Methylenchlorid/Methanol (1 : 1)].
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen der Formel Ib her­ gestellt:
Beispiel 3 trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-hydroxy-4-methyl- 9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin
1,63 g (5,84 mmol) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy- 4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (Herstellung siehe Beispiel 2) wird in 65 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Argon auf -40° abgekühlt. Dann fügt man 29 ml (29 mmol) einer 1-M-Bortribromid-Lösung in Methylenchlorid inner­ halb von 10 Minuten zu. Man läßt die Reaktionsmischung auf Raum­ temperatur kommen und läßt 15 Stunden rühren. Anschließend gießt man das Reaktionsprodukt auf Eis und extrahiert je einmal mit 15 ml 10%iger Sodalösung und 15 ml Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 30 ml Aceton aufgenommen und mit 10 ml etherischer Salzsäure (2 N) versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert. Man erhält die Titelverbindung als Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt ab 250° (Umkristallisation: Methanol/Aceton).
Analog Beispiel 3 kann auch das trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro- 6-hydroxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin hergestellt werden. Smp. des Hydrochlorids: 310-312° (Zers.).
Beispiel 4 trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl- 9-methylsulfoxid-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin
2,79 g (10 mmol) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy- 4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (Herstellung siehe Beispiel 2) werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und 1,90 g (10 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat zugegeben. Zu dem auf 0° gekühlten Ansatz tropft man eine Lösung von 1,7 g (10 mmol) m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid so zu, daß die Reaktionstemperatur 5° nicht übersteigt. Nach vollständiger Zugabe wird 1 Stunde bei 0° und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 10 ml einer gesättigten Natrium­ hydrogencarbonatlösung zu und extrahiert die organische Phase mit Methylenchlorid/Wasser. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromato­ graphiert (Kieselgel/Methylenchlorid/5% Methanol). Das Eluat des Sulfoxides wird eingedampft, in 40 ml Aceton aufgenommen und mit 5 ml (2 N) etherischer Salzsäure versetzt. Man filtriert das ausgefallene Salz ab und erhält die Titelverbindung als Hydro­ chlorid mit einem Zersetzungspunkt bei 200° (Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aceton/Ether).

Claims (4)

1. Naphthoxazinderivate der allgemeinen Formel I, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₃ für eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R₄ für eine Alkylthio-, Alkylsulfoxid- oder Alkylsulfon-Gruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl steht, in Form der freien Base oder eines Salzes.
2. (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methyl-thio-2H- naphth[2,3-b]-1,4-oxazin in Form der freien Base oder eines Salzes.
3. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform, in Psychopharmaka.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform, in Psychostimulantien oder Antidepressiva.
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