AT394717B - Verfahren zur herstellung neuer naphthoxazine - Google Patents
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Description
AT 394 717 B
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I,
R,
I worin Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,Rg fiireineHydroxy-oder Alkoxygruppemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht undR^ für eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
Die Verbindungen der Formel I sind in Stellung 4a und 10a transverknüpfL Wie dies in der Fachliteratur üblich ist, werden mittels der obigen Darstellung der Formel I sowohl die trans-isomere mit der Konfiguration IA wie auch jene mit der Konfiguration IB umfaßt.
Wie oben angegeben, betrifft die Erfindung auch die Herstellung der entsprechenden Racemate.
Falls R2 nicht für Wasserstoff stehen, werden ebenfalls beide möglichen Isomere sowie die entsprechenden Racemate umfaßt.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-Gruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.
Bevorzugt stehen die Substituenten Rg und R4 in para-Stellung, d. h. in den Stellungen 6 und 9.
Die Erfindung umfaßt z. B. die Herstellung einer Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Rg und R4 in para-Stellung stehen, Rg für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 für eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstofratomen steht, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Es wird insbesondere die Herstellung jener Verbindungen der Formel I umfaßt, worin Rj eine Alkylgruppe mit lbis4Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methyl) bedeutet, jene worin R2 Wasserstoff bedeutet, jene worinRg Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methoxy) bedeutet und jene worin R4 Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methylthio) bedeutet, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man in Verbindungen der Formel Ia,
Ia worin R j, R2 und Rg obige Bedeutung besitzen und R4 für Halogen steht, R4 durch eine R4-Gruppe substituiert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Substitution des Restes R4 in den Verbindungen der Formel Ia kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, wobei der austauschbare Rest R4’ vorzugsweise für Halogen steht Die Substitution des Halogens durch eine Alkylthiogruppe erfolgt beispielsweise mittels des Lithiumsalzes des entsprechenden Thioalkohols unter Kupfer-I-oxid-Katalyse, in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, oder auch durch Halogen-Metall-Austausch mit n-Butyllithium und anschließender Umsetzung mit dem entsprechenden Dialkyldisulfit oder Alkylthiosulfinsäureester, in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran.
Die Aufarbeitung der gemäß obigen Verfahrens erhaltenen Reaktionsgemische und die Reinigung der so gewonnen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. -2-
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Die Ausgangsprodukte, welche für das oben beschriebene Verfahren eingesetzt werden, bestehen aus verschiedenen 4a, lOa-trans-Stereoisomeren. Das Verfahren kann mit Ausgangsprodukten in Form der individuellen optisch aktiven Isomeren oder deren Isomergemische, besonders deren Racemate ausgeführt werden und führt dann zu den entsprechenden Endprodukten.
Die Racemate können in die individuellen optisch aktiven Komponenten gespalten werden, wobei bekannte Methoden zur Anwendung gelangen, z. B. via vorübergehende Säureadditionssalzbildung mit optisch aktiven Säuren, z. B. (+)-(bzw. (-)]-Di-0,0'-p-toluoyl-D-(-)[bzw, L-(+)]-weinsäure, und fraktionierter Kristallisation der diastereoisomeren Säureadditionssalze.
Die Ansgangsverhindimgen der Formel Ia können z. B. nach dem folgenden Schema, das im Beispiel 1 illustriert ist, hergestellt werden. In diesem Schema besitzen R j, R2 und R3 obige Bedeutung. Hai steht für Halogen, z. B. Chlor.
Η H
H III
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. So istz. B. die Verbindung der Formel IX, worin R3 für Methoxy steht, in der DE-A-2 618 276 beschrieben. -3-
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Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, im folgenden als erfindungsgemäß erhaltene Verbindungen bezeichnet, weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Dieerfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurden am ModellderRattemitbilateral lädiertem Hypothalamus geprüft In diesem Versuch werden männliche Tiere im Gewicht von ca. 250 g mit Pentobarbital (40 mg/kg i. p.) narkotisiert und mit 19,5 bis 26 pg 6-OH-Dopamin im vorderen Hypothalamus (Injektionsdauer: 15 Minuten) behandelt Nach drei Tagen werden das Verhalten im Beobachtungskäfig und die Motorik in der Lichtschranke bestimmt und die Substanzwerte statistisch mit Kontrollwerten verglichen.
Die Verbindungen bewirken in diesem Versuch mit Dosen von ca. 0,1 bis 20 mg/kg p. o. einen antagonistischen Effekt auf die hervorgerufene Verhaltens-Hypokinesie.
Ferner bewirken die Verbindungen im Schlaf/Wach-Zyklus bei der chronisch implantierten Ratte mit 1 bis 100 mg/Kg P. o. eine Vigilanzerhöhung, indem sie eine Verlängerung der Wachsphasen hervorrufen.
Aufgrund dieser Wirkungen können die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen als Psychostimulantien und Antidepressiva Anwendung finden.
Eine geeignete Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 1 bis 50 mg der Substanz. So enthalten z. B. für orale Applikation die Teildosen etwa 03 bis 50 mg der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert
Beispiel 1: trans-3.4.4a.5.10.10a-Hexahvdro-9-iod-6-methoxv-4-methvl-2H-naphthr2.3-bl-1.4-oxazin 337 g (0,014 M) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[23-b]-l,4-oxazin und 3,09 g (0,014 M) Trifluorsilberacetat werden in 100 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Anschließend tropft man innerhalb von 10 Minuten 3,43 g (0,027 M) Jod in 200 ml absolutem Methylenchlorid gelöst zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 20° rühren und filtriert es danach durch einen Hyflo-Filter. Der Filterrückstand wird mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird mit 50 ml Wasser extrahiert, die organische Phasegetrocknetundeingedampft.ManerhältalsÖltrans-3,4,4a,5,10,-10a-Hexahydro-9-iod-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin. 1-H-NMR 90 MHz (CDCL): 8=2,40 (S; 3H,N-CH3), 3,81 (s; 3H, O-CH3), 6,45 und 7,64 (AB, J=9 Hz; 2H, Aromat-H).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) la.2.7.7a-Tetrahvdro-3-methoxv-naphthr2.3-b1oxiran 3.00 g (0,019 M) l,4-Dihydro-5-methoxynaphthalin werden in 52 ml Methylenchlorid gelöst und mit einem Eisbad auf 0° abgekühlt. Anschließend werden zu dieser Lösung innerhalb von einer Minute 3,07 g (0,018 M) m-Chlor-perbenzoesäure zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und man läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird die Suspension in ein Gemisch von 20 ml 10 % Natriumhydroxyd und 40 g Eis gegeben. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält la,2,7,7a-Tetrahydro-3-methoxy-naphth[2,3-b]oxiran (Schmelzpunkt 493 - 503° nach säulenchromatographischer Reinigung, Kieselgel 0,063 - 0,200 mm, Methylenchlorid und Umkristallisation aus Hexan). b) trans-3-Azid-1.2.3.4-tetiahvdro-5-methoxv-2-naphthalinol 30.0 g (0,170 M) la3,7,7a-Tetrahydro-3-methoxy-naphth-[2,3-b]oxiran werden in Dimethylsulfoxid gelöst. Weiterhin suspendiert man 90,0 g (1,384 M) Natriumazid in DMSO und löst 193 g (0,200 M) konzentrierte Schwefelsäure in DMSO. Die gesamte DMSO-Menge beträgt 1000 ml. Die Lösungen und Suspension werden vereinigt Anschließend läßt man 15 Stunden bei 60° rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1500 ml Methylenchlorid versetzt Es entsteht eine Suspension, die man über Hyflo filtriert Die rosa Lösung wird bei 60° (10 Torr), dann bei 80° (Hochvakuum 1/100 Torr) eingedampft. Man erhält trans-3-Azid-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol (Smp. 83 - 84°) und sein Strukturisomeres trans-3-Azid-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthalinol(Smp. 145-147°) imVerhältnis 1:1. Die Strukturisomeren werden durch fraktionierte Kristallisation (Methylenchlorid/Hexan) getrennt c) trans-3-Amino-13.3.4-tetrahvdro-5-methoxv-2-naphthalinol 4.0 g Palladium auf Kohle (10 %ig) werden mit 100 ml Ethanol überschichtet Man löst 8,76 g (0,040 M) trans-3-Azid-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol in 100 ml Ethanol und fügt die Lösung zur -4-
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Katalysatorsuspension. Anschließend wird mit 1,2 bar Wasserstoff bei 20° hydriert Innerhalb von 50 Minuten wird alle 10 Minuten das Reaktionsgefäß evakuiert und mit Wasserstoff gespült. Danach wird das Reaktionsgemisch durch eine G 4 Hyflo Nutsche filtriert Der Katalysator wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Filtrat eingedampft. Man erhält trans-3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol (Smp. 130 -132° nach säulenchromatographischer Reinigung, Kieselgel, Methylenchlorid und 10 % Methanol). d) trans-2-Chlor-N-('1.2.3.4-tetrahvdro-2-hvdroxv-5-methoxv-3-naphthalinvl~>acetamid 1,01 g (0,005 M) trans-3-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-napthalinol werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid gelöst Man gibt 0,81 g (0,008 M) Triethylamin zu und läßt auf 0° abkühlen. Bei dieser Temperatur tropft man anschließend innerhalb von 5 Minuten 0,68 g (0,006 M) Chloracethylchlorid (gelöst in 5 ml absolutem Methylenchlorid) zu. Danach läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch einmal mit 1N Salzsäure und einmal mit Eiswasser gewaschen. Man extrahiert dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält trans-2-Chlor-N-(l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-napthalinyl)-acetamid (Smp. 176 -178°, Umkristallisation aus Methylenchlorid/Ether). e) trans-2.4.4a.5.10.10a-Hexahvdro-6-methoxv-3H-nanhthr2.3-hl-1.4-oxazin-3-on 0,86 g (0,036 M) Natriumhydrid und 0,24 g (0,652 mM) Tetrabutylammoniumiodid werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend tropft man bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 8,8 g(0,033 M) trans-2-Chlor-N-(l ,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naphthalinyl)acetamid in 300 ml absolutem THF zu. Man läßt 18 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid/Eiswasser (1:1,100 ml) aufgenommen. Man trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert (zweimal mit je 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhälttrans-2,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-3-naphth-[2,3-b]-l,4-oxazin-3-on (Smp. 237 - 240°, Methylenchlorid, Aceton, Ether). f) trans-3.4.4a.5.10.10a-Hexahvdro-6-methoxv-2H-nanhthi2.3-bl-1.4-oxazin 3,87 g (0,102 M) Lithiumaluminiumhydrid wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert Man tropft dazu anschließend eineLösung von 5,93 g (0,025M) trans-2,4,4a-5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-3H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin-3-on in 300 ml absolutem THF. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und danach auf -20° abgekühlt Man gibt 100 ml Eiswasser und 200 ml Methylenchlorid hinzu und läßt 15 Minuten rühren. Anschließend wird die Suspension über Hyflo filtriert, die Methylenchloridphase abgetrennt und der Filterrückstand mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft Man erhält als öl trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin. 1-H-NMR 360 MHz (CDC13): δ = 2,34 (dd, J=12 und 17 Hz; 1H, C-5 H axial), 3,81 (s; 3 H, 0-CH3). g) trans-3.4.4a.5.10.10a-Hexahvdro-6-methoxv-4-methvl-2H-napthf2.3-bl-1.4-oxazin
In 100 ml Methanol werden 2 g Palladium auf Kohle (10 %ig) suspendiert Dazu gibt man 4,82 g (0,022M) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin und 23,65 ml Formalin (37 %ig), beides gelöst in zusammen 200 ml Methanol. Anschließend wird mit 1,2 bar Wasserstoff bei 20° hydriert Nach 6 Stunden filtriert man die Reaktionsmischung durch eine Hyflo-Nutsche, wäscht mit 100 ml Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird erneut mit 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und je einmal mit 20 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft Man erhält trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin (Smp. 268 - 270°, Umkristallisation aus Methylenchlorid, Methanol, Aceton).
Beispiel 2: trans-3.4.4a.5.10.10a-Hexahvdro-6-methoxv-4-methvl-9-methvlthio-2H-naphthr2.3-bl-1.4-oxazin (Racemat! und (-W4aR. 10aRV3.4.4a.5.10.10a-Hexahvdro-6-methoxv-4-methvl-9-methvlthio-2H-naphthr2.3-bl-1.4-oxazin Zu einer Suspension von 0,53 g (9,8 mM) Methylthiolithium in 10 ml Dimethylformamid gibt man 0,44 g (1,2 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-9-iod-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth-[2,3-b]-l,4-oxazin (Herstellung siehe Beispiel 1), gelöst in 5 ml DMF, sowie 2,34 g (16,3 mM) Kupfer-I-oxid. Anschließend wird die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 80° unter Argon gerührt Danach filtriert man den Ansatz durch Hyflo, wäscht mit 20 ml Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid/30 ml Eiswasser aufgenommen, die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft Man erhält als Öl trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin. Das Öl wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid, 5 % Methanol). 1 -H-NMR 90 MHz (CDC13): δ=2,36 (s; 3H, N-CH3), 2,42 (s; 3H, S-CH3), 3,81 (s; 3H, 0-CH3). 1,40 g (5,0 nM) der so erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Aceton gelöst und auf 0° abgekühlt. Anschließend gibt man unter Rühren 2,75 ml (5,5 mM) 2 N etherische Salzsäure zu. Man filtriert das ausgefallene Salz ab und -5-
Claims (2)
- AT 394 717 B wäscht es mit Ether nach. Man erhält trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin-hydrochlorid (Smp. 238 - 240° [Zersetzung], Umkristallisation aus Aceton/Ether). Racematspaltung: 4,96 g (17,8 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin werden in 150 ml Aceton gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 7,19 g (17,8 mM) (+)-Di-0,0'-p-toluoyl-D-(-)-weinsäure in 100 ml Aceton. Das ausfallende Salz wird bei Raumtemperatur noch eine Stunde gerührt und abfiltriert. Das Salz wird noch dreimal aus Methylenchlorid/Methanol (1:1) umkristallisiert. Anschließend wird das Salz in einer Mischung von 100 ml Eiswasser/10 ml konz. Ammoniak/30 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält als Öl (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin mit dem Drehwert [a] =-1213° [c = 0,52; Methylenchlorid/Methanol (l: l)]. 1,40 g (5,0 mM) (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth-[2,3-b]-l,4-oxazin werden in 50 ml Aceton gelöst und auf 0° abgekühlt. Anschließend gibt man unter Rühren 2,75 ml (5,5 mM)
- 2 N etherische Salzsäure zu. Man filtriert das ausgefallene Salz ab und wäscht es mit Ether nach. Man erhält (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin-hydrochlorid (Smp. 237 - 239°). Umkristallisation aus Aceton/Ether, mit dem Drehwert [ot]^p = -117,4° [c = 0,52; Methylenchlorid/Methanol (1:1)]. Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt: Beisp. R1 R2 R3 (in 6) R4(in9) Racemat/Antipode Smp. 2b H H -°Ch3 -SCH, Racemat 192-1940(1) 2c -ch3 « 99 99 (+) 245-247°(2) 2d M -CH, 9* 99 Racemat 211-213°(2 2e -(CH9)9CH, H » 99 99 242-244°(2) 2f -ch9ch, 99 99 99 238-239°^ 2g -ch3 9» 99 -SCH,CH, 99 209-210°(2) 2h n -ch?ch3 99 -SCH, 99 210-212°(^) 2i 99 -(CH9)9CH-, 99 99 99 269-270°(2) 2j -ch9ch, -ch3 99 99 99 231-232°(2) 2k -CH, H -SCh3 -OCH3 255-256°(2) 21 99 99 -OCH3 -SCH(CH3)2 99 2140(2) (21 Hydrogenmaleat W Hydrochlorid PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I,I worin Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,R3 füreine Hydroxy-oderAlkoxygruppe mit lbis4KohlenstoffatomenstehtundR4füreineAlkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der Formel Ia, -6- AT 394 717 B 'iXÜ, R« H worin Rj, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4' für Halogen steht, R4 durch eine R^-Gruppe substituiert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt. -7-
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