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Verfahren zur Herstellung von neuen, in threo-oder erythro-Form, als Racemat oder als optisch aktive Verbindungen vorliegenden
Derivaten des Piperidyl- (2) -phenylmethanols
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in threo- oder erythroForm, als Racemat oder als optisch aktive Verbindungen vorliegenden Derivaten des Piperidyl- (2)-phenylmethanols und ihrer Additionssalze.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I :
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in der Ar einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Alkyloxy- oder Methylendioxyrest substituierten Phenylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Acylrest bedeuten. Unter einem niederen Rest soll ein Rest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen verstanden sein. Diese Verbindungen besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in zwei stereoisomeren Formen, threo und erythro, in racemischer Form oder in Form der optisch aktiven Verbindung vorliegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine in threo-oder erythro-, racemischer oder optisch aktiver Form vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der Ar obige Bedeutung hat, benzyliert, gegebenenfalls so erhaltene, eine Hydroxylgruppe aufweisende Verbindungen in die 0-alkylierten oder 0-acylierten Derivate überführt und gegebenenfalls die basischen Verbindungen in Salze dieser Verbindungen umwandelt.
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Die Benzylierung kann beispielsweise durch Einwirkung eines Benzy1halogenids auf das entsprechende Piperidyl- (2)-phenylmethanol durchgeführt werden. Zur Verätherung verwendet man. zweckmässigerweise ein Alkylierungsmittel, z. B. ein Alkylsulfat, in Gegenwart von Natriumamid und zur Veresterung beispielsweise das Anhydrid einer Säure R-COOH..
Die neuen Verbindungen besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind insbesondere ausgezeichnete Analeptika.
Zum therapeutischen Gebrauch werden die racemischen oder optisch aktiven Verbindungen, vorzugsweise in Form der Base oder eines in üblicher Weise hergestellten nichttoxischen Salzes, beispielsweise des Hydrochlorids, Sulfats, Citrats, Tartrats oder Oxalats angewendet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 28,6 g eryihro-Phenyl-piperidyl- (Z)-methanoi in 200 cm* wasserfreiem Benzol setzt man unter Rühren 9,5 g Benzylchlorid zu und erhitzt 5 1/2 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen und Filtrieren wäscht man die Benzollösung dreimal mit je 50 cms Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel auf dem Wasserbad unter einem Druck
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l-benzylpiperidyl- (2)-methanol95% Butanon und 50/0 Isopropanol umkristallisiert, abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 3, 17 g Phenyl-l-benzylpiperidyl- (2)-methanolhydrochlorid vom F. = 2220C.
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in Gegenwart von 40 g zuvor hydriertem Adams-Platin.
Man filtriert den Katalysator ab und verdampft die Essigsäure im Vakuum durch Erhitzen auf dem Wasserbad. Den Verdampfungsrückstand nimmt man in 7 I Wasser auf und macht alkalisch, indem man nach und nach 2 l Natronlauge (d = 1, 33) unter Rühren und Aussenkühlung zusetzt. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn reichlich mit Wasser. Nach Trocknen erhält man 781 g einer Base vom F. = 1380C. Man reinigt diese Base durch Überführen in das Hydrochlorid durch Einwirkung einer äthanolischen Salzsäurelösung auf die in Äthanol gelöste Base. Das so erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 195-2000C.
Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch Alkohol/Äther schmilzt die Substanz bei 202-203 C.
Die aus diesem Hydrochlorid hergestellte Base schmilzt bei 141-1420C..
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absolutem Äthanol, 24 Stunden zum Sieden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 0,8 1 siedendem Benzol auf. Nach Filtrieren, Waschen mit Wasser, Eindampfen der Benzolphase zur Trockne wird der Rückstand aus 150 ems Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so 39,6 g threo- -4-Methoxyphenyl-l'-benzylpiperidyl- (2')-methanol vom F. =94, 5-95, 5 C. Durch Zugabe einer Salzsäurelösung in Äther zu der Cyclohexanlösung der Base erhält man das Hydrochlorid, das, aus Wasser umkristallisiert, in hydratisierter Form kristallisiert und bei 94 - 960C schmilzt.
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dendem Benzol trennt man durch Filtrieren 9 g Niederschlag ab, der in Wasser gelöst, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert wird.
Durch Eindampfen der getrockneten Chloroformphase zur Trockne erhält man 4, 2 g threo-3,4-Methylendioxyphenyl-1'-benzylpiperidyl-(2')-methanol, das, aus Hexan umkristallisiert, bei 950C schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt, umkristallisiert aus Wasser, bei 218 bis 219 C.
Beispiel 4 : Man erhitzt 6 g threo-4-Äthoxyphenyl-piperidyl-(2')-methanol vom F. =157-158 C, 4,3 g Kaliumjodid und 3,2 g Benzylchlorid in 150 cm* Äthanol. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Aufnahmen des Rückstandes in 80 cm Benzol trennt man 9,8 g Niederschlag ab, der, in Wasser gelöst, alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und zur Trockne eingedampft wird. Man erhält so 5,4 g threo-4-Äthoxyphenyl-1'-benzylpiperidyl-(2')-methanol.
Das durch Auflösen von 5,4 g der Base in 18 cm* n-Salzsäure in der Siedehitze erhaltene Hydrochlorid liefert ein hydratisiertes Produkt, das,
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- 730Cchlorid F. = 190 C), 10, 6 g Kaliumjodid und 8 g Benzylchlorid in 250 cm* Äthanol 24 Stunden zum Sieden, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 300 cm'Benzol auf und saugt 30 g Niederschlag ab. Dieser liefert, nach Auflösen in Wasser, Alkalischmachen, Extrahieren mit Chloroform und Eindampfen zur Trockne 17 g erythro-3, 4-Methylendioxyphenyl-1'-benzylpiperidyl-(2')-methanol. Das durch Zugabe einer Salzsäurelösung in Äther zu der Lösung der Base in Äther erhaltene Hydrochlorid schmilzt, nach Umkristallisieren aus Wasser, bei 227 - 228 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete erythro-3',4'-Methylendioxyphenyl-piperidyl-(2)-methanol wird wie folgt hergestellt :
Man hydriert katalytisch inGegenwart vonAdams-Platin 31, 6 g 3', 4'-Methylendioxyphenyl-pyridyl- - (2)-methanol vom F. = 70 - 71 Oc (Pikrat F. = 158 - 1590C), gelöst in 950 cm* Essigsäure bei gewöhnlischem Druck und gewöhnlicher Temperatur. Nach Abfiltrieren des Katalysators, Verdampfen des Lö-
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Gemisches der erythro-und threo-Form vom F. = 134-135 C.' [Die Hydrierung des 2- (3', 4'-Methylendioxybenzoyl)-pyridins vom F. = 1390C (Pikrat F. = 177 bis
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werden-3',4'-Methylendioxyphenyl-piperidyl-(2)-methanolhydrochlorid fällt aus.
Man trennt durch Filtrieren 28,5 g dieses Hydrochlorids vom F. = 1900C ab. Die entsprechende Base schmilzt bei 234-2350C.
Beispiel 6 : Man erhitzt ein Gemisch von 100 g threo-Phenyl-piperidyl-(2)-methanol vom F. = = 173 C und 35 g Benzylchlorid in 11 wasserfreiem Benzol 6 Stunden zum Sieden. Nach Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab. Dann wäscht man das Benzo1filtrat mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und erhält so 57 g threo-Phenyl-1-benzylpiperidyl-(2)-methanol, das, nach Umkristallisieren aus Hexan, bei 91 - 920C schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 1880C.
Be isp ïel 7 : Man erhitzt eine Lösung von 22 g threo-4-Chlorphenyl-piperidyl- (2')-methanol vom F. = 155 C, 500 mg Kaliumjodid und 7,5 g Benzylchlorid in 300 cm* absolutem Alkohol 24 Stunden zum Sieden, dampft das Lösungsmittel ab und behandelt den Rückstand mit 100 cm* Benzol. Das Produkt löst sich. Man versetzt mit 100 cm* Petroläther und lässt kristallisieren. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man 14, 5 g threo-4-Chlorphenyl-1'-benzylpiperidyl-(2')-methanol, das aus Petrol- äther umkristallisiert werden kann. Die Base schmilzt bei 100-101 C, das. Hydrochlorid bei 2300C.
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extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat und dampft zur Trockne ein.
Man erhält so 14, 1 g erythro-3',4'-Dimethoxyphenyl-1-benzyl-piperidyl-(2)-methanol. Das durch Zugabe der theoretischen Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu der ätherischen Lösung der Base erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 2 Teilen Äthanol mit 5 Teilen Äther bei 191-1920C.
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bernitratlösung zu und belässt das Gemisch dreiviertel Stunden auf dem Wasserbad. Nach Abfiltrieren vom Silberchlorid macht man das Filtrat alkalisch und erhält nach Extraktion mit Chloroform und Eindampfen des Chloroformextrakts zur Trockne 20 g threo-3', 4'-Dimethoxyphenyl-piperidyl- (2)-methanol, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 149 - 1500C schmilzt.
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Chloroform extrahiert wird.
Aus dem mit Wasser gewaschenen, über Kaliumcarbonat getrockneten und zur Trockne eingedampften Extrakt erhält man 8,4 g threo-3', 4'-Dimethoxyphenyl-1-benzylpiperidyl- - (2)-methanol, dessen durch Zugabe der theoretischen Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu der ätherischen Lösung der Base erhaltenes Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch Äthanol/Äther (1 : 2) bei 114 - 1160C schmilzt.
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8Salzsäureextrakt wird mit Äther gewaschen, mit lOn-Natronlauge alkalisch gemacht und danach mit Äther und schliesslich mit Chloroform extrahiert.
Man vereinigt die ätherischen und Chloroform-Lösun- gen, dampft zur Trockne ein, nimmt in 500 cm Äthanol auf, säuert mit 250 ems einer 17% igen Lösung (Gewicht/Volumen) von Chlorwasserstoff in Äther an und fügt 750 cm Äther zu. Nach dem Abfiltrieren lassen sich 83 g des rohen3', 4'-Dimethoxyphenyl-pyridyl- (2)-methanolhydrochloridvomF. =159 bis
1610C abtrennen.'
Man hydriert katalytisch in Gegenwart von Adams-Platin die aus 70 g des rohen Hydrochlorids frei- gesetzte Base in Lösung in 700 cms Essigsäure bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur.
Nach Abfiltrieren vom Katalysator, Verdampfen des Lösungsmittels, Aufnehmen des Rückstands in Was- ser, Alkalischmachen, Extrahieren mit Chloroform und Eindampfen des Chloroformextrakts zur Trockne erhält man 60 g eines rohen Gemischs aus erythro- und threo-3', 4' -Dimethoxyphenyl-piperidyl- (2) -me- thanol.
Die Lösung dieses Basengemisches in 300 ems Äthanol wird mit 50 cms einer 17% eigen Lösung (Ge- wicht/Volumen) von Chlorwasserstoff in Äther angesäuert und mit 200 cms Äther versetzt. Das wenig lösliche erythro-3',4'-Dimethoxyphenyl-piperidyl-(2)-methanolhydrochlorid fällt aus. Nach dem Ab- filtrieren erhält man 44g dieses Hydrochlorids, das nach dem Umkristallisieren aus einem Äthanol/Äther-
Gemisch (3 : 2) bei 204 - 2050C schmilzt.
Durch Alkalischmachen der wässerigen Lösung von 15 g des Hydrochlorids (F. = 204-2050C) und
Extraktion mit Chloroform erhält man, nach dem Eindampfen zur Trockne, 13 g erythro-3', 4'-Di- methoxyphenyl-piperidyl- (2)-methanol vom F. = 113-1150C.
Beispiel 10 : Man erhitzt ein Gemisch aus 193gthreo-Phenyl-l-benzylpiperidyl- (2)-methanol vom F. = 91 C und 29,5 g Natriumamid in 3,75 l wasserfreiem Benzol 4 Stunden zum Sieden unter
Rückfluss. Nach allmählicher, innerhalb von 30 Minuten durchgeführter Zugabe einer Lösung von 180 g p-Toluolsulfonsäureäthylester in 150 cm* wasserfreiem Benzol setzt man das Sieden noch 3 Stunden fort. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 500C mit verdünnter Salzsäure extrahiert (fünfmal je 100 cm 0,5 n-Säure). Das hydratisierte Hydrochlorid des threo-Phenyl-1-benzylpiperidyl-(2)-äthoxy-methans fällt aus den zur Extraktion verwendeten verdünnten sauren Lösungen aus.
Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 179 g des Produkts, das nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon zwischen 110 und 1200C schmilzt.
Beispiel 11 : Man erhitzt ein Gemisch aus 36 g threo-Phenyl-l-benzylpiperidyl- (2)-methanol und 5,5 g Natriumamid in 550 cm wasserfreiem Benzol 3 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rück- fluss und gibt dann allmählich unter ständigem Rühren eine Lösung von 26 g Di-n-propylsulfat in 50 cm* wasserfreiem Benzol zu. Man setzt das Sieden noch 3 1/2 Stunden fort.
Man lässt abkühlen, wäscht dreimal mit je 100 cm'S Wasser und extrahiert die Benzollösung auf viermal mit 500 cms 0,5 n-Salzsäure. Das. threo-Phenyl-l-benzylpiperidyl- (2)-n-propoxy-methanhydro- chlorid kristallisiert nach und nach aus den wässerigen Extraktionslösungen aus. Man erhält 38,8 g eines Produkts vom F. = 95-110 C. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser in Gegenwart von Entfärbungskohle schmilzt es bei 111 - 1150C und enthält nach der Analyse 1, 5 Mol Wasser im Molekül.
Beispiel 12 : Man erhitzt ein Gemisch aus 4, 3 g Natriumamid und 28 g threo-Phenyl-1-benzyl- piperidyl- (2) -methanol in 550 cms wasserfreiem Benzol 2 1/4 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss und gibt dann allmählich unter ständigem Rühren eine Lösung von 25 g Di-n-butylsulfat in 75 ems Benzol zu. Man setzt das Erhitzen noch 3 1/2 Stunden fort.
Man lässt abkühlen, wäscht das Reaktionsgemisch dreimal mit je 100 ems Wasser und nimmt die Benzolschicht mit 400 cms 0,5 n-Salzsäure auf. Das hydratisierte threo-Phenyl-1-benzylpiperidyl- - (2)-n-butoxymethan-hydrochlorid fällt aus. Man erhält 27,6 g Produkt vom F. = 80-90 C. Nach dem Umkristallisieren von 4,8 g Substanz aus 20 cm'Wasser erhält man 3,9 g Substanz vom F. = 91-94 C, die nach der Analyse mit l, 5 Molekülen Wasser im Molekül kristallisiert.
Beispiel 13 : Man erhitzt 21 g erythro-Phenyl-1-benzylpiperidyl-(2)-methanol vom Kp =185 bis 190 C (Hydrochlorid F. = 222 C) in Gegenwart von 3,6 g Natriumamid in 550 cm* Benzol 3 Stunden zum Sieden. Nach Zugabe einer Lösung von 15,0 g p-Toluolsulfonsäureäthylester in 30 cms Benzol setzt man das Sieden noch 5 Stunden fort. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und sechsmal
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man, nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Kaliumcarbonat, Abfiltrieren und Eindampfen zur Trockne 12 g eines Öls.
Durch Zugabe der theoretischen Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu der Lösung dieses Öls in Heptan erhält man 12,7 g erythro-Phenyl-l-benzylpiperidyl- (2)-äthoxymethan- - hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 164 - 1650C schmilzt.
Beispiel 14 : Man löst 16, 2 g threo-Phenyl-l-benzylpiperidyl- (2)-methanol vom F. = 920C in 30 cmss Essigsäureanhydrid und lässt über Nacht stehen. Man nimmt die gebildete Suspension unter Küh- len und Rühren in 100 cms Wasser auf, macht mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert auf viermal mit 400 cms Chloroform.
Nach dem Waschen dieses Extrakts mit Wasser und Trocknen verdampft man das Chloroform und erhält 18,3 g eines festen, farblosen Rückstands vom F. = 1050C. Durch Lösen dieser Base in 100 cm* Isopropanol und Zugabe von 16 ems einer 15% gen Lösung (Gewicht/Volumen) von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther erhält man nach Zugabe von 250 cd wasserfreiem Äther und Abfiltrieren 19, 2 g (Ausbeute 921o) threo-Phenyl-l-benzylpiperidyl- (2)-acetoxymethan-hydrochlorid vom F. = 2000C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in threo-oder erythro-Form, als Racemat oder als optisch aktive Verbindungen vorliegenden Derivaten desPiperidyl- (2)-phenylmethanols der allgemeinen Formel I :
EMI5.2
in der Ar einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen niederenAlkyl-, einen niederen Alkyloxyoder einen Methylendioxyrest substituierten Phenylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- oder Acylrest bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in threo-oder erythro-, racemischer oder optisch aktiver Form vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der Ar obige Bedeutung hat, benzyliert, gegebenenfalls so erhaltene, Hydroxylgruppen aufweisende Verbindungen in die 0-alkylierten oder 0-acylierten Derivate überführt und gegebenenfalls die basischen Verbindungen in Salze dieser Verbindungen umwandelt.