AT294072B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzofuranderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass neue Benzofuranderivate der allgemeinen Formel 
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   AdditionssalzeBeispiele für Rl genannten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppe, insbesondere die Methyl- bzw. Methoxy-    gruppe, oder eines der vorgenannten Halogenatome. Als Beispiele für die Alkylgruppe   Rs   seien die Methyl-, Äthyl-, N-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,   Isobutyl-und sek.-Butylgruppe   genannt. 



   Die neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 ion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, mittels katalytisch aktivierten Wasserstoffes reduziert. Die Hydrierung erfolgt beispielsweise in Gegenwart eines Platinkatalysators, bis zur Aufnahme der benötigten Wasserstoffmenge. 



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Pyridiniumverbindungen der allgemeinen Formel II werden beispielsweise hergestellt durch Reaktion von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 mit Pyridin bei mässig erhöhter Temperatur. Als reaktionsfähige Ester kommen z. B. Bromide oder p-Toluolsulfonsäureester in Frage. 



   Die Herstellung der Verbindungen der   allgemeinenFormel III   kann   z. B.   auf folgendem Weg erfolgen : 

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 führt werden. 



   Gewünschtenfalls werden die nach den   erfindungsgemässenverfahren   erhaltenen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Methanol oder Äthanol,   oder Diäthyläther,   mit der   als Salzkomponente gewünschten Säure oder   einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Aceton, oder von Wasser zu mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Aceton oder Dioxan, ausgefallene Salz ab. 



   Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können an Stelle freier Basen gewünschtenfalls und in Lösungen vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, z. B. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen   Formel I   können   z. B.

   Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,   Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,   ss-Hydroxyäthansulfonsäure,   Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure,   Fumarsäure,   Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure,   Embonsäureoderl. S-Naphthalindisulfon-   säure verwendet werden. 



   Die neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden peroral, rektal oder parenteral angewendet. Zur Behandlung von Schmerzzuständen werden bei Säugetieren parenteral tägliche Dosen von 0, 1 bis 5 mg/kg (vorzugsweise 0, 1 bis 1, 0 mg/kg) und peroral oder rektal tägliche Dosen von 5 bis 100 mg/kg (vorzugsweise 5 bis 20 mg/kg) 

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 verabreicht. Zur Behandlung des Hustenreizes beträgt die tägliche Dosis für Warmblüter oral oder par- enteral 0,25 bis 2,5 mg/kg. Zur oralen oder rektalen Anwendung geeignete Doseneinheitsformen, wie
Dragées, Kapseln, Tabletten bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 10 bis 100 mg, und Ampullen vorzugsweise 5 bis 25 mg einesBenzofuranderivates der allgemeinenFormel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. 



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5 und   90%   eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff   z. B.   mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche   z.

   B.   noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden,   z. B.   zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. 



   Ferner kommen für dieBehandlung des Hustens z. B. auch Lutschtabletten sowie nicht-einzeldosierte orale Applikationsformen, wie   z. B.   mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirupe und Hustentropfen, in Betracht. 



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Benzofuranderivates der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht. 



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösen Verabreichnung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Benzofuranderivates der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten   Stabilisierungsmitteln   und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung. 



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von erfindungsgemässen Applikationsformen näher   erläutern :    a) 10   g 1- {2-[ 2- (p-Äthoxybenzyl) -5-methyl-3-benzofuranyl] -äthyl} -piperidin-hydrochlorid,   30 g Lactose und 5 g hochdisperse Kieselsäure werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5 g Gelatine und 7, 5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch einSieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3, 5 g Kartoffelstärke,   3, 5   g   Talk und 0, 5 g Magnesium-   stearat vermischt.

   Die Mischung wird zu 1000 Tabletten von je 65 mg Gewicht und 10 mg Wirkstoffgehalt gepresst. b) 1000 g   l- {2- [2- (p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}-piperidin-hydrochlorid   werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu   10 000   Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. 
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 Lactose und 20 g Stärke werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5 g Gelatine und   7,     5 g   Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3, 5 g Talk und 0, 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Dragée-Kernen gepresst.

   Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 26, 66 g kristalliner Saccharose,   17, 5   g Talk, 1 g Schellack, 3, 75 g arabischem Gummi, 1 g hochdisperser Kieselsäure und 0, 090 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je   115   ; ng und enthalten je 10 mg Wirkstoff. d) Aus 500   l- {2- [2- (p-Athoxybenzyl)-5-chlor-3-benzofuran]-äthyl}-piperidin-hydrochlorid,     175, 90   g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke 

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 und   2,   50 g Magnesiumstearat mischt und zu   10000 Dragée-Kernen presst.

   Diese   werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g kristalliner Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem
Gummi,   0, 22   g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wie- gen je 145 mg und enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) Um   1000 Kapseln mit   je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 1-{2-[2-(p-Äthoxy-   benzyl)-5-chlor-3-benzofuranyl]-äthyl}-piperidin-hydrochlorid   mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mi- schung gleichmässig mit einer wässerigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeigne- tes Sieb   (z. B.   Sieb III nach Ph. Helv. V.).

   Das Granulat vermischt man mit 10 g getrockneter Mais- stärke und 15 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1. f) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 5 g 1-{2-[2-(p-i-Propoxybenzyl)-5-methyl-3-benzo-   furanyll-äthyll-piperidin-hydrochlorid   und 163, 5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 50 mg Wirkstoffgehalt. g) 1 g 1-{2-[2-(p-Äthoxybenzyl) -5- methyl -3- benzofuranyl] -äthyl}-piperidin-hydrochlorid und 0, 10 g Ascorbinsäure werden in destilliertem Wasser aufgelöst und auf 100 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zum Füllen von Ampullen verwendet, jede   z. B.   mit 1 ml Inhalt, entsprechend einem Gehalt an 10 mg Wirkstoff.

   Die gefüllten Ampullen werden in der Wärme wie üblich sterilisiert. h) 1 g 1-{2-[2-(p - Äthoxybenzyl) -5- methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}-piperidin-hydrochlorid und 4, 4 g Glycerin werden in destilliertem Wasser zu 200 ml gelöst und die Lösung in 100 Ampullen von je 2 ml mit je 10 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt. i) Zur Herstellung eines Sirups mit   0,5go   Wirkstoffgehalt (Gewicht pro Volumen) werden 0, 50 g 1-{2-[2-(p - Äthoxybenzyl)- 3 -benzofuranyl] -äthyl}-piperidin-hydrochlorid und 0, 1 g Geruchsstoff in 65 ml   96% gem   Äthanol gelöst. Anderseits löst man 3 g Zucker, 0,6 g Saccharin in 10 ml heissem, destilliertem Wasser, fügt 5 g Glycerin zu, vereinigt die erhaltene Lösung mit der vorgenannten Wirkstofflösung und ergänzt mit Äthanol auf 100 ml. 



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : a) 0,6 g   5-Methyl-2- (p-äthoxybenzyl)-3-benzofuran-äthanol   werden in   1,     0 ml   absolutem Pyridin gelöst, die Lösung   auf-150   gekühlt und 0, 15 ml Thionylbromid zugefügt. Hiebei wird Bildung eines Niederschlages und Temperaturanstieg auf-2  beobachtet. Nach 48stündigem Aufbewahren bei 00 wird Wasser zugefügt, das ausgefallene   öl in Äther aufgenommen und mit In-Salzsäure   und Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 



   Es hinterbleiben 0, 7 g rohes   5-Methyl-2- (p-äthoxybenzyl)-3-benzofuranyl-äthylbromid   als gelb- liches Öl. Dasselbe wird mit 0,5 ml Pyridin 3 h auf 900 erhitzt und anschliessend das überschüs- sige Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und durch
Schütteln mit wenig 2n-Schwefelsäure vom anhaftenden Pyridin befreit. Die Chloroform-Phase wird über   NA, SO"   getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl liefert nach Kristallisation aus
Aceton-Äther 0, 15 g 1-{2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}-piridinium- hydrogensulfat vom Smp. 193 bis 1940.

   Ausbeute   17%   der Theorie. b) 0,04 g 1-{2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}-piridinium-hydrogensulfat werden in 10 ml Methanol gelöst, mit einigen Tropfen Eisessig versetzt und über 0, 02 g Platin- katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit einigen Tropfen   konzentriertem Ammoniak   alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert, Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhal- teneBase wird in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Beim Anreiben er- 
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 {2- [2- (p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}-piperidin-hy-drochlorid vom Smp. 192 bis 193 . 



   In analoger Weise werden aus entsprechenden Pyridiniumverbindungen folgende Piperidine hergestellt : 
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Claims (1)

1. {2- [2- (p-Äthoxybenzyl)-3-benzofuranyl]-äthyl}-piperidin,PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen, und R3 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 EMI6.3 Rzdas Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, mittels katalytisch aktivierten Wasserstoffes reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene, unter Formel (I) fallende Benzofuranderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

   Druckschriften, die das Patentamt zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik in Betracht gezogen hat : FR-PS 1520035 US-PS 3226402