Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Imidazolderivate enthalten, und deren Anwendung.
Imidazolderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R. eine Methoxy- oder Methylgruppe, und R5 eine Methoxy- oder Methylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, und deren Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I wird z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp.
biol. Med. 95, 729 (1957), beschriebenen Methode nachgewiesen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I bei oraler Verabreichung zeigt sich beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J.
Pharmacol. 15, 187 (1965).
Die neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern ent zündlichen Krankheiten.
In den Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten angegebenen Ausgangsstoffen ist R1 z.B. die Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Tert. - pentyl-, Neopentyl-, l-Methylbutyl-, 1 -Äthylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, l-Methylpentyl-, 1-Äthylbutyl- oder 1,1 -Dimethylbutylgruppe, die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze kondensiert man einen reaktionsfähigen Ester eines substituierten Benzoins der allgemeinen Formel II
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in welcher R3 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amidin der allgemeinen Formel III
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in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und führt gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Die Kondensation kann durch blosses Erwärmen der Reaktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel bei mässig erhöhten Temperaturen, z.B. durch Kochen in Chloroform, erfolgen.
Um die Freisetzung der Amidine aus ihren beständigen Hydrochloriden vor der Umsetzung zu vermeiden, führt man die Umsetzung mit Vorteil in einem Zweiphasensystem, bestehend aus einer Lösung eines reaktionsfähigen Esters des substituierten Benzoins, z.B. des Bromids, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, und aus einer wässrigen Lösung des Hydrochlorids eines Amidins der allgemeinen Formel III durch. Unter Erwärmen und kräftigem Rühren lässt man verdünnte, wässrige Kali- oder Natronlauge in insgesamt doppeltmolarer Menge zutropfen, um einerseits das Amidin freizusetzen und anderseits die beim Ringschluss freiwerdende Säure zu binden.
Als reaktionsfähige Ester der substituierten Benzoine der allgemeinen Formel II kommen insbesondere die Bromide und Chloride, und im weiteren auch Ester von niederen Alkansulfonsäuren und von Arensulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure- und die p-Toluolsulfonsäureester, in Frage. Als Beispiele solcher Ausgangsstoffe seien die in p-Stellung der einen Phenylgruppe und gegebenenfalls auch in beliebiger Stellung der andern Phenylgruppe durch eine Methoxy- oder Methylgruppe substituierten 2-Halogen-2-phenyl-acetophenone, wie das 2-Brom- und 2-Chlor-4'-methoxy-2-(p -methoxyphenyl)-acetophenon, 2-Brom- und 2-Chlor-4'methoxy-2-phenyl-acetophenon, 2-Brom- und 2- Chlor- -2-(p-methoxypheflyl)-acetophenon, 2-Brom- u.
2-Chlor -4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon, 2-Brom- und 2-Chlor -4'-methyl-2-phenyl-acetophenon sowie 2-Brom- und 2 -Chlor-2- (p-tolyl)-acetophenon, genannt.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann, oder man fügt zu einem Lösungsmittel mit gutem Lösungsvermögen ein solches mit wesentlich geringerem. Geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelkombinationen sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat bzw. Aceton-Äthanol, Methanol-Äther, Äthanol-Äther oder Äthylacetat-Äther.
Im weiteren kann man auch äquimolare bzw. äquivalente Mengen eines Imidazols der allgemeinen Formel I und der als Salzkomponente gewünschten Säure in einem der vorgenannten Lösungsmittel lösen und die Lösung im Vakuum eindampfen.
Ferner lassen sich Hydrochloride z.B. durch intensives Schütteln oder Rühren einer organischen Lösung eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I, z.B. einer Äthylacetatlösung, mit mässig konzentrierter, wässriger Salzsäure und Umkristallisieren der ausgefallenen, rohen Hydrochloride, z.B. aus Äthanol, herstellen.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Imidazolderivate pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ;,-Hydroxyäthan- sulfonsäure, Essigsäure, Äpfel säure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Imidazolderivate oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,5 mg/kg und 50 mg/kg für Säugetiere. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra des, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben in einer Menge von 0,25-5 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Spezies.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kemen.
Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na3S2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Als weitere Applikationsformen seien beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung genannt.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher erläutern: a) 1000 g 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imid- azol werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
Als Wirkstoffe können z.B. auch 500 g 2-Tert.butyl-4(5) -(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol oder 500 g 2 -Cyclopropyl -4,5- bis - (p-methoxyphenyl)-imidazol verwendet werden, wobei man 10000 Tabletten von je
150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt erhält.
b) 100 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabi schem Gummi. 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Als Wirkstoff kann z.B. die gleiche Menge 2-Äthyl-4,5-bis- (p-methoxyphe- nyl)-imidazol verwendet werden.
c) 50 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -imid- azol und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen.
Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
d) 60 g Polyoxyäthylenanhydrosorbit-monostearat, 30 g Anhydrosorbit-monostearat, 150 g Paraffinöl und
120 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50 g 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol (fein pulverisiert) werden zugeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner
Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 8,38 g (0,025 Mol) 2-Brom-4' -methoxy-2- (p-methoxyphenyl) -acetophenon in 40 ml
Chloroform werden 3,68 g (0,03 Mol) Isobutyramidin hydrochlorid in 15 ml Wasser gegeben. Unter starkem
Rühren und Einleiten von Stickstoff wird die Emulsion bei 15-200 mit der Lösung von 2,9 g (0,06 Mol) Kalium hydroxid in 15 ml Wasser tropfenweise versetzt, 4,5 Stun den unter Rückfluss gekocht und noch heiss in einen Scheidetrichter gegossen. Die untere organische Phase wird abgetrennt, mit 2-n. Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und im Hochvakuum bei 1000 getrocknet, wobei das 2-Isopropyl-4,5 -bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 195-1960 erhalten wird.
In analoger Weise erhält man folgende Imidazole, wenn man anstelle des Isobutyramidin-hydrochlorids 0,03 Mol der entsprechenden Amidin-hydrochloride verwendet: 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 1701720 (aus Toluol), mit 3,26 g Propionamidin-hydrochlorid; 2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -imidazol, Smp. 1661680 (aus Benzol), mit 4,10 g Isovaleramidin-hydrochlorid; 2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 1451470 (aus Toluol), mit 4,94 g Heptanamidin-hydrochlo- rid; 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -imidazol, Smp. 189-1910 (aus Toluol), mit 3,62 g Cyclopropancarboxamidin-hydrochlorid .
Ebenfalls analog erhält man die nachstehenden Imidazole: 2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl)-imidazol, Smp. 189-1910 (aus Toluol), ausgehend von 7,63 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenon und 3,68 g (0,030 Mol) Isobutyramidin-hydrochlorid; 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl) -5(4)-phenyl-imid- azol, Smp. 193-1940 (aus Toluol), ausgehend von 7,63 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenon oder der gleichen Menge 2-Brom-2-(p-methoxyphenyl) -acetophenon und 4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid; 2-Cyclopropyl-4(5) -(p-methoxyphenyl) -5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 192-1930 (aus Toluol), ausgehend von 7,63 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenon und 3,62 g (0,030 Mol) Cyclopropancarboxamidin-hydrochlorid;
2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204-2060 (aus Toluol), ausgehend von 7,58 g (0,025 Mol) 2-Brom -4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon und 4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid .
Beispiel 2
Eine Lösung von 30,84 g (0,10 Mol) 2-Äthyl-4,5-bis -(p-methoxyphenyl)-imidazol in 900 ml Aceton wird bei 20-250 mit 9,61 g (6,5 ml, 0,10 Mol) Methansulfonsäure versetzt und anschliessend ca. 15 Stunden gerührt. Die weissen Kristalle werden abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther schmilzt das erhaltene 2-Äthyl -4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol-methansulfonat bei 149-1510.
Beispiel 3
15,0 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imid azol werden in 400 ml Äthylacetat und 100 ml Äther aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird im Scheide trichter mit 70 ml 2-n. Salzsäure geschüttelt. Hierauf wird das ausgefallene Hydrochlorid abgenutscht und das Nutschgut ca. 6 Stunden im Hochvakuum bei 800 getrocknet, aus abs. Äthanol-Äther umkristallisiert und nochmals im Hochvakuum bei 1100 getrocknet. Das erhaltene 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxypheny -imidazol- -hydrochlorid schmilzt bei 264-2670