Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazoldlerivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Imidazolderivate enthalten, und deren Anwendung.
Imidazolderivate der allgemeinen Formel I, (I)
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in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Methoxy- oder Methylgruppe, und R3 eine Methoxy- oder Methylgruppe oder Wasserstoffbedeutet, und deren Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I wird z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 95, 729 (1957), beschriebenen Methode nachgewiesen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon. bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I bei oraler Verabreichung zeigt sich beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J.
Pharmacol, 15, 187 (1965).
Die neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten.
In den Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten angegebenen Ausgangsstoffen ist R1 z.B. die Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Tert.pentyl-, Neopentyl-, l-Methylbutyl-, 1 -Äthylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1 -Methylpentyl-, 1 -Äthylbutyl- oder 1,1 -Dimethylbutylgruppe, die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze setzt man ein Amid der allgemeinen Formel II (11)
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in welcher R1, R, und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure oder mit Formamid in der Wärme um und führt gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Beispielsweise kocht man ein Amid der allgemeinen Formel II mit überschüssigem Ammoniumacetat in Eisessig oder überschüssigem Ammoniumformiat in Ameisensäure eine bis ca. 24 Stunden unter Rückfluss; oder man erhitzt es mit überschüssigem Formamid ca. 2-6 Stunden auf 180 bis 2000C, wobei sich der gewünschte Ringschluss durch teilweise Zersetzung des Formamids unter Freisetzung von Ammoniak vollzieht. In einzelnen Fällen erhält man bessere Ausbeuten, wenn man die Kondensation statt mit Ammoniumacetat in Eisessig mit dem Ammoniumsalz der Alkansäure R1 COOH in dieser Säure als Reaktionsmedium durchführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II stellt man z.B. durch Acylierung von 2-Amino-2-phenyl-acetophenonen, die in einer Phenylgruppe in p-Stellung die Methoxy- oder Methylgruppe und in der andern Phenylgruppe entweder keinen Substituenten oder in beliebiger Stellung die Methoxy- oder Methylgruppe aufweisen, z.B. von 2-Amino-4'-methoxy-2-phenylacetophenon oder 2-Amino-4'-methoxy-2-(p - methoxyphenyl)-acetophenon, mit Alkansäurechloriden mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Gycloalkancarbonylchloriden mit 4-7 Kohlenstoffatomen, bzw. mit den entsprechenden Acylbromiden oder Anhydriden her.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann, oder man fügt zu einem Lösungsmittel mit gutem Lösungsvermögen ein solches mit wesentlich geringerem. Geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelkombinationen sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat bzw. Aceton-Äthanol, Methanol-Äther, Äthanol-Äther oder Äthylacetat-Äther.
Im weiteren kann man auch äquimolare bzw. äquivalente Mengen eines Imidazols der allgemeinen Formel I und der als Salzkomponente gewünschten Säure in einem der vorgenannten Lösungsmittel lösen und die Lösung im Vakuum eindampfen.
Ferner lassen sich Hydrochloride z.B. durch intensives Schütteln oder Rühren einer organischen Lösung eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I, zum Beispiel einer Äthylacetatlösung, mit mässig konzentrierter, wässriger Salzsäure und Umkristallisieren der ausgefallenen, rohen Hydrochloride, z.B. aus Äthanol, herstellen.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Imidazolderivate pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, B.-Hydroxyäthan- sulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Imidazolderivate oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,5 mg/kg und 50 mg/kg für Säugetiere. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben in einer Menge von 0,25 bis 5 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Spezies.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salze einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kemen.
Die Dragee-Kerne überzieht man beisPielsweise mit konzentrierten Zuckeriösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin.
Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granuiat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaoSO5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugeführt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Als weitere Applikationsformen seien beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung genannt.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher erläutern: a) 1000 g 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 1000 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
Als Wirkstoffe können z.B. auch 500 g 2-Tert.butyl 4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol oder 500 g 2-Cyclopropyl -4,5-bis - (p-methoxyphenyl)-imidazol ver wendet werden, wobei man 10000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt erhält.
b) 100 g 2 - Isopropyl - 4,5 - bis - (p - methoxyphenyl) -imidazol werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Als Wirkstoff kann z.B. die gleiche Menge 2-Äthyl-4,5-bis -(p-methoxyphenyl) -imidazol verwendet werden.
c) 50 g 2-Isoropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
d) 60 g Polyoxyäthylenanhydrosorbit-monostearat, 30 g Anhydrosorbit-monostearat, 150 g Paraffinöl und 120 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50 g 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
7,10 g (0,020 Mol) N-[4-Methoxy-la-(p-methoxyphe- nyl)-phenacyl]valeramid [vgl. a) werden mit 13,1 g (0,17 Mol) Ammoniumacetat in 60 ml Eisessig 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die braune Lösung auf 120 ml konz. Ammoniak und 120 g Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 5,31 g (79% der Theorie) 2-Butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 175 bis 1760 erhält.
Analog erhält man unter Verwendung von 0,020 Mol der entsprechenden Amide [vgl. a)] die folgenden Imidazole: 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 1701720 (aus Toluol), aus 6,54 g N-[4-Methoxyla-(p-meth- oxyphenyl) -phenacyl] -propionamid; 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp.
195-1960 (aus Äthylacetat), aus 6,82 g N-f4-Methoxy-a- -(p-methoxyphenyl)-phenacyl] -isobutyramid; 2-Isobutyl-4,5-bis- (p-methoxyphenyl) -imidazol, Smp. 166 bis 1680 (aus Benzol), aus 7,10 g N-[4-Methoxy-loc-(p- -methoxyphenyl)-phenacyU-isovaleramid; 2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -imidazol, Smp. 1451470 (aus Toluol), aus 7,66 g N-[4-Methoxy-lx-(p-meth- oxyphenyl) -phenacyl] -heptanamid; 2-(1,1 -Dimethylbutyl) -4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imid- azol, Smp. 120-1210 (aus Toluol-Petroläther, aus 7,66 g N-f4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyi]-2,2-di- methyl-valeramid;
2-Cyclopropyl-4,5-bis- (p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 189-1910 (aus Toluol), aus 6,78 g N-[4-Methoxy-la- -(p-methoxyphenyl) -phenacyl] -cyclopropancarboxamid; 2-Äthyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 161-1630 (aus Toluol), aus 5,94 g N-(4-Methoxy -,oc-phenyl-phenacyl) -propionamid; 2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4) -phenyl-imidazol, Smp. 189-1910 (aus Toluol), aus 6,22 g N-(4-Meth oxy- cs-phenyl-phenacyl) -isobutyramid;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imid- azol, Smp. 193-1940 (aus Toluol), aus 6,50 g N-(4-Meth oxy-a-phenyl-phenacyl)-pivalamid; 2-Cyclopropyl-4(5) -(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl- -imidazol, Smp. 92-1930 (aus Toluol), aus 6,18 g N-(4 -Methoxy-,o-phenyl-phenacyl) -cyclopropancarboxamid; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204-2060 (aus Toluol), aus 6,46 g N44-Methyl-a-(p-toly -phen- acyl]-pivalamid; 2-Tert,butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp.
167-1680 (aus Benzol), aus 7,10 g N44-Meffioxy--(p- -methoxyphenyl) -phenacyy -pivalamid.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 11 g (0,036 Mol) 2Amino-4' -methoxy-2-(p-methoxy- phenyl)-acetophenon-hydrochlorid [nach G. Drehfahl und M. Hartmann, Ann. 589, 82-90 (1954), durch Reduktion von p-Anisil-monoxim hergestellt] werden in 100 ml abs. Benzol suspendiert. Nach Zugabe von 4,0 g (0,04 Mol) Triäthylamin werden 4,72 g (0,04 Mol) Valerylchlorid in 10 ml abs. Benzol innerhalb 15 Minuten unter Eiskühlung derart zugetropft, dass die Innentemperatur 200 nicht übersteigt. Nach weiteren 10 Minuten werden nochmals 4,0 g (0,04 Mol) Triäthylamin zugetropft. Die Suspension wird 14 Stunden bei 20-250 gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, 2-n. Natriumcarbonatlösung, gesättigter Natriumchloridlösung und 2-n. Salzsäure gewaschen.
Der nach erneutem Neutralwaschen mit gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene N-[4-Methoxy-o,-(p-methoxyphenyl- -phenacyl]-valeramid schmilzt bei 90-920; Ausbeute 7,5 g, 59% der Theorie. Zur Weiterverarbeitung kann anstelle des kristallisierten Produktes auch der Eindampfrückstand verwendet werden.
Analog erhält man die nachstehenden Amide durch Acylierung von 11,0 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy -2- (p - methoxyphenyl) - acetophenon - hydrochlorid mit 0,040 Mol der entsprechenden Säurechloride: N-[4-Methoxymoc-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-proprion- amid, Smp. 100-1020 (aus Benzol), mit 3,70 g Propionylchlorid; N-f4-Methoxy- (p-methoxyphenyl)-phenacyl] -isobutyr- amid, Smp. 125-1270 (aus Benzol), mit 4,26 g Isobutyrylchlorid; N-[4-Methoxy- (p-methoxyphenyl) -phenacyl] -isovaler- amid, Smp. 104-1060 (aus Benzol), mit 4,82 g Isovalerylchlorid;
N- [4-Methoxy-lsc - (p-methoxyphenyl)-phenacyll -heptanamid, Smp. 98-1000 (aus Äthanol-Äther), mit 5,94 g Heptanoylchlorid; N-[4-Methoxy-oc-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-2,2-di- methyl-valeramid, Smp. 75-770 (aus Benzol-Cyclohexan), mit 5,94 g 2,2-Dimethyl-valerylchlorid; N-14-Methoxymx-(p-methoxyphenyl) -phenacyl]-cyclopropancarboxamid, Smp. 136-1390 (aus Äthanol), mit 4,18 g Cyclopropan-carbonylchlorid.
Analog erhält man auch die folgenden Amide durch Acylierung von 10,0 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy -2-phenyl-acetophenon-hydrochlorid [vgl. b) und c) unten] mit 0,040 Mol der entsprechenden Säurechloride: N - (4 - Methoxyb -phenyl-phenacyl) - propionamid, Smp.
99-1920 (aus Äthylacetat-Petroläther), mit 3,70 g Pro pionylchlorid; N-(4-Methoxy-phenyl-chlorid) -isobutyramid (Rohprodukt) mit 4,26 g Isobutyrylchlorid; N.(4.Methoxy-phenyl.phenacyl).pivalamid (Rohprodukt mit 4,82 g Pivalylchlorid; N- (4-Methoxy-,a-phenyl-phenacyl) -cyclopropancarbox- amid, Smp. 155-1570 (aus Benzol), mit 4,18 g Cyclopropancarbonylchlorid.
Ebenfalls analog erhält man: N-[4.Methyl.(p.toly .phenacyU.pivalamid (Rohprodukt) unter Verwendung von 99,2 g (0,036 Mol 2-Amino -4'-methyl-2- (p-tolyl)-acetophenon-hydrochlorid [vgl. b) und c)] und 4,82 Pivalylchlorid; N-[4-Methoxy-cx-(p-methoxyphenyl) -phenacyl] -pivalamid, Smp. 99-1010 (aus Äthanol), unter Verwendung von 11,0 g 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)- -acetophenon-hydrochlorid und 4,82 g Pivalylchlorid.
Die beiden bisher nicht bekannten Aminoketonhydrochloride werden wie folgt hergestellt: b) In eine Suspension von 34,0 g (0,15 Mol) 4'-Methoxy-2-phenyl-acetophenon in 800 ml Äther wird bei 20250 Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 30 Minuten werden 19,5 ml frisch destilliertes Butylnitrit innerhalb 25 Minuten zugetropft. Nach weiteren 4 Stunden wird die Chlorwasserstoffeinleitung beendet, das Reaktionsgemisch ca. 15 Stunden stehengelassen und dann filtriert.
Das Filtrat wird dreimal mit eisgekühlter 2-n. Natronlauge ausgezogen. Die wässrige, alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei das 4, -Methoxy-2-oximino-2-phenyl-acetophenon vom Smp. 116-1180 erhalten wird.
Analog wird das 4'-Methyl.2-oximino.2.(p.tolyl).
-acetophenon ausgehend von 33,7 g (0,15 Mol) 4'-Methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon hergestellt.
c) Die Lösung von 34,0 g (0,133 Mol) 4'-Methoxy -2-oximino-2-phenyl-acetophenon in 300 ml Äthanol und 100 ml Dioxan wird bei 20-250 innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 146,4 g Zinn(II)-chlorid in 288 ml konz. Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Woche bei 20-250 gerührt und anschliessend auf ein Gemisch aus 2 kg Eis und 2,5 Liter 5-n. Natronlauge gegossen. Die weisse Mischung wird mit Äther extrahiert und die organische Phase mit ge sättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Mit ätherischer Chlorwasserstofflösung fällt man aus der filtrierten organischen Phase das Hydrochlorid des 2-Amino-4'-methoxy-2-phenyl -acetophenons, Smp. 234-2360 (aus Äthanol).
Analog erhält man das 2-Amino-4'-methyl.2-(p-tolyl).
-acetophenon-hydrochlorid ausgehend von 33,7 g (0,133 Mol) 4' -Methyl.2.oximino.2-(p-tolyl)-acetophenon.
Beispiel 2
Eine Lösung von 30,84 g (0,10 Mol) 2-Äthyl-4,5-bis -(p-methoxyphenyl)-imidazol in 900 ml Aceton wird bei 20-250 mit 9,61 g (6,5 ml, 0,10 Mol) Methansulfonsäure versetzt und anschliessend ca. 15 Stunden gerührt. Die weissen Kristalle werden abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther schmilzt das erhaltene 2-Äthyl -4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -imidazol-methansulfonat bei 149-1510.
Beispiel 3
15,0 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imid- azol werden in 400 ml Äthylacetat und 100 ml Äther aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird im Scheidetrichter mit 70 ml 2-n. Salzsäure geschüttelt. Hierauf wird das ausgefallene Hydrochlorid abgenutscht und das Nutschgut ca. 6 Stunden im Hochvakuum bei 800 getrocknet, aus abs. Äthanol-Äther umkristallisiert und nochmals im Hochvakuum bei 1100 getrocknet. Das erhaltene 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol- -hydrochlorid schmilzt bei 264-2670.