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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:
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worin R1 Alkyl oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 Alkyl oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Nitro oder Halogen bedeutet, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n 0, 1 oder 2 bedeutet, und deren Salze.
2. 8-(lH-Tetrazol-5-ylearbamoyl)-chinolin nach Anspruch 1.
3. 6-Jod-8-(1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin nach Anspruch 1.
4. 8-(2-Methyl- 1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin nach Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 8-Carboxychinolin der Formel:
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aktiviert und mit einem Aminotetrazol der Formel.
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umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den Reaktionsteilnehmer 8-Carboxychinolin durch Umsetzung seiner Carboxylgruppe mit N,N'-Carbonyldiimadozol, Thionylchlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäure-n-butylester oder p-Nitrophenoxybenzylchlorid aktiviert.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6 zur Herstellung von 8-( 1 H-Tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin.
8. Antiallergisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 8-(1H-Tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf physiologisch wirksame Verbindungen, die der Formel:
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entsprechen, worin R1 Alkyl oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 Alkyl oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Nitro oder Halogen bedeutet, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n 0, 1 oder 2 bedeutet, und auf deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, einschliesslich der Alkalimetallsalze, z.B. des Natriumsalzes, und der Salze mit organischen Basen, z.B. Dimethylaminoäthanol. In der vorstehenden Formel ist R1 an ein Kohlenstoffatom des Ringes gebunden.
In der obigen Formel bedeutet der Kreis in dem Tetrazolring ein Paar von Doppelbindungen, die zusammen mit den dargestellten Bindungen alle Valenzen der Ringkohlenstoffatome und alle Valenzen der 4 Ringstickstoffatome bis auf eine absättigen. Diese restliche Stickstoffvalenz ist durch R3 abgesättigt.
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen der Tetrazolring unsubstituiert ist, liegt das Wasserstoffatom in tautomerer Form entweder am Stickstoffatom N1 oder am Stickstoffatom N2 vor" d.h., der Tetrazolring kann durch folgende beiden Formeln wiedergegeben werden:
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Der Einfachheit halber wird das Wasserstoffatom in dieser Beschreibung aber so dargestellt, als ob es am Stickstoffatom N1 vorläge. Eine solche Tautomerie tritt bei den Verbindungen, bei denen der Tetrazolring durch eine Alkylgruppe substituiert ist, nicht auf, sondern der Substituent bleibt in einer einzigen Stellung.
Die Erfindung bezieht sich auch auf antiallergische Mittel, die Verbindungen der Formel I enthalten.
Zur Zeit werden diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin n = 0 ist, d.h. die Stellungen 2, 3 und 4 des Chinolinrestes unsubstituiert sind, und R2 Wasserstoff bedeutet. Eine weitere bevorzugte Unterklasse umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen eines der Stickstoffatome des Tetrazolringes durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch Methyl, substituiert ist. Wenn ein Alkyl- oder Alkoxysubstituent in irgendeiner Stellung in der Verbindung vorhanden ist, enthält der Substituent vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. Die Verbindungen der Formel I, worin R2 Chlor, Jod, Methyl oder Nitro bedeutet, bilden eine bevorzugte Unterklasse ebenso wie diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R' Methyl bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Aktivierung eines entsprechend substituierten 8-Carboxychinolins und Umsetzung desselben mit Aminotetrazol oder einem entsprechenden Alkylaminotetrazol hergestellt. Es wird zur Zeit bevorzugt, die 8-Carboxylgruppe mit Hilfe von Methoden zu aktivieren, wie sie in der Peptidchemie zur Überführung einer
Carboxylgruppe in eine N-substituierte Carboxamidgruppe angewandt werden. Ein bevorzugtes Verfahren zur Carboxylgruppenaktivierung ist die Umsetzung der Carboxylgruppe mit N,N'-Carbonyldiimidazol. Andere Verfahren, die angewandt werden können, sind die Umsetzung mit Thionylchlorid, die Umsetzung mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid unter Bildung des aktivierten Adduktes, die Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäure-n-butylester und dgl. unter Bildung eines gemischten Anhydrids, die Umsetzung mit p-Nitrophenoxybenzylchlorid unter Bildung eines p-Nitrophenoxybenzylesters und dgl.
Das als Zwischenprodukt gebildete aktivierte 8-Carboxychinolin kann dann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, oder in wässrigen Medien in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder eines Alkalimetallcarbonates oder -bicarbonates, mit einem entsprechenden Aminotetrazol umgesetzt werden. Bei Umsetzungen in wässrigen Medien kann ein Colösungsmittel erforderlich sein, um eine Reaktion zu erzielen. Erforderlichenfalls können erhöhte Temperaturen angewandt werden.
Vorzugsweise liegen die Reaktionstemperaturen im Bereich von 25 bis 200"C. Die bei einer speziellen Umsetzung angewandte Temperatur hängt normalerweise von dem verwendeten Lösungsmittel ab und ist häufig die Rückflusstemperatur des Gemisches.
8-(N-Alkyl- 1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinoline lassen sich leicht aus bekannten N-Alkyltetrazolen oder durch Alkylierung des Tetrazolrestes der entsprechenden unsubstituierten Verbindung der Formel I mit geeigneten Alkylierungsmitteln, wie Alkylbromiden und -jodiden, herstellen.
Die Alkylierung führt im allgemeinen zu einem Gemisch aus am Stickstoffatom N1 und am Stickstoffatom N2 substituierten Verbindungen. Die Trennung kann durch Kristallisation oder Chromatographie erfolgen.
Die Salze können durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Base in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, z.B. mit Natriumhydroxyd oder Dimethylaminomethanol, hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen antiallergischen Mittel enthalten normalerweise eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Beschaffenheit des antiallergischen Mittels und der Träger oder das Verdünnungsmittel hängen natürlich von der gewünschten Art der Verabreichung ab, die z.B. oral, durch Inhalieren (oral oder nasal), parenteral (wie durch intradermale oder intravenöse Injektion) oder durch topische Anwendung erfolgen kann. Die antiallergischen Mittel können in herkömmlicher Weise mit herkömmlichen Bestandteilen formuliert werden; z.B. können sie als Lösungen, Suspensionen, Sirupe, trockene Pulver, Tabletten oder, wenn sie topisch angewendet werden sollen, als Cremes, Lotionen oder Pasten formuliert werden.
Die erfindungsgemässen antiallergischen Mittel enthalten im allgemeinen einen untergeordneten Anteil des Wirkstoffes und einen überwiegenden Anteil eines Trägers oder Verdünnungsmittels.
Die neuen Verbindungen sind brauchbar für die Behandlung von sogenanntem endogenem ( intrinsic ) Asthma (bei dem keine Empfindlichkeit gegen äusserliche Antigene bewiesen werden kann) oder beliebigen Zuständen, bei denen nicht spezifische Faktoren die Freisetzung von allergischen Über- trägerstoffen (Mediatoren) auslösen. sowie bei der Behandlung von anderen Zuständen, bei denen Antigen-Antikörper Reaktionen für die Krankheit verantwortlich sind, z.B. äusserlich bedingtes Asthma, Nahrungsmittelallergien, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Heufieber, Urtikaria und Autoimmunkrankheiten. Bei der Behandlung kann es sich um eine solche handeln, bei der wiederholte Dosierungen des Medikamentes in regelmässigen Abständen erforderlich sind.
Die Menge des Medikamentes und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von vielen Faktoren ab, und im allgemeinen kann weder eine bestimmte Dosierungsmenge noch ein bestimmtes Dosierungsschema angegeben werden. Als allgemeine Richtlinie kann jedoch dienen, dass bei Verabreichung der Verbindungen durch Inhalieren an einen Patienten der an akutem allergischem Asthma leidet, therapeutisch brauchbare Ergebnisse erzielt werden können, wenn Dosierungen von 0,1 bis 20 mg pro kg angewandt werden. Wenn die Verbindungen auf oralem Wege verabreicht werden, wendet man normalerweise grössere Dosierungen an.
Die Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Hemmung der Wirkungen einer Antikörper-Antigen-Reaktion zur Verfügung, das darin besteht, dass man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I vorher (vorzugsweise) oder nachher auf die bekannte oder erwartete Fläche der Antikörper-Antigen-Reaktion aufbringt.
In den erfindungsgemässen antiallergischen Mitteln können auch andere Wirkstoffe vorhanden sein. So kann es bei Mitteln für die Verabreichung durch Inhalieren nützlich sein, einen Bronchodilatator, wie Isoprenalin, Adrenalin, Carbuterol, Rimiterol, Orciprenalin, Isoetharin oder Derivate davon, insbesondere Salze, zuzusetzen. Die verwendete Menge des Bronchodilatators kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken und hängt u.a. von der Art und der Aktivität des Bronchodilatators sowie von der Verbindung der Formel I, die verwendet wird, ab. Jedoch wird die Verwendung eines untergeordneten Anteils (d.h. weniger als 50 Gew.-%) des Bronchodilatators zusammen mit 0,1 bis 10 Gew.-% der Verbindung der Formel l bevorzugt. Die Erfindung bezieht sich auch auf derartige Mittel.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird bewertet durch die Hemmung der passiven cutanen Anaphylaxie mit Hilfe eines Standardtestverfahrens, das im wesentlichen wie in Immunology 16, 749 (1969) beschrieben ausgeführt wird.
Beispiel I
Eine Lösung von 1,0 g (6 mMol) 8-Chinolincarbonsäure und 0.98 g (6 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 40 ml N,N-Dimethylformamid wird 6 Stunden lang bei 100"C gerührt. Dieses Gemisch wird mit 0,62 g (6 mMol) 5-Aminotetrazolmonohydrat in 10 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Nach stündigem Rühren bei 100"C wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und ca. 3 ml 10%aber Salzsäure verdünnt und 1 Stunde lang gerührt. Das feste Produkt, das durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert wird, ist 8-(1 H-Tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin vom Schmelzpunkt 310 bis 315"C (Zersetzung).
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 2,4 g (0,020 Mol) 8-Chinolincarbonsäure und 3,0 g (0,030 Mol) 5-Amino-1-methyltetrazol wird bei 200C in 30 ml Pyridin gerührt, während 2,0 ml Thionylchlorid zugetropft werden. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 70"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der mit Wasser verdünnt wird. Die Festsubstanz wird durch Filtration abgetrennt und aus Essigsäure mit Entfärbungskohle umkristallisiert. Das Produkt wird noch einmal aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt 8-( 1-Methyl- 1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin vom Schmelzpunkt 224 bis 225"C.
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 werden die folgenden Verbindungen der Formel I aus den entspre chenden Ausgangsmaterialien (Aminotetrazol oder N-Alkylaminotetrazol und substituiertes 8-Carboxychinolin) hergestellt.
Beispiel
3 5-Chlor-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp. 3050C
4 6-Jod-8-(1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp. 295 bis 297"C
5 5-Methyl-8-( 1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp. 296 bis 297"C
6 5-Methoxy-8-( 1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp. 276 bis 2790C
7 6-Nitro-8-(l H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp. 307 bis 3090C
8 2-Methyl-8-(1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp. 303 bis 307"C
9 4-Methyl-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp. > 2900C 10 6-Methyl-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp.
287 bis 2890C 11 6-Chlor-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp. 300 bis 301"C 12 5-Chlor-4-methyl-8-(lH-tetrazol-5.ylcarbamoyl)-chinolin,
Smp. 276 bis 279"C 13 4-Methoxy-8-(lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin 14 8-(1-n-Butyl- 1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin.
Beispiel 15
Eine Lösung von 1,7 g (10 mMol) 8-Chinolincarbonsäure in 50 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 1,6 g (10 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt, worauf das Gemisch 4 Stunden lang bei 100"C gerührt wird. Das gebildete reaktionsfähige Zwischenprodukt wird mit 1,0 g (10 mMol) 5-Amino-2-methyltetrazol umgesetzt. Die Reaktion wird ausgeführt, indem man die Lösung und 2 Tropfen Trifluoressigsäure unter Rühren zu der Lösung des raktionsfähigen Zwischenproduktes gibt und 4 Stunden lang auf 140 bis 1500C erhitzt. Die Lösung wird dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, das Gemisch abgekühlt und dann filtriert. Das feste Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 8-(2-Methyl-lH-tetrazol-5-ylcarbamoyl)- -chinolin vom Schmelzpunkt 222 bis 223"C.
Beispiel 16
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2, wobei man aber 50 ml Chloroform als Lösungsmittel zugibt, wird 7-Methyl-8-(1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin vom Schmelzpunkt 285 bis 287"C erhalten.
Beispiel 17
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 4,0 g (0,020 Mol) 2,4-Dimethyl-8-chinolincarbonsäure in 20 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Die so erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 2 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt. Dann werden 2 g (0,020 Mol) 2-Aminotetrazol-monohydrat in 10 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird ca. 16 Stunden lang bei 200C gerührt und dann eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der mit Wasser gewaschen wird. Der Rückstand wird zweimal aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt 2,4-Dimethyl-8-(1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolin vom Schmelzpunkt 300 bis 305"C.
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PATENT CLAIMS 1. Compounds of the formula:
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wherein R1 is alkyl or alkoxy having 1 or 2 carbon atoms, R2 is alkyl or alkoxy having 1 or 2 carbon atoms, hydrogen, nitro or halogen, R3 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and n is 0, 1 or 2, and their Salts.
2. 8- (1H-tetrazol-5-ylearbamoyl) quinoline according to claim 1.
3. 6-iodo-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) -quinoline according to claim 1.
4. 8- (2-methyl-1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline according to claim 1.
5. A process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that an 8-carboxyquinoline of the formula:
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activated and with an aminotetrazole of the formula.
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implements.
6. The method according to claim 5, characterized in that the reactant 8-carboxyquinoline is activated by reacting its carboxyl group with N, N'-carbonyldiimadozole, thionyl chloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, ethyl chloroformate, n-butyl chloroformate or p-nitrophenoxybenzyl chloride .
7. The method according to claim 5 or 6 for the preparation of 8- (1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline.
8. Antiallergic agent, characterized in that it contains a compound according to claim 1 as active ingredient.
9. Composition according to claim 8, characterized in that the active ingredient is 8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline.
The present invention relates to physiologically active compounds which have the formula:
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in which R1 is alkyl or alkoxy having 1 or 2 carbon atoms, R2 is alkyl or alkoxy having 1 or 2 carbon atoms, is hydrogen, nitro or halogen, R3 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and n is 0, 1 or 2, and on their pharmaceutically acceptable salts, including the alkali metal salts, for example the sodium salt, and the salts with organic bases, e.g. Dimethylaminoethanol. In the above formula, R1 is attached to a carbon atom of the ring.
In the above formula, the circle in the tetrazole ring means a pair of double bonds which, together with the bonds shown, saturate all valences of the ring carbon atoms and all valences of the 4 ring nitrogen atoms except for one. This remaining nitrogen valence is saturated by R3.
In the compounds according to the invention in which the tetrazole ring is unsubstituted, the hydrogen atom is present in tautomeric form either on the nitrogen atom N1 or on the nitrogen atom N2 "i.e. the tetrazole ring can be represented by the following two formulas:
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For the sake of simplicity, however, the hydrogen atom is represented in this description as if it were present on the nitrogen atom N1. Such tautomerism does not occur in the compounds in which the tetrazole ring is substituted by an alkyl group, but the substituent remains in a single position.
The invention also relates to antiallergic agents which contain compounds of the formula I.
At present those compounds of formula I are preferred in which n = 0, i.e. positions 2, 3 and 4 of the quinoline residue are unsubstituted, and R2 is hydrogen. A further preferred subclass comprises those compounds in which one of the nitrogen atoms of the tetrazole ring is substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, in particular by methyl. If an alkyl or alkoxy substituent is present in any position in the compound, the substituent preferably contains 1 carbon atom. The compounds of the formula I in which R 2 is chlorine, iodine, methyl or nitro form a preferred subclass as well as those compounds of the formula I in which R 'is methyl.
The compounds of formula I are prepared by activating an appropriately substituted 8-carboxyquinoline and reacting it with aminotetrazole or a corresponding alkylaminotetrazole. It is currently preferred to activate the 8-carboxyl group using methods such as those used in peptide chemistry to convert a
Carboxyl group can be applied in an N-substituted carboxamide group. A preferred method for carboxyl group activation is the reaction of the carboxyl group with N, N'-carbonyldiimidazole. Other methods that can be used are the reaction with thionyl chloride, the reaction with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide to form the activated adduct, the reaction with ethyl chloroformate, n-butyl chloroformate and the like to form a mixed anhydride, the reaction with p-nitrophenoxybenzyl chloride to form a p-nitrophenoxybenzyl ester and the like.
The activated 8-carboxyquinoline formed as an intermediate can then be in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, or in aqueous media in the presence of an acid acceptor, e.g. a tertiary organic base, such as pyridine or triethylamine, or an alkali metal carbonate or bicarbonate, are reacted with a corresponding aminotetrazole. For reactions in aqueous media, a cosolvent may be required to achieve a reaction. If necessary, elevated temperatures can be used.
The reaction temperatures are preferably in the range from 25 to 200 ° C. The temperature used in a specific reaction normally depends on the solvent used and is often the reflux temperature of the mixture.
8- (N-Alkyl-1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinolines can easily be prepared from known N-alkyltetrazoles or by alkylating the tetrazole residue of the corresponding unsubstituted compound of formula I with suitable alkylating agents, such as alkyl bromides and iodides.
The alkylation generally leads to a mixture of compounds substituted on the nitrogen atom N1 and on the nitrogen atom N2. The separation can be carried out by crystallization or chromatography.
The salts can be reacted with an organic or inorganic base in a non-reactive solvent, e.g. with sodium hydroxide or dimethylaminomethanol.
The antiallergic agents according to the invention normally contain a compound of formula I in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The nature of the anti-allergic agent and the carrier or diluent will of course depend on the mode of administration desired, e.g. orally, by inhalation (orally or nasally), parenterally (as by intradermal or intravenous injection) or by topical application. The anti-allergic agents can be formulated in a conventional manner with conventional ingredients; e.g. they can be formulated as solutions, suspensions, syrups, dry powders, tablets or, if used topically, as creams, lotions or pastes.
The antiallergic agents according to the invention generally contain a minor proportion of the active ingredient and a predominant proportion of a carrier or diluent.
The new compounds are useful for the treatment of so-called endogenous (intrinsic) asthma (in which no sensitivity to external antigens can be proven) or any conditions in which non-specific factors trigger the release of allergic carriers (mediators). as well as in the treatment of other conditions in which antigen-antibody responses are responsible for the disease, e.g. External asthma, food allergies, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, hay fever, urticaria and autoimmune diseases. The treatment may be one in which repeated doses of the medication are required at regular intervals.
The amount of the drug and the frequency of administration depend on many factors, and in general, no particular dosage amount or dosage regimen can be given. As a general guideline, however, when the compounds are administered by inhalation to a patient suffering from acute allergic asthma, therapeutically useful results can be achieved when dosages of 0.1 to 20 mg per kg are used. When the compounds are administered orally, larger doses are usually used.
The invention thus provides a method of inhibiting the effects of an antibody-antigen reaction which consists in applying a therapeutically effective amount of a compound of formula I before (preferably) or afterwards to the known or expected area of the antibody-antigen Reaction.
Other active ingredients may also be present in the antiallergic agents according to the invention. Thus, it may be useful in inhalation agents to add a bronchodilator, such as isoprenaline, adrenaline, carbuterol, rimiterol, orciprenaline, isoetharin, or derivatives thereof, especially salts. The amount of bronchodilator used can vary within a wide range and depends, among other things. on the type and activity of the bronchodilator and on the compound of formula I which is used. However, the use of a minor portion (i.e. less than 50% by weight) of the bronchodilator together with 0.1 to 10% by weight of the compound of formula I is preferred. The invention also relates to such means.
The effectiveness of the compounds of formula I is assessed by inhibiting passive cutaneous anaphylaxis using a standard test procedure which is carried out essentially as described in Immunology 16, 749 (1969).
Example I
A solution of 1.0 g (6 mmol) of 8-quinoline carboxylic acid and 0.98 g (6 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole in 40 ml of N, N-dimethylformamide is stirred for 6 hours at 100 ° C. This mixture is stirred with 0 , 62 g (6 mmol) of 5-aminotetrazole monohydrate in 10 ml of N, N-dimethylformamide are added. After stirring for an hour at 100 ° C. the solution is evaporated. The residue is diluted with water and about 3 ml of 10% but hydrochloric acid and stirred for 1 hour. The solid product, which is separated off by filtration, dried and recrystallized from N, N-dimethylformamide, is 8- (1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline with a melting point of 310 to 315 ° C. (decomposition).
Example 2
A mixture of 2.4 g (0.020 mol) of 8-quinolinecarboxylic acid and 3.0 g (0.030 mol) of 5-amino-1-methyltetrazole is stirred at 30 ° C. in 30 ml of pyridine, while 2.0 ml of thionyl chloride are added dropwise. The mixture is heated at 70 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is evaporated to give a residue which is diluted with water. The solid is separated off by filtration and recrystallized from acetic acid with decolorizing carbon. The product is recrystallized again from acetic acid and gives 8- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline of melting point 224 to 225 "C.
Using the procedure of Example 2, the following compounds of formula I are prepared from the corresponding starting materials (aminotetrazole or N-alkylaminotetrazole and substituted 8-carboxyquinoline).
example
3 5-chloro-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline,
M.p. 3050C
4 6-iodo-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline,
M.p. 295 to 297 "C
5 5-methyl-8- (1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline,
M.p. 296 to 297 "C
6 5-methoxy-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline,
M.p. 276 to 2790C
7 6-nitro-8- (1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline,
M.p. 307 to 3090C
8 2-methyl-8- (1 H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline,
M.p. 303 to 307 "C
9 4-methyl-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline,
M.p.> 2900C 10 6-methyl-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) -quinoline,
M.p.
287 to 2890C 11 6-chloro-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) -quinoline,
300 to 301 "C 12 5-chloro-4-methyl-8- (1H-tetrazole-5.ylcarbamoyl) quinoline,
Mp 276-279 "C 13 4-methoxy-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline 14 8- (1-n-butyl-1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline.
Example 15
A solution of 1.7 g (10 mmol) of 8-quinolinecarboxylic acid in 50 ml of N, N-dimethylformamide is mixed with 1.6 g (10 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole, and the mixture is then stirred at 100 ° C. for 4 hours The reactive intermediate formed is reacted with 1.0 g (10 mmol) of 5-amino-2-methyltetrazole The reaction is carried out by adding the solution and 2 drops of trifluoroacetic acid to the solution of the reactive intermediate with stirring and 4 Heated for hours at 140 to 1500 ° C. The solution is then evaporated. Water is added to the residue, the mixture is cooled and then filtered. The solid product is recrystallized from ethanol to give 8- (2-methyl-1H-tetrazole-5- ylcarbamoyl) - -quinoline from melting point 222 to 223 "C.
Example 16
Using the procedure of Example 2, but adding 50 ml of chloroform as solvent, 7-methyl-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline of melting point 285 to 287 "C. is obtained.
Example 17
A solution of 4.0 g (0.020 mol) of 2,4-dimethyl-8-quinolinecarboxylic acid in 20 ml of N, N-dimethylformamide, cooled in an ice bath, is mixed with 2.8 ml of triethylamine while stirring. The solution thus obtained is added dropwise with 2 ml of ethyl chloroformate. The mixture is stirred for 1 hour. Then 2 g (0.020 mol) of 2-aminotetrazole monohydrate in 10 ml of N, N-dimethylformamide are added. The mixture is stirred at 200C for about 16 hours and then evaporated to give a residue which is washed with water. The residue is recrystallized twice from acetic acid and gives 2,4-dimethyl-8- (1H-tetrazol-5-ylcarbamoyl) quinoline with a melting point of 300 to 305 ° C.