DE2064520A1

DE2064520A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten

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Publication number: DE2064520A1
Application number: DE19702064520
Authority: DE
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-12-31
Filing date: 1970-12-30
Publication date: 1971-07-08
Also published as: DK129346C; GB1328550A; DK129346B; CH524613A; CH523257A; DE2064520B2; DE2064520C3; JPS5123506B1; NO129574B; SE368574B; NL167691B; NL167691C; CA960679A; IL35935A; NL7018745A; BE761053A; IL35935A0; US3784691A; CH524612A; ZA708741B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Imidazolderivate enthalten, und deren Anwendung.

Imidazolderivate der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R, eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder

eine Cycloalky!gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R₂ ' eine Methoxy-, Methyl-, Hydroxy- oder Methvlsul-

fonylgruppe und
R^ eine Methoxy- oder Methylgruppe, Wasserstoff oder

Chlor bedeutet,

und deren Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.

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BAD O¹⁹¹SIMAt

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit gUnstigem therapeutischem Index und geringen gastrointestinalen Nebenwirkungen. Als Beispiele fUr solche pharmakologisch wertvollen Verbindmgen der Formel I seien die folgenden genannt:

2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, 2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,

2-Tert.butyl-4(5)- ip<methylsulfonyl> phenyl ]-5(4)-phenyl-imidazol und

2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol.

Die analgetische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I wird z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 95, 729 (1957), beschriebenen Methode nachgewiesen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-l,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit dei* neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I bei oraler Verabreichung zeigt sich beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelm!, Jap.J.Pharmacol. 15_, 187 (1965).

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Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in geeigneten Dosen peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16-18 Stunden zuvor eine Suspension von 15% Bäckerhefe mit 1% Traganth und 1% Natriumchlorid in dest.Wasser in einer Menge von 1 ml pro 100 g Körpergewicht intramuskulär injiziert worden war. Die durch die Hefe erzeugten Fiebertemperaturen wurden eine Stunde und eine halbe. Stunde vor Verabreichung der PrUfsubstanzen und %

im Zeitraum von einer halben Stunde bis 5 Stunden nach Verabreichung der Prlifsubstanzen halbstündlich rektal gemessen und die maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während der 5 Stunden nach der Verabreichung der PrUfsubstanzen gegenüber dem Durchschnitt der beiden Messungen vor der Verabreichung als Vergleichsbasis ermittelt.

Die neuen Imidazo!derivate der allgemeinen Formel I * und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten,

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In den Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten angegebenen Ausgangsstoffen ist R, z.B. die Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Tert.pentyl-, Neopentyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Aethylpropyl-, Hexyl-, Isohexj'l-, 1-Methylpentyl-, 1-Aethylbutyl- oder 1,1-Dimethylbutylgruppe, die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-
oder Cyclohexylgruppe.

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Zur Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze kondensiert man ein substituiertes Benzil der allgemeinen Formel II,

(II) O

in V7elcher R^ und R₃ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und/ oder einem grösseren Ueberschuss an Formamid und einem Aldehyd der allgemeinen Formel III,

in v/elcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und führt gewtin sch tenf alls das erhaltene ImidazoIderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Beispielsweise führt man die Kondensation mit Ammoniak in einer niederen Alkansäure, insbesondere Essigsäure oder Ameisensäure, oder einer Carbonsäure Rj-CQOH, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches

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. durch und setzt das Ammoniak in grossem Ueberschuss in Form des entsprechenden Alkansäuresalzes ein. Der Aldehyd kann in zum substituierten Benzil der allgemeinen Formel II im wesentlichen äquimolarer Mange oder auch im Ueberschuss eingesetzt werden, um das im Einzelfall unter Berücksichtigung der Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe und der Reinigung des Endstoffes günstigste Ergebnis zu erhalten. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen einer und 24 Stunden. Die

P Reinigung der nach dem vorgenannten oder den weiteren Verfahren erhaltenen, freien Imidazolderivate erfolgt beispielsweise durch Umkristallisation aus Benzol, Toluol oder einem niederen Alkanol. Nötigenfalls werden die meist über 100 C schmelzenden Imidazolderivate anschliessend zur Entfernung von Kristall-Lösungsmittel im Hochvakuum bei 100 C und höher getrocknet. Eine weitere Möglichkeit zur Gewinnung von reinen Imidazolderivaten besteht in der weiter unten näher angegebenen Umwandlung eines Rohproduktes in ein Sä'ureadditions-

^ψ salz, gegebenenfalls Umkristallisation des letzteren und .schliesslich wieder Freisetzung des Imidazolderivates der allgemeinen Formel I.

Nach einer Modifikation des vorgenannten Verfahrens erhitzt man ein substituiertes Benzil der allgemeinen Formel I mit einem grösseren Ueberschuss an Formamid und mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III auf 180 bis 200 C und führt gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein

f960

Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Bei dieser Verfahrensmodifikation zersetzt sich ein Teil des Formamide zu Ammoniak und ermöglicht damit die Entstehung der Imidazolderivate der allgemeinen Formel I analog zur erstgenannten Variante.. Zur Durchführung der Reaktion kocht man beispielsweise ein substituiertes Benzil der all- ä gemeinen Formel II mit der äquimolaren Menge oder einem Ueberschuss an Aldehyd der allgemeinen Formel III in Formamid, dessen Menge ungefähr das 5- bis 25-fache der beiden andern Reaktionskomponenten beträgt, oder mit einem Gemisch von Formamid und Dimethylformamid 2-6 Stunden unter Rückfluss.

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Nach einem zweiten Verfahren stellt man die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze her, indem man ein substituiertes Benzoin der allgemeinen Formel IV, .

C—^- OH

(IV)

in welcher R_? und R₃ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines zu dessen Umwandlung in das entsprechend substituierte Benzil gebräuchlichen Oxydationsmittels mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und mit einem Aldehyd der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R, die unter Fennel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazo1derivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Als Oxydationsmittel dient vorzugsweise ein organisches Kupfer(II)-salz, wie Kupfer(II)-acetat oder -citrat, bei dessen Verwendung das entstandene Imidazolderivat der allgemeinen Formel I als Kupfersalz aus-

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fällt und abfiltriert werden kann. Das Ammoniak wird Vorzugsweise in grösserem Ueberschuss eingesetzt und die Oxydation und gleichzeitige Kondensation beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, bei 30 bis 100 C bzw. der Siedetemperatur des Alkanols durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt vorzugsweise zwischen einer halben Stunde und 10 Stunden, beispielsweise kocht man die Reaktionskomponenten ca. 4 Stunden in Methanol. Aus dem unmittel- " bar anfallenden Kupfersalz wird das gewünschte Imidazolderivat in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in einem niederen Alkanol. in der Wärme, freigesetzt.

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Nach einem dritten Verfahren erhält man die Iinidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze, indem man ein Amid der-allgemeinen Formel V₉

(V)

in welcher R,, R~ und R^ die unter Formel I angegebene Eedeutung haben, mit einem Airanoniumsaiz einer niederen Alkansäure oder mit Formamid in der Wärme umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen öder organischen SSure überführt. Beispielsweise kocht man ein Amid der allgemeinen Formel V mit überschüssigem Ammoniumacetat in Eisessig oder überschüssigem Amnioniumformiat in Ameisensäure eine bi.s ca. 24 Stunden unter Rückfluss; oder man erhitzt es mit überschüssigem Formamid ca. 2-6 Stunden auf 180 bis 200 C, wobei sich der gewünschte Ringschluss durch teilweise Zersetzung des Formamide unter Freisetzung von Arcnioniak voll-

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-U-

zieht. In einzelnen Fällen erhält man bessere Ausbeuten, wenn man die Kondensation statt mit Airanoniumacetat in Eisessig mit dem Ammoniumsalz der Alkansäure R,-COOH in dieser Säure als Reaktionsmedium durchführt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V stellt man z.B. durch Acylierung von 2-Amino-2-phenyl-acetophenonen_} die in einer Phenylgruppe in p-Stellung s.B. die Methoxy- oder Methylgruppe und in der andern Phenylgruppe entweder keinen Substituenten oder in beliebiger Stellung z.B. die Methoxy- oder Methylgruppe aufweisen, z.B. von 2-Amino-4'-methoxy-2-phenylacetophenon oder 2-Amino-4'-methoxy-2-(ρ-methoxyphenyl)-acetophenon, mit Alkansäurechloriden mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkancarbonylchloriden mit 4-7 Kohlenstoffatomen, bzw. mit den entsprechenden Acylbromiden oder Anhydriden her.

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Ein viertes Verfahren zur Herstellung der Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze besteht darin, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines substituierten Benzoins der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel IV, in der R_? und R„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amidin der allgemeinen Formel VI,

HN

^Rl

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazo!derivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder" organischen Säure tiberführt. Die Kondensation kann durch blosses Erwärmen der Reaktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel bei massig erhöhten Temperaturen, z.B. durch Kochen in Chloroform, erfolgen.

Um die Freisetzung der Amidine aus ihren beständigem Hydrochloriden vor der Umsetzung zu vermeiden, führt man die Umsetzung mit Vorteil in einem Zweiphasensystem, bestehend aus einer Lösung eines reaktionsfähigen Esters des substituierten Benzoins, z.B. des Bromids, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, und aus einer

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wässrigen Lösung des Hydrochloric^ eines Amidins der allgemeinen Formel VI durch. Unter Erwärmen und kräftigem Rühren lässt man verdünnte, wässrige Kali- oder Natronlauge in insgesamt doppeltmolarer Menge zutropfen, um einerseits das Amidin freizusetzen und anderseits die beim Ringschluss freiwerdende Säure zu binden. Als reaktionsfähige Ester der substituierten Benzoine der allgemeinen Formel IV kommen insbesondere die Bromide und Chloride, und im weiteren.auch Ester von niederen Alkansulfonsäuren und von Arensulfonsäuren, wie ™ die Methansulfonsäure- und die p-Toluolsulfonsäureester, in Frage. Als Beispiele solcher Ausgangsstoffe seien die in p-Stellung der einen Phenylgruppe und gegebenenfalls auch in beliebiger Stellung der andern Phenylgruppe durch eine Methoxy- oder Methylgruppe substituierten 2-Halogen-2-phenyl-acetophenone₅ wie das 2-Brom- und 2-Chlor-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, 2-Brom- und 2-Chlor-4'-methoxy-2-phenylacetophenon, 2-Brom- und 2-Chlor-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, 2-Brom- und 2-Chlor-4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon, 2-Brom- und 2-Chlor-4' -n-ethyl-2-phenyl--acetophenon sowie 2-Brom- und 2-Chlor-2-(p-tolyl)-acetophenon, genannt.

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BAD ORlGJNAL

Nach einem fünften Verfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man ein Oxazol der allgemeinen Formel VII,

(VII)

in welcher R^, R~ und R~ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak und/oder Formamid erhitzt. Beispielsweise erhitzt man ein Oxazol der allgemeinen Formel VlI mit einem Gemisch von flüssigem Ammoniak und Formamid im Autoklav auf Temperaturen von ca. 180 bis 220 C, oder man erhitzt eine Mischung des genannten Oxazole mit Formamid einige Zeit, z.B. eine bis 10 Stunden, auf die Siede- bzw. Zersetzungstemperatur des Formamids.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Oxazole der allgemeinen Formel VII sind ihrerseits'neue Verbindungen. Zu ihrer Herstellung setzt man beispielsweise zunächst entsprechend der Definition für Rp und R~ substituierte Ben;-;oiire der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel IV mit Halogeniden von AlkansLiuren mit 3-7 Kohlenstoffatomen, oder Cyclonlkancarbons'duren mit 4-7 Kohlenstoffatomen zu den entsprochen-

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den Estern um.. Letztere lässt man mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure in der Wärme reagieren; beispielsweise kocht man sie mit überschüssigem Ammoniumacetat in Eisessig ca. 2-10 Stunden unter Rückfluss, wobei das gewünschte Oxazol entsteht.

Nach einem weiteren" Verfahren erhält man die Oxazole der allgemeinen Formel VII, indem man ein Amid der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel V, in welcher R, , R2 und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem wasserentziehenden Mittel reagieren lässt. Beispielsweise kocht man die genannten Amide mit Thionylchlorid in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, unter Rückfluss bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung, oder man lässt kurze Zeit konz. Schwefelsäure bei Temperaturen von O C bis Raumtemperatur einwirken.

Ein dritter Zugang zu den Oxazolen der allgemeinen

Formel VII besteht darin, dass ein Alkansäurenitril mit 3-7 f Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkancarbonitril mit 4-7 Kohlenstoffatomen mit einem substituierten Benzoin der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel IV₃, in welcher R₂ und R₃ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart

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einer Mineralsäure umgesetzt v.'ii'd. Beispielsweise lässt man auf ein äquimölares Gemisch der genannten Ausgangsstoffe konz. Schwefelsäure kürzere Zeit bei Temperaturen zwischen 0 bis 30 C, oder Polyphosphorsäure ca. 30 Minuten bis einige Stunden bei ca..SO bis 120 C einwirken.

Weitere Verfahren zur Herstellung der Oxazole der allgemeinen Formel VII sind die Kondensation von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogenwasser stoff säur e.estern, von Benzoinen der allgemeinen Formel IV mit Alkansäureamiden mit 3-7 oder Cycloalkancai'boxamiden mit 4-7 Kohlenstoffen durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen ca, 130 und 170 C, sowie die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen Ester von Benzoinen der allgemeinen Formel IV mit den Zinn(IV)-chlorid-Komplexen der bereits genannten Alkansäurenitrile mit 3-7 bzw. Cycloalkancarbonitrile mit 4-7 Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur bis ca. 100 C.

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Die nach den erf indungsgema'ssen Verfahren erhaltenen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt: man eine Lösung eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkornponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische ä Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann, oder man fügt zu einem Lösungsmittel mit gutem Losungsvermögen ein solches mit wesentlich geringerem. Geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelkombinationen sind z.B. Methanol, Aceton, Methylethylketon, Aethylaeetat bzw. Aceton-Aethanol, Methanol-Aethor, Aethanol-Aether oder Aethylacetat-Aether. Im weiteren kann man auch äquimolare bzw. äquivalente Mengen eines ImidazoIs der allgemeinen Formel I und der als Salzkomponente gewünsch- { ten Säure in einem der vorgenannten Lösungsmittel lösen und die Lösung im Vakuum eindampfen.

Ferner lassen sich Hydrochloride z.B. durch intensives Schütteln oder Rühren einer organischen Lösung eines Imidazol-

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derivates der allgemeinen Formel 1, z.B. einer Aethylacetatlb'sung,¹ mit massig konzentrierter, wässriger Salzsäure und Umkristallisieren der ausgefallenen, rohen Hydrochloride, z.B. aus Aethanol, herstellen.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Imidazolderivate pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säurven, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden. Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, β-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Irnidazolderivate der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Imidazolderivate oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,5 mg/kg und 50 mg/kg

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für Säugetiei-e. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees-Tabletten, Suppositoi'ien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben in einer Menge von 0,25 - 5 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Spezies.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstell wig kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Träger stoff en, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit;· Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner-Laminariapulvo.r oder Citi'uspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, \tfie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuck er lösungen, welche λ. B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit: einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungs-. mittelgemisehen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Uoseiieinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene -

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Kapseln aus Gelatine und einem. Weichmacher., wie Glycerin. Die erster .en enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Mägnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Matriummetabisulfit (Na₉Sr)O₁-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Pölyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert:, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

^ Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung

kommen z.B. Suppositorien in Betracht _} welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien~Grundraas.se auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglycerid.cn (z.B. Kakaobutter), Polyathylenglykole.il oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche" eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyätliylenglykolen enthalten.

fc Als weitere Applikationsformen seien beispielsweise

mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung genannt.

Die folgenden Vorschriften .sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher erläutern:

a) 1000 g 2-Aethyl-4-,5-bis-(p~methoxyphenyl) -imidaznl werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstarke vermischt. die Mischung mit einer alkoholischen Lb*sung von 8 g Gelatine

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befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. Als Wirkstoffe können z.B. auch 500 g 2-Tert. butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol oder 500 g 2-Cyelopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -imidazol verv/endet werden, wobei ™

man 10'000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstof fgehalt erhält.

b) 100 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. HeIv.V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und ^

dann durch Sieb IH-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff. Als

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Wirkstoff kann z.B. die gleiche Menge 2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -imidazol verwendet werden.

c) 50g 2-Cyclq>ropyl-4,5-bis- (p-methoxyphenyl) ~ imidazol und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundrnasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.

d) 60 g Polyoxyäthylenanhydrosorbit-monosCearat, 30 g Anhydrosorbit-monostearat, 150 g Paraffinb'l und 120 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50 g 2-Tert.butyl

imidazol 4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-/(fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung fc der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Das Gemisch aus 13,5 g (0,050 Mol) p-Anisil, 3,96 g (0,055 Mol) Isobutyraldehyd, 27,0 g (0,35 Mol) Ammoniumacetat und 130 ml Eisessig wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 350 g Eis und 270 ml konz. wässriger Ananoniaklösung gegossen, Der Kristallbrei wird mit Aethylacetat extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ™ Rückstand wird aus Aethylacetat umkristallisiert und im Hochvakuum bei 100 getrocknet. Man erKMlt das 2-Isopropyl-4,5-bis

(p-methoxyphenyl)-imidazol als weisse Kristalle vom Smp. 195-196°. Ausbeute 8,8 g, 55% der Theorie.

Analog erhält man die nachstehenden Imidazolderivate, wenn man anstelle des Isobutyraldehyds 0,055 Mol der entsprechenden Aldehyde,einsetzt:

2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170-172° ( (aus Toluol)j mit 3,19 g Propionaldehyd; 2-Propyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 180-182° (aus Aethylacetat), mit 3,96 g Butyraldehyd; 2-Butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 175-176° (aus Aethylacetat), mit 4,73 g Valeraldehyd;

2-Isobutyl-4,5-bis-(p-met:hoxyphenyl)-imidazol, Smp. 166-168 (aus Benzol), mit 4,73 g Isovaleraldehyd;

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2-Teirt.butyl-4,5--biB-(p-niethoxyphenyl)-imldagol, Ship, 167-168° (aus BBnZoI)J mit 4,73 g Pivalaldehyd; 2-Pentyl-4,5-bis-(p'-methox.yph.eriyi)-lmidaaol, Smp» 137-138° (aus Aethylacetat) , mit: 5,50 g Hexanal; 2-Hex^i*4,5*bis-(p*methoxyphenyl) -imidazo!. Strip» 145-147° (aus Toluol)j mit 6,27 g Heptänäl;

2- (1,1 «Dimethylbutyl) -4,5-bis« (ρ-methoxyphenyl) "itai Smp. 120-121° (aus Toluol-tetjfoiathet), tnlt 6_$27 g 2,2«Öimethylvaleraidehyd;

2-CycloprDpyl*4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imida^olj Smp» (aus Toluol), mit 3,85 g Cyclopropancarboxaideliydj

2-Gyclohexyi-4,5-bis-(p-methoxyphGnyl5-imidäzol, Smp, 194-195 (aus Benzol) , mit 6,16 g Cyclohexaiicarboxaidehyd,

Ebenfalls analog erhält man folgende imidazole durch Kondensation von 0,050 Mol der genannten, substituierten Benzile mit 0,055 Mol der genannten Aldehyde:

2-Aethyl-4 (5) - (p-methoxyphenyl) -5 (4) -phenyl-imida.zol, Smp» 161-163° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und 3,19 g. Propionaldehyd;

2-Isopropyl-4 (5) - (p-methoxyphenyl) -5 (4) -phenyl-imidazo 1, Snip. 189-191° (aus Toluol) , aus 12,0 g 4-Me(:hoxybenzi]. und 3,96 g Isobutyra1dehyd·

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2-Butyl-4(5)-(ρ-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 162-163° (aus Aethanol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und 4,73 g / Valeraldehyd;

2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 192-193° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und 3,85 g Cyclopropancarboxaldehyd;

2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204-206° (aus Toluol)-, aus 11,9 g p-Tolil und 4,73 g Pivalaldehyd; 2-Isopropyl-4(5>-(p-tolyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 209-210° (aus Toluol), aus 11,2 g 4-Methylbenzil und 3,96 g Isobutyraldehyd;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-tolyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 154-156° (aus Toluol), aus 11,2 g 4-Methylbenzil und 4,73 g Pivalaldehyd;

2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 200-201°, aus 12,7 g 4-Methoxy-4'-methylbenzil und 3,96 g Isobutyraldehyd;

2-(1-Methylpropyl)-4,5-bis(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170-171°, aus 13,5 g p-Anisil und 4,73 g 1-Methylbutyraldehyd;

2-(l-Aethylpropyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 1.68-169', aus 13,5 g p-Anisil und 5,5 g 1-Aethylbutyraldehyd;

109828/1960 bad or.ginau

2-Cyclopentyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170-172°, aus 13,5 g p-Anisil und 5,5 g Cyclopentancarboxaldehyd;

2-Cyclobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 176-178°, aus 13,5 g p-Anisil und 4,62 g Cyclobutylcarboxaldehyd;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-chlorphenyl)-irnidazol, Smp. 188-190°, aus 13,7 g 4-Methoxy-2 '-chlorbenzil und 4,73 Pivalaldehyd;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 169-171°, aus 13,7 g 4-Methoxy-3'-chlor« benzil und 4,73 g Pivalaldehyd;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-irnidazol, Smp. 148-150°, aus 13,7 g 4-Methoxy-4^f-chlorbenzil und 4,73 g Pivalaldehyd;

2-Isonropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 167-170°, aus 13,7 g 4-Methoxy-3'-chlorbenzil und 3,96 g Isobutyraldehyd

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 171-173° (aus Toluol), aus 12,7 g 4-Methoxy-4'-methylbenzil [siehe b) unten) und 4/73 g Pivalaldehyd;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)»5(4)-(m-tolyl)-imidazol, Smp. 185-187° (aus Toluol), aus 12,7 g 4-MethQxy-3'-methylbenzil [siehe a) ^unf (j>$ ^£j^J*l tfg^ 4.73 g Pivalaldehyd;

BAD ORIGINAL

¹I¹-.¹.■ ■ ■ «ϊΓΙΪ'ί V!,'»Τ■:■■*■■■■

2-Tert, butyl-4 (5) - (ρ-rnethoxyphenyl) -5 (4) - (ο- tolyl) -imidazol, Smp, 156-158° (aus Toluol), aus 12,7 g 4-Methoxy-2^t-methylbenzil [siehe a) und b) unten) und 4,73 g Pivalaldehyd*

109826/I960

- ^2B - '■"■'.:■'■

2Ö6452O

Die für die letzten drei Imidazole benötigten, substituierten Benzile werden wie folgt hergestellt:

a) Das Gemisch aus 50,0 g (0,3 Mol) (m-Tolyl)-acetylchlorid, 39,0 g (0,36 Mol) Anisol und 195 ml Schwefelkohlenstoff wird bei -2 bis 10 innerhalb 45 Minuten portionenweise mit 48 g pulverisiertem Aluminiumchlorid versetzt. Die rote Mischung wird 20 Minuten bei 0 bis 10 und anschliessend 90 Minuten bei 20-25° gerührt. Dann wird sie 15 Minuten

unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und auf ein Gemisch aus 500 g Eis und 100 ml 5-n. Salzsäure gegossen, stehengelassen und nach 2 Stunden mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit 5-n. Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlö'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 4 '-Methoxy-2-(m~tolyl) -acetophenon schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 64-66 .

Analog wird unter Verwendung von 50,0 g (0,3 Mol)

fe (o-Tolyl)-acetylchlorid das 4^f-Methoxy-2-(o-tolyl)-acetophenon vom Smp, 88-90 (aus Aethanol) hergestellt.

b) Die Lösung von 24,0 g (0,10 Mol) 4'-Methoxy-2-(m-tolyl)-acetophenon in 250 ml Dimethylsulfoxid und 7,5 ml konz. Bromwasserstoff wird 10 Stunden bei 70-80° gerührt und anschliessend auf 3 Liter Wasser gegossen. Die gelbe Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert; die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium-

109820/1960

BAD ORIGINAL

sulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das
4-Methoxy-3'-methylbenzil vom Smp. 55-57° (aus Aethanol).

Analog werden hergestellt:

4-Methoxy-4'-methylbenzil, Smp. 108-110° (aus Aethanol), ausgehend von 24,0 g 4'-Methoxy-2-(p-tolyl)-acetophenon ISmp. 90-90,5° (aus Aethanol), vgl. J.Amer.Chem.Soc. 76, 3721-3722 (1954)];

4-Methoxy-2^!-methylbenzil, Smp. 111-113° (aus Aethanol), ausgehend von 24,0 g 4'-Methoxy-2~ (o-?tolyl)-acetophenon.

109828/1960

206 A 52.0"

Beispiel 2

Das Gemisch aus 11,5 g (0,048 Mol) 4-Meth'oxybenzil, 5,45 g (0,063 Mol) Pivalaldehyd, 50,0 g (0,65 Mol) Ammoniumacetat und 100 ml Eisessig wird während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 300 g Eis und 240 ml konz. wässriger Ammoniaklösung gegossen. Der Kristallbrei wird mit Aethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert und im Hochvakuum bei 110° getrocknet, wobei das 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol vom Smp. 193-194° erhalten wird.

10982871960

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 4,0 g (0,015 Mol) p-Anisil, 1,08 g (0,015 Mol) Isobutyraldehyd und 100 ml Formamid wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend in 200 ml Wasser gegossen. Der dunkle Niederschlag wird abgenutscht und in Chloroform aufgenommen. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und die organische Phase abgetrennt, über Natrium- f sulfat getrocknet und eingedampft. Nach Utnkristallisation aus Aethylacetat erhalt man das 2-Isopropyl-4,5-bis-'(pmethoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 195-196 .

10982Θ/ 1960

Beispiel A

50,0 g (0,18 Mol) p-Anisoin werden unter Erwärmen in 750 ml Methanol gelöst. Bei 30-35° werden 36,6 g (0,18 Mol) Kupfer(II)-acetat-monohydrat zugegeben, gefolgt von 14,4 g (0,20 Mol) Isobutyraldehyd. 375 ml konz. wässrige.Ammoniaklösung werden nun innerhalb 10 Minuten zugetropft, dann wird die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Das als Nutschgut erhaltene Kupfersalz des gewünschten Imidazols wird zweimal mit je 50 ml heissem Methanol gewaschen und anschliessend in lOOÖ ml 80%-igem Aethanol suspendiert. Die 'äthanolische Suspension wird bei 80 mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach 3 Stunden Rühren bei 80° \?ird die heisse Suspension zur Entfernung des Kupfersulfids genutscht. • Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert und im Hochvakuum bei 100° getrocknet. Das erhaltene 2-Isopropyl-4,5-bis~(p-methoxyphenyl)-imidazol schmilzt bei 195-196°.

Analog stellt man aus 0,18 Mol der entsprechend substituierten Benzoine und 0,20 Mol der entsprechenden Aldehyde her:

2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170-172° (aus Toluol), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 11,6 g Propionaldehyd;

2-Propyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-iraidazol, Smp. 180-182 (aus Aethylacetat), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 14,4 g Butyraldehyd;

2-Butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 175-176° (aus Aethylacetat), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 17,2 g Valeraldehyd;

2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 166-168 (aus Benzol), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 17,2 g Isovaleraldehyd;

2-Pentyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 137-138 (aus Aethylacetat), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 20,0 g Hexanal;

2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 189-191

(aus Toluol), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 14,0 g Cyclopropancarboxaldehyd;

2-Cyclohexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 194-195° (aus Benzol), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 22,4 g Cyclohexancarboxaldehyd;

2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 189-191° (aus Toluol), ausgehend von 43,2 g 4-Methoxybenzoin und 14,4 g Isobutyraldehyd;

2-Butyl"4(5)~(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 162-163 (aus Aothanol) , ausgehend von 43,2 g 4-Methoxybenzo.in und 1.7,2 g Valeraldehyd;

^109828/1980

2Q64520'

2-Tert.butyl~4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 193-194° (aus Toluol), ausgehend von 43,2 g 4-Methoxy-benzoin und 1?,2 g Fivalaldehyd;

2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 192-193° (aus Toluol), ausgehend von 43,2 g 4-Methoxy-benzoin und 14,0 g Cyclopropancarboxaldehyd;

2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204-206° (aus Toluol), ausgebend von 42,8 g p-Toluoin und 17,2 g Pivalaldehyd;

^ 2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 190-192°, ausgehend von 41,0 g 4'-Hydroxybenzoin und 17,2 g Pivalaldehyd;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 148-150°, ausgehend von 49,8 g 4-Methoxy-4'-chlor-benzoin und 17*2 g Pivalaldehyd;

2-Tert,butyl-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 215-217°, ausgehend von 52,2 g 4-Methylsulfonylbenzoin und 17,2\g Pivalaldehyd.

™ Das als Ausgangsstoff zuletzt genannte 4-Methylsulfonylbenzoin erhält man wie folgt:

80 g (0,227 Mol) 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-phenyl-acetophenon wird zusammen mit 30 g Natriumacetat und 900 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemische wird am Rotationsverdampfer eingedampft, in Aether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird kurz mit 2-n. Natronlauge geschlittelt, anschliessend mit eiskalter verd. Salzsäurelösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der RUck-

aus
stand wlrd/Aothylacetat/Aüther/Petrolather umkristallisiert:, Smp.

. 109828/1960

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Beispiel 5

7,10 g (0,020 Mol) N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-valeraraid (vgl. a) ] werden mit 13,1 g (0,17 Mol) Ammoniumacetat in 60 ml Eisessig 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die braune Lösung auf 120 ml konz. Ammoniak und 120 g Eis gegossen und mj.t Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet ζ und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat kristallisiert, wobei man 5,31 g (79% der Theorie) 2-Butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 175-176 erhält.

Analog erhalt man unter Verwendung von 0,020 Mol der entsprechenden Amide Ivgl. a)] die folgenden Imidazole:

2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170-172° (aus Toluol), aus 6,54 g N-[4-Methoxy-α-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-propionamid;

2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 195-196 (aus Aethylacetat), aus 6,82 g N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-isobutyramid;

2-Isobutyl-4,5-biß-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 166-168° ■(aus Benzol), aus 7,10 g N-14-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacylJ-i eovaleramid;

2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 145-147° (aus Toluol), aus 7|66 g Nt{4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl1-heptanamid;

BAD

2-(1,1-Dimethylbutyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 120-121° (aus Toluol-Petroläther), aus 7,66 g N-{4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl) -phenacyl] -2,2-dimet.hyl-valeramid;

2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 189-191 (aus Toluol), aus 6,78 g N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-cyclopropancarboxamid;

2-Aethyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 161-P 163 (aus Toluol), aus 5,94 g N- (4-Methoxy-a-phenyl -phenacyl) propionamid;

2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 189-191° (aus Toluol), aus. 6,22 g N-(4-Methoxy-a-phenylphenacyl)-isobutyramid;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 193-194° (aus Toluol), aus 6,50 g N- (4-Methoxy-ct-phenylphenacyl)-pivalamid;

P 2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 192-193° (aus Toluol), aus 6,18 g N-(4-Methoxy-a-phenylphenacyl)-cyclopropancarboxamid;

2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazo], Smp. 204-206° (aus Toluol), aus 6,46 g N-[4-Methyl-a-(p-tolyl)-phenacylpivalamid;

2-Tert.butyl»4,5-bis-(p-methoxyphcnyl)-imidazol, Smp. 167-168 (aus Benzol), aus 7,10 g N-(4-Methoxy-a-(p-inet.hoxyphcnyl)-phonacyl]-pivaliJmid.

109828/1960 bad original

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-5(4)-phenylimidazol, Smp. 215-217°, aus 7,1 g N-(4-Methylsulfonyla-phenyl-phenacyl)-pivalamid;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-iraidazol, Smp. 190-192°, aus 6,2 g N-(4-Hydroxy-a-phenyl-phenacyl)-pivalamid;

2-Tert. butyl-4 (5) -'(p-methoxyphenyl) -5 (4) - (p-chlorphenyl) imidazol, Smp. 148-150°, aus 7,2 g N-[4-Methoxy-a-(p-chlorphenyl)-phenacyl]-pivalamid.

109828/1960

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:

a) 11'g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon-hydrochlorid [nach G.Drefahl und M.Hartmann, Ann. 58£_; 82-90 (1954), durch Reduktion von p-Anisil-monoxim hergestellt] werden in 100 ml abs. Benzol suspendiert. Nach Zugabe von 4,0 g (0,04 Mol) TriMthylamin werden 4,72 g (0,04 Mol) Valerylchlorid in 10 ml abs. Benzol innerhalb 15 Minuten unter Eiskühlung derart zugetropft, dass die Innentemperatur 20 nicht übersteigt. Nach weiteren 10 Minuten vjerden nochmals 4,0 g (0,04 Mol) Triethylamin zugetropft. Die Suspension wird 14 Stunden bei 20-25° gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Aethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, 2-n. Natriumcarbonatlösung, gesättigter Natriumchloridlösung und 2-n. Salzsäure gewaschen. Der nach erneutem Neutralwaschen mit gesättigter Natriumchlor idlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Das erhaltene N-f4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-valeramid schmilzt bei 90-92°; Ausbeute 7,5 g, 59% der Theorie. Zur Weiterverarbeitung kann anstelle des kristallisierten Produktes auch der Eindampfrückstand verwendet werden.

Analog erhält man die nachstehenden Amide durch Acylierung von 11,0 g (0,036 Mol) 2-Amino-4^!-methoxy-2-(pmethoxyphenyl)-acetophenon-hydrochlorid mit 0,040 MoL der

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"""i¹¹ Ρ^:ιν· a !!»:!™;!^:1l|l!!il! »Pi !Ρ·"Ι!Τ'ΐϊι

- -39 -

entsprechenden Säurechloride:

N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-propionamidj Smp. 100-102° (aus Benzol), mit 3,70 g Propionylchlorid;

N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-isobutyramid, Smp. 125-127° (aus Benzol), mit 4^,26 g Isobutyrylchlorid;

N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-isovaleramid, Smp.

104-106° (aus Benzol), mit 4,82 g Isovalerylchlorid; |

N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-heptanamid, Smp. 98-100° (aus Aethanol-Aether), mit 5,94 g Heptanoylchlorid;

N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl}-2,2-dimethylvaleramid, Smp. 75-77° (aus Benzol-Cyclohexan), mit 5,94 g 2,2-Dimethyl-valerylchlorid;

N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-cyclopropancarboxamid, Smp. 136-139° (aus Aethanol), mit 4,18 g Cyclopropancarbonylchlorid. "

Analog erhält man auch die folgenden Amide durch Acylierung von 10,0 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-2-phenylacetophenon-hydrochlorid [vgl. b) und c) unten] mit 0,040 Mol . der entsprechenden S'äurechloride:

N-(4-Methoxy-a-phenyl-phenacyl)~propionamid, Smp. 99-102 (aus Aethylacetat-Petroläther), mit 3,70 g Propionylchlorid;

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N-(4-Methoxy-a-phenyl-phenacyl)-isobutyramid (Rohprodukt) mit 4,26 g Isobutyrylchlorid;

N-(4-Methoxy-a-phenyl-phenacyl)-pivalamid (Rohprodukt) 'mit 4,82 g Pivalylchlorid;

N- (4-Methoxy-a-phenyl-phenacyl) -cyclopropancarboxamid, Stnp. 155-157 (aus Benzol), mit 4,18 g Cyclopropancarbonylchlorid.

Ebenfalls analog erhält man:

N-[4-Methyl-a-(p-tolyl)-phenacyl]-pivalamid (Rohprodukt) unter Verwendung von 9,92 g (0,036 Mol) 2-Amino-4^!-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon-hydrochlorid [vgl. b) und c) ] und 4,82 g Pivalylchlorid;

N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-pivalamid, Smp. 99-101 (aus Aethanol), unter Verwendung von 11,0 g 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon-hydrochlorid und 4,82 g Pivalylchlorid;

fc N-(4-Methylsulfonyl-a-phenyl-phenacyl)-pivalamid, Smp. 155-157° (aus Toluol), unter Verwendung von 12,0 g 2-Amino-4'-methylsulfonyl-2-phenyl-acetophenon-hydrochlorid und 5,2 g Pivaloylchlorid, wobei das entsprechende Aminoketon-hydrochlorid wie folgt erhalten wird: 14,5 g (0,053 Mol) 4'-Methylsulfonyl -2 -phenyl -acetophenon werden in 450 ml Aethylendichlorid gelöst, auf 35° erwärmt und innert 20 Minuten mit einer Lösung von 8,6 g Brom in 20 ml Aethylendichlorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20-25° nachgerUhrt und

109828/1960

anschliessend am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-phenyl-acetophenon als weisse Kristalle vom Smp. 158-160°.[Analog wird erhalten: 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, Smp. 126-129°, ausgehend von 5,0 g 4'-Methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon und 2,64 g Brom.] 7,0 g (0,02 Mol) 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-phenyl-acetophenon werden mit 2,94 g (0,02 Mol) Hexamethylentetramin in 100 ml Aethylendichlorid 24 Stunden bei 20-25° gerührt. Der v/eisse Niederschlag | wird abgenutscht. Das Nutschgut wird in 80 ml abs. Alkohol aufgenommen, mit 20 ml konz. Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei 20-25° und dann 3 Stunden bei 0-5° gerührt. Die weissen Kristalle werden abfiltriert, in Wasser aufgenommen und mit 2-n. Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die weisse Suspension wird mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und mit ätherischer Salzsäurelösung versetzt, wobei das gewünschte 2-Amino-4'-methylsulfonyl-2-phenyl-acetophenonhydrochlorid als weisse Kristalle vom Smp..212-214° ausfällt. {

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206452Q.'

Die Arainoketon-hydrochloride werden wie folgt hergestellt:

b) In eine Suspension von 34,0 g (0,15 Mol) 4'-Methoxy-2-phenyl-acetophenon in 800 ml Aether wird bei 20-25 Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 30 Minuten werden 19,5 ml frisch destilliertes Butylnitrit innerhalb 25 Minuten zugetropft. Nach weiteren 4 Stunden wird die Chlorwasserstoff einleitung beendet, das Reaktionsgemisch ca. 15 Stunden stehengelassen und dann filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit eisgekühlter 2-n. Natronlauge ausgezogen. Die wässrige, alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung neutralisiert und dann mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert, wobei das 4'-Methoxy~2-oximino-2-phenyl-acetophenon vom Smp. 116-118° erhalten wird.

Analog wird das 4 '-Mc:thyl-2-oxiinino-2- (p-tolyl) acetophenon ausgehend von 33,7 g (0,15 Mol) 4'-Methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon hergestellt.

c) Die Lösung von 34,0 g (0,133 Mol) 4'-Methoxy-2-oximino-2-phenyl-acetophenon in 300 ml Aethanol und 100 ml Dioxan wird bei 20-25 innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 146,4 g Zinn(II)-chlorid in 288 ml konz.

109828/1980 bad original

Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Woche bei 20-25 gerührt und anschliessend auf ein Gemisch aus 2 kg Eis und 2,5 Liter 5-n. Natronlauge gegossen. Die weisse Mischung wird mit Aether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Mit ätherischer Chlorwasserstofflösung fällt man aus der filtrierten organischen Phase das Hydrochlorid des 2-Arnino-4^l-methoxy-2-phenyl-acetophenons, Smp. 234-236° (aus Aethanol).

Analog erhält man das 2-Amino-4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon-hydrochlorid ausgehend von 33,7 g (0,133 Mol) 4 ' -Methyl^-oximino^- (p-tolyl) -acetophenon.

109828/1960

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 8,38 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-2-(p-methox3^phenyl)-acetophenon in 40 ml Chloroform werden 3,68 g (0,03 Mol) Isobutyramidin-hydrochlorid in 15 ml Wasser gegeben. Unter starkem Rühren und Einleiten von Stickstoff wird die Emulsion bei 15-20 mit der Lösung von 2,9g (0,06 Mol) Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser tropfenweise ver- ψ setzt, 4,5 Stunden unter Rückfluss gekocht und noch heiss in einen Scheidetrichter gegossen. Die untere organische Phase wird abgetrennt, mit 2-n. Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat umkristallisiert und im Hochvakuum bei 100 getrocknet, wobei das 2-Isopropyl-4,5-bis~(p-methoxyphenyl) -imidazol vom Smp. 195-196° erhalten xd.rd.

In analoger Weise erhalt man folgende Imidazole, wenn man anstelle des Isobutyramidin-hydrochlorid 0,03 Mol der entsprechenden Amidin-hydrochloride verwendet:

2-Aethyl-4,5-bis- (p-methoxyphenyl) ·■ imidazol, Smp. 170-172 (aus Toluol), mit 3,26 g Propionamidin-hydrochlorid; 2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 166-168° (aus Benzol) , ti it A, 10 g Isovaleramidin-hydrochlorid;

2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 145-147 (aus Toluol), mit 4,94 g Heptanainidin-hydrochlorid;

109828/196 0

2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 189-191 (aus Toluol), mit 3,62 g Cyclopropancarboxamidin-hydrochlorid.

Ebenfalls analog erhält man die nachstehenden Imidazole:

2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 189-191° (aus Toluol), ausgehend von 7,63 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenon und 3,68 g (0,030 Mol) Isobutyramidin-hydrochlorid;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 193-194° (aus Toluol), ausgehend von 7,63 g (0,025 Mol) 2-Brom-4^r-methoxy-2-phenyl-acetophenon oder der gleichen Menge 2-Brom-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon und 4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid;

2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 192-193° (aus Toluol), ausgehend von 7,63 g (0,025 Mol) 2~Brom-4' -rneLhoxy-2-phenyl-acetophenon und 3,62 g (0,030 Mol) Cyclopropancarboxamidin-hydrochlorid; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204-206° (aus Toluol), ausgehend von 7,58 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon und 4,10 g (0,030 Mol) Pivalaniidinhydrochlorid.

109828/1960 ^ _0R|GINAL

• 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-5(4)-phenylimidazol, Smp. 215-217°, ausgehend von 8,83 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-phenyl~acetophenon und 4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid,·

2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 190-192°, ausgehend von 7,28 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-hydroxy-2-phenyl-acetophenon und 4,10 g (0,030 MoI) Pivalamidin-hydrochlorid;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazo!, Smp. 169-171°, ausgehend von 8,48 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-2-(m-chlorphenyl)-acetophenon und 4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid.

2-Tert„butyl-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-5(4)-(p-methoxyphenyl) -imidazol vom Smp. 205-207°, ausgehend von 9,6 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-(p~methoxyphenyl)-acetophenon und 4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid.

109829/1960

'fT!^ '- ' ■ '■'

Beispiel 7

9,27 g (0,03 Mol) 2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol werden zusammen mit 97 g flüssigem Ammoniak und 64 g Formamid im Autoklav während 5 Stunden auf 200 erhitzt. (Der Innendruck steigt bis 185 atü). Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumcliloridlösung neutralgewaschen und anschlies- J send mit 10 ml 1-n. Salzsäure geschüttelt. Das unlösliche Hydrochlorid des gewünschten Imidazole wird abgenutscht, aus Aethanol umkristallisiert (Smp. 195-197°), in Aethylacetat suspendiert und mit wässrigem Ammoniak geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert, wobei das 2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 170-172° erhalten wird.

In analoger Weise erhält man folgende Imidazole, (

wenn man anstelle des 2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazols 0,03 Mol der entsprechenden Oxazole verwendet:

2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 195-196 (aus Aethylacetat), aus 9,69 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -oxazol ;

2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 166-168° (aus Benzol), aus 10,11 g 2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol;

109828/1960

2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 167-168° (aus Benzol), aus 10,11 g 2-Tert.butyl-4,5-bis-'(p-methoxyphenyl) oxazol;

2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 145-147 (aus Toluol), aus 10,95 g 2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol;

m 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 189-191° (aus Toluol), aus 9,61 g 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) ■ oxazol;

2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 189-191° (aus Toluol), aus 8,79 g 2-Isopropyl-4-(pmethoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 193-194° (aus Toluol), aus 9,21 g 2-Tert.butyl-4-(p-

methoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol;
w

2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 192-193° (aus Toluol), aus 8,73 g 2-Cyclopropyl-4-(pmethoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol;

2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204-206° (aus Toluol), aus 9,15 g 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-oxazol.

1098 28/1960

206A520

2-Tert.butyl-4(5)-(p~methylsulfonylphenyl)-5(4)-phenylimidazol, Smp. 215-217°, aus 10,65 g 2-Tert.butyl-4-(p-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-oxazol;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 190-192°, aus 8,49 g 2-Tert.butyl-4-(p-hydroxyphenyl)-5-phenyl-oxazol;

2-Tert.butyl-4(5)-(p-raethoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-

imidazol, Smp. 148-150°, aus 10,45 g 2-Tert.butyl-4-(p- |

methoxyphenyl)-5-(p-chlorphenyl)-oxazol.

109823/1930

Die als Ausgangsstoffe benötigten Oxazole x-zerden beispielsweise wie folgt hergestellt:

a) Das Gemisch aus 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin, 10 ml Triäthylamin und 100 ml abs. Benzol wird bei 40° Anfangs temp er a tür tropfenweise mit einer Lösung von 6,5 g (0,07 Mol) Propionylchlorid in 20 ml abs. Benzol versetzt. Die

Innentemperatür steigt dabei bis ca. 70°. Die Suspension wird ~ 5 Stunden bei 50° gerührt, dann mit 50 ml Wasser versetzt und eine Stunde .bei 20-25° gerührt. Dann fügt man 100 ml Aethylacetat zu und wäscht das Gemisch nacheinander mit 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei der rohe p-Anisoin-propionsäureester zurückbleibt.

b) Der nach a) erhaltene rohe p-Anisoin-propionsäureester wird mit 25 g Ammoniumacetat und 100 ml Eisessig 5 Stun-

ψ den unter Rückfluss gekocht. Die heisse Reaktionslösung wird anschliessend auf ein Gemisch aus 250 g Eis und 200 ml konz. wässriger Ammoniaklösung gegossen und hierauf mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 2-n. Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert, wobei man das 2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol vom Smp. 83-85 erhält. Anstelle der umkristallisierten Substanz kann auch das Rohprodukt weiterverarbeitet werden.

109823/1960

"' " füll "'⁸¹V¹;¹ -'''!!11'

Analog a) und b) werden erhalten:

2-Isopropyl-4.,5-bis-(p-methoxyphenyl) -oxazol, Smp. 80-81 ' (aus Aethanol), ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und 7,5 g (0,07 Mol) Isobutyrylchlorid;

2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol (Rohprodukt) ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und 8,5 g (0,07 Mol) Isovalerylchlorid;

2-Tert.butyl-4,5,-bis-(p-methoxyphenyl) -oxazol, Smp. 79-81° (aus Petroläther), ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und 8,5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid;

2-Hexyl~4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol (Rohprodukt) ausgehend von 13,6Og (0,05 Mol) p-Anisoin und 10,4 g (0,07 Mol) Heptanoylchlorid;

2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol, Smp. 113-114 (aus Methanol), ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin

und 7,4 g (0,07 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid; "

2-Isopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol, Smp. 58-59 (aus PetrolSther), ausgehend von 12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und 7,5 g (0,07 Mol) Isobutyrylchlorid;

> 2-Tert.butyl-4-(p-methoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol (Rohprodukt) ausgehend von 12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und 8,5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid;

109828/1960

2-Cyclopropyl-4- (p-rnethoxyphenyl) -5-phenyl-oxazol (Rohprodukt) ausgehend von 12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und 7,4 g (0,07 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-oxazol, Srnp. 128-130° (aus Petrol'äther) , ausgehend von 12,0 g (0,05 Mol) p-Toluoin und,8,5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid,·

2-Tert.butyl-4-(p-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-™ oxazol, ausgehend von 14,5 g (0,05 Mol) 4-Methylsulfonylbenzoin und 8,5 g Pivaloylchlorid;

2-Tert,butyl-4-(p-hydroxyphenyl)-5-phenyl-oxazol, ausgehend von 11,4 g (0,05 Mol) 4-Hydroxybenzoi.n und 17,0 g Pivaloylchlorid;

2-Tert.butyl-4-(p-methoxyphenyl)-5-(p-chlorphenyl)-oxazol, ausgehend von 13,8 g (0,05 Mol) 4-Methoxy-4'-chlor-benzoin und 8,5 g Pivaloylchlorid.

28/1960

Beispiel 8

Eine Lösung von 30,84 g (0,10 Mol) 2-Aetbyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol in 900 ml Aceton wird bei 20-25° mit 9,61 g (6,5 ml, 0,10 Mol) Methansulfonsäure versetzt und anschliessend ca. 15 Stunden gerührt. Die weissen Kristalle werden abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Aethanol-Aether schmilzt das erhaltene 2-Aethyl- % 4,5-bis-(p-iTiethoxyphenyl) -imidazol-methansulfonat bei 149-151°.

109828/1960

Beispiel 9

15,0 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazo1 werden in 400 ml Aethylacetat und 100 ml Aether aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird im Scheidetrichter mit 70 ml 2-n. Salzsäure geschüttelt. Hierauf wird das ausgefallene Hydrochlorid abgenutscht und das Nutschgut ca. 6 Stunden im Hochvakuum bei 80 getrocknet, aus abs. Aethanol-Aether umkristallisiert und nochmals im Hochvakuum bei 110 getrocknet. Das erhaltene 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol-hydrochlorid schmilzt bei 264-267°.

109828/1960

Beispiel 10

Das' Gemisch aus 5,8 g (0,02 Mol) 4-Methylsulfonylbenzil, 1,7 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd, 10,0 g (0,13 Mol) Arnmoniumacetat und 50 ml Eisessig wird während 15 Stunden unter RUckfluss gekocht und anschliessend unter kräftigem RUhren auf 150 g Eis gegossen. Die gelbe Lösung wird mit wässriger Ammoniaklösung schwach alkalisch gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. i Der RUckstand wird aus Toluol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 110° getrocknet, wobei das 2-Tert.butyl»4(5)-[ρ-(methylsulfonyl)-phenyl]-5(4)-phenyl-imidazol vom Smp. 215-217° erhalten wird.

Analog erhält man:

2-Isopropyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyl]-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 207-2.08° (aus Toluol), ausgehend von 5,8g (0,02 Mol) 4-Methylsulfonylbenzil und 1,4 g i

(0,02 Mol) Isobutyraldehyd;

109828/1960

Beispiel 11

Das Gemisch aus 4,5 g (0,02 Mol) 4-Hydroxybenzil»

1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd, 10,0 g (0,13 Mol) Ammoniumacetat und 60 ml Eisessig wird während 18 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 150 g Eis und 120 ml konz.wässriger Ammoniaklösung gegossen. Der Kristallbrei wird mit Aethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Katriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat-Petroläther kristallisiert und am Hochvakuum bei 110° getrocknet, wobei das 2-Tert.butyl-4(5)-(p~hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol vom Smp. 190-192° erhalten

Analog erhält man:

2-Tert«butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-hydroxyphenyI)-imidazo1, Smp. 216-218° aus Aether/Pentan; ausgehend von 5,1 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-4'-methoxybenzil und 1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd,·

2-Tert.butyl-4 (5) - (p-hydroxyphenyl.) -5 (4) - (m-tolyl) -imidazol, Smp. 227-228° aus Toluol/Cyclohexan; ausgehend von 4,8 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-3'-methylbenzil und 1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd.

2-Tert-butyl-4(5)-(p-hydroxvphenyl)-5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 238-240°, aus Toluol/Cyclohexan; ausgehend von 5,2 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-3'-chlorbenzil und 1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd.

109828/1980

BAD ORIGINAL

Die Ausgangsstoffe für die beiden zuletzt genannten Verbindungen erhält man wie folgt:

Das Gemisch aus 9,5 g 4-Methoxy-3*-chlorbenzil, 50 ml Eisessig und 100 ml 48 % Bromvrass er stoff wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf Wasser gegossen. Die so erhaltene Suspension wird mit Aether extrahiert. Die organische Phase v?ird dreimal mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Das so gereinigte 4-Hydroxy- | 3'-chlor-benzil schmilzt bei 154-155°.

Analog erhält man, ausgehend von 14,5 g 4-Methoxy-3'-methyl-benzil das 4-Hydroxy-3'-methyl-benzil, Smp. 120-121° (aus Aether/Petrolfither) .

109828/ I960

BAD ORIGINAL Beispiel 12

Das Gemisch aus 1,0 g 4-Methylsulfonyl-4' -methoxy-benzil ,-0,3 g Pivalaldehyd, 2,0 g Ammoniumacetat und 30 ml Eisessig wird . während 14 Stunden unter Rückfluss gekocht und an.^chliessend unter kräftigem Rühren auf 100 g Eis gegossen. Die gelbe Lösung wird mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol/ Cyclohexan umkristallisiert und am Hochvakuum bei 110° getrocknet, wobei das 2-Tert.butyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyl]-5(4)-(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 205-207° erhalten wird.

Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt:

a) 4¹-Methylthio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon

Das Gemisch aus 50 g Thioanisol, 92,5 g 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid und 360 ml Tetrachloräthan wird innert 30 Minuten bei 0-5° portionenweise mit 69,4 g Aluminiumchlorid versetzt. Zunächst wird das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei 0-5° gerührt, dann 10 Stunden bei 20-25°. Die schwarze Masse wird anschliesse.i auf ein Gemisch aus Eis und konz. Salzsäure gegossen, gut verrührt und über Nacht stehengelassen. Die organische, unterePhase wird dann abgetrennt und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in kochendem Alkohol gelöst und unter Rühren langsam abgekühlt. Die Lösung wird vom sich zunächst ausscheidenden dunklen OeI abgetrennt. Beim weiteren Abkühlen erhält man das kristalline 4'-MeLlIyI-thio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon vom Smp. 121-123°.

109828/19 6 0

b) 4*-Methylsulfonyl-Z-Cp-methoxyphenyl)-acetophenon

Das Gemisch aus 5 g 4¹-Methylthio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, 100 ml Eisessig und 10 ml 30 "L Wasserstoffperoxid wird 22 Stunden bei 20-25° gerührt und anschliessend auf 700 ml Wasser gegossen. Die weissen Kristalle werden abgenutscht und aus wenig Alkohol umkristallisiert, Smp. 162-163°.

^c) 4-Methy1su1fony1-4'-methoxy-b enz11

Das Gemisch aus 1,5 g 4¹ -Me thylsulf ony 1-2- (p -inethoxy phenyl)-acetophenon, 0,6 g Selendioxid und 30 ml Eisessig wird 26 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend heiss filtriert und auf 800 ml Wasser gegossen. Die so erhaltenen Kristalle werden abgenutscht, getrocknet und aus Alkohol/Pentan umkristallisiert. Das 4-Methylsulfonyl-4'-methoxy-benzil schmilzt bei 131-133°.

109128/1910

Claims

Patentan Sprüche

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazol-

derivaten der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R-. eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder

eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R„ eine Methoxy-» Methyl-, Hydroxy- oder Methylsulfonylgruppe, und

Ro eine Methoxy- oder Methylgruppe, Wasserstoff oder Chlor bedeutet,

und deren Sä'ureadditionsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Benzil der allgemeinen Formel II,

-O-

(ID

ff \\ c—0

in welcher R„ und R₃ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der mindestens'doppeltmolaren Menge Ammoniak und/ oder einem grösseren Ueberschuss an Formamid und mit einem

109828/1960

BAD ORIGINAL

Aldehyd der allgemeinen Formel III,

"^C-R₁ (III)

in welcher R. die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gewünschtenfalIs das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gema'ss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Benzoin der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in welcher R„ und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart cnno.n zu dessen Umwandlung in das entsprechend substituierte lienzil gebräuchlichen Oxydationsmittels mit der mindestens düppeltmolarcn Menge Ammoniak und mit einem Aldehyd der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R. die dort angegebene Bedeutung hat, kondom;inrt: und gev/un5;c hUaif al 1 s das erhaltene Imldazoldurivrit

1 0 9 H :! R / 1 9 6 U

BAD ORIGINAL

in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel V,

CO

CH-

CO-R,

NH

(V)

in welcher R, , R„ und R~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure oder mit Formamid in der Wärme umsetzt und gewünschLentails das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

A. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines substituierten Benzoins der im Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel IV, in welcher R₂ und R~ die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, mit einem Amidin der allgemeinen Formel VI,

(VI)

in welcher Ii, die im Anspruch 1 angegebene⁴ Bedeutung hat,

109828/I960

kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

5. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazol der allgemeinen Formel VII,

.0.

(VII)

in welcher R₁, R_? und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak und/oder Formamid erhitzt, und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

6. ImidazoIderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R^, R₂ und R₃ die dort definierte Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

. 7. 2-Aethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol. 8. 2-Isopropyl-4,5-bis-(p"methoxyphenyl)-imidazol.

109828/1960

8AD ORIGINAL

CIBA-GEIGYAG

9. 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-

imidazol. ·

• ■■ * -

10,- 2*Tert,butyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyl]-• 5(4)-phenyi-imidazol.

11. 2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazo1. .

12. Therapeutische PrMparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Imidazo 1· derivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, R« und R, die dort definierte Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz eines solchen mit einer anorganischen oder organischen Säure, in Kombination mit einem inerten Tr'a*gerstoff und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen.

109828/1960