Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Imidazolderivate enthalten, und deren Anwendung.
Imidazolderivate der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Methoxy- oder Methylgruppe, und R3 eine Methoxy- oder Methylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, und deren Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirk samkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I wird z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), beschriebenen Methode nachgewiesen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl- 1 4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I bei oraler Verabreichung zeigt sich beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J.
Pharmacol. 15, 187 (1965).
Die neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten.
In den Imidazolderivaten der allgemeinen Formel 1 und den entsprechenden, weiter unten angegebenen Ausgangsstoffen ist R1 z.B. die Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Tert. Pentyl-, Neopentyl-, 1-Methylbutyl-, l-Äthylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 1-Athylbutyl- oder 1,1 Dimethylbutylgruppe, die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze kondensiert man ein substituiertes Benzoin der allgemeinen Formel II
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in welcher R2 und Rs die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines zu dessen Umwandlung in das entsprechend substituierte Benzil geeigneten Oxydationsmittels mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
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in welcher Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und führt gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Als Oxydationsmittel dient vorzugsweise ein organisches Kupfer(II)-salz, wie Kupfer(II)-acetat oder -citrat, bei dessen Verwendung das entstandene Imidazolderivat der allgemeinen Formel I als Kupfersalz ausfällt und abfiltriert werden kann. Das Ammoniak wird vorzugsweise in grösserem Überschuss eingesetzt und die Oxydation und gleichzeitige Kondensation beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, bei 300 bis 1000C bzw. der Siedetemperatur des Alkanols durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt vorzugsweise zwischen einer halben Stunde und 10 Stunden, beispielsweise kocht man die Reaktionskomponenten ca. 4 Stunden in Methanol.
Aus dem unmittelbar anfallenden Kupfersalz wird das gewünschte Imidazolderivat in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in einem niederen Alkanol in der Wärme, freigesetzt.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I werden anschliessend ewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz scllwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann, oder man fügt zu einem Lösungsmittel mit gutem Lösungsvermögen ein solches mit wesentlich geringerem. Geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelkombinationen sind z.B. Methanol, Aceton, Methyl äthylketon, Äthylacetat bzw.
Aceton-Äthanol, Methanol Äther, Äthanol-Äther oder Äthylacetat-Äther. Im weiteren kann man auch äquimolare bzw. äquivalente Mengen eines Imidazols der allgemeinen Formel I und der als Salzkomponente gewünschten Säure in einem der vorgenannten Lösungsmittel lösen und die Lösung im Vakuum eindampfen.
Ferner lassen sich Hydrochloride z.B. durch intensives Schütteln oder Rühren einer organischen Lösung eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I, z.B. einer Äthylacetatlösung, mit mässig konzentrierter, wässriger Salzsäure und Umkristallisieren der ausgefallenen, rohen Hydrochloride, z.B. aus Äthanol, herstellen.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Imidazolderivate pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommen den Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, B-Hydroxy- äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditions salze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Imidazolderivate oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0;5 mg/kg und 50mg/kg für Säugetiere. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben in einer Menge von 0,25 - 5 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Spezies.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminarpulver od.
Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglylrolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Die Dragée-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin.
Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2SaO5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombinaüon eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Als weitere ADPlikationsformen seien beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung genannt.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher erläutern: a) 1000 g 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10g Magnesiumstearat und 20g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu
10000 Tabletten von je 200mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
Als Wirkstoffe können z.B. auch 500 g 2-Tert.butyl-4(5) -(p-methoxyphenyl-5(4)-phenyl-imidazol oder 500 g 2 -Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl-imidazol verwendet werden, wobei man 10000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt erhält.
b) 100g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Etearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16g Maisstärke, 16g Talk und 2g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Als Wirkstoff kann z.B. die gleiche Menge 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphe- nyl)-imidazol verwendet werden.
c) 50 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
d) 60 g Polyoxyäthylenanhydrosorbit -monostearat, 30 g Anhydrosorbit-monostearat, 150 g Paraffinöl und 120g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50 g 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiet 1
50,0 g (0,18 Mol) p-Anisoin werden unter Erwärmen in 750ml Methanol gelöst. Bei 30-350 werden 36,6g (0,18 Mol) Kupfer(II)-acetat-monohydrat zugegeben, gefolgt von 14,4 g (0,20 Mol) Isobutyraldehyd. 375 ml konz.
wässrige Ammoniaklösung werden nun innerhalb 10 Minuten zugetropft, dann wird die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Das als Nutschgut erhaltene Kupfersalz des gewünschten Imidazols wird zweimal mit je 50 ml heissem Methanol gewaschen und anschliessend in 1000ml 80%igem Äthanol suspendiert.
Die äthanolische Suspension wird bei 800 mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach 3 Stunden Rühren bei 800 wird die heisse Suspension zur Entfernung des Kupfersulfids genutscht. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert und im Hochvakuum bei 1000 getrocknet. Das erhaltene 2-Isopropyl -4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol schmilzt bei 195 bis 1960.
Analog stellt man aus 0.18 Mol der entsprechend substituierten Benzoine und 0,20 Mol der entsprechenden Aldehyde her: 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170 bis 1720 (aus Toluol), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 11,6 g Propionaldehyd; 2-Piropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 180 bis 1820 (aus Äthylacetat), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 14,4 g Butyraldehyd; 2-Butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 175 bis 1760 (aus Äthylacetat), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 17,2 g Valeraldehyd; 2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 166 bis 1680 (aus Benzol), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 17,2 g Isovaleraldehyd;
2-Pentyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 137 bis 1380 (aus Äthylacetat), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 20,0 g Hexanal; 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp.
189 - 1910 (aus Toluol), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 14,0 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-Cyclohexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp.
194-1950 (aus Benzol), ausgehend von 50 g p-Anisoin und 22,4 g Cyclohexancarboxaldehyd; 2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 189-1910 (aus Toluol), ausgehend von 43,2 g 4-Methoxybenzoin und 14,4 g Isobutyraldehyd; 2-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl-5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 162-1630 (aus Äthanol), ausgehend von 43,2 g 4 Methoxybenzoin und 17,2 g Valeraldehyd; 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imid- azol, Smp. 193-1940 (aus Toluol), ausgehend von 43,2 g 4-Methoxybenzoin und 17,2 g Pivalaldehyd;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imid- azol, Smp. 192-1930 (aus Toluol), ausgehend von 43,2 g 4-Methoxybenzoin u. 14,0 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204-2060 (aus Toluol), ausgehend von 42,8 g p-Toluoin und 17,2 g Pivalaldehyd.
Beispiel 2
Eine Lösung von 30,54 g (0,10 Mol) 2-Äthyl-4,5-bis -(p-methoxyphenyl)-imidazol in 900 ml Aceton wird bei 20-250 mit 9,61 g (6,5 ml, 0,10 Mol) Methansulfonsäure versetzt und anschliessend ca. 15 Stunden gerührt. Die weissen Kristalle werden abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther schmilzt das erhaltene 2-Äthyl- -4,5 -bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol-methansulfonat bei 149-1510.
Beispiel 3 15,0 g 2 - Isopropyl-4,5-bis-(p - methoxypllenyl)-imid- azol werden in 400 ml Äthylacetat und 100 ml Äther aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird im Scheidetrichter mit 70 ml 2n Salzsäure geschüttelt. Hierauf wird das ausgefallene Hydrochlorid abgenutscht und das Nutschgut ca. 6 Stunden im Hochvakuum bei 800 getrocknet, aus abs. Äthanol-Äther umkristallisiert und nochmals im Hochvakuum bei 1100 getrocknet. Das erhaltene 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol -hydrochlorid schmilzt bei 264 - 2670.