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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten, welche substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester und deren Salze darstellen. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der allgemeinen Formel
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in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und R, R4 und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit, mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist rut als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-oderIsohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z. B. die Allyl-, 2-Methylallyl-oder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z. B. die 2-Propinyl-, 2-Butinyl-oder 3-Butinylgruppe. ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert.-Butylgruppe und als Halogenatom z. B.
Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen ru und R4 sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe P., ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Salze der unter diese allge- meine Formelfallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen erhitzt man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R,, R , R,, R und Rs die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd und führt gewünschtenfalls eine erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.
Die Abspaltung der in 2-Stellung des Pyrrolringes gebundenen Carboxylgruppe erfolgt bereits bei relativ niedrigen Temperaturen, z. B. zwischen 170 bis 230 C, vorzugsweise um etwa 2000C. Sie kann
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und als Katalysator z. B. Kupferoxyd oder Kupferpulver zusetzen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel
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mit gegebenenfalls entsprechend der Definition von Rg und 1\ in 3-, 4-oder 5-Stellung substituierten,
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ester.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)-und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hiezu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die allgemeine Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.
B. (+)-und (-)-ct-Phenyl-äthylamin, [ (+)-und (-)-cxMethyI-benzylamin], Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf 1/2 Moläquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt.
Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispiels-
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Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Kalzium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2, 2'-Imino-diäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1- - Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino -äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salzeder unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Dosen-
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einheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugs- weise 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes einer unter diese
Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen
Base. Von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirk- stoff verwendet werden.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwi- schen 10 und zoo Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartof- felstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosede- rivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Kalziumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man bei- spielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder
Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaS20) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5o als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsmitteln und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel I fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees usw. näher erläutern : a) 1000 g Wirkstoff, z. B. 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure, werden mit 550g Lactoseund
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10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200 g Wirkstoff, z. B. 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl] -buttersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in etwa 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert.
Das Granulat wird etwa 14 h getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7, 5 g arabischem Gummi, 0, 15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53, 35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
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lauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, lI1 1000 Ampullen ä 2 ml abgefüllt und sterilisiert.
Eine Ampulle ä 2mlenthält 50mg 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.
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d) 50 g 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2, 0 g gegossen.
Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60, 0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30, 0 g Sorbitanmonostearat, 150, 0 g Paraffinöl und 120, 0g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50, 0 g [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400C vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 5, 47 g (0, 020 Mol) 1-[p-(1-Carboxypropyl)-phenyl]-2-pyrrolcarbonsäure werden in einem Bad von 2000 etwa 3 min erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung aufhört. Die entstandene
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weiterer Umkristallisation aus Äther liegt der Smp. bei 112 bis 1130.
Die als Ausgangsstoff benötigte Dicarbonsäure wird wie folgt hergestellt : a) 34, 6 g (0, 193 Mol) 2- (p-Amino-phenyl)-buttersäure und 38, 0 g (0, 200 Mol) 2, 5-Dimethoxy- tetrahydro-2-furancarbonsäure-methylester (N. Clauson-Kaas und F. Limborg, ActaChem. Scand. 6 [1952], S. 551) werden in 100 ml Essigsäure 16 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsge- misch in einem Wasserbad von 1000 unter 10 Torr zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 24 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser 1 h auf 1000 erhitzt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur fügt man 100 ml Wasser, 250 ml 3n Salzsäure und 1200 ml Chloroform zu. Die Mi- schung wird kräftig geschüttelt und dann die Chloroformphase abgetrennt und mit 50 g Magnesiumsulfat getrocknet.
Auf einem Wasserbad von 950 wird das Lösungsmittel abgedampft, zuletzt unter 20 Torr.
Der braune, kristalline Rückstand wird mit 50 ml Äther verrieben und die erhaltene Kristallsuspension filtriert. Die Kristalle werden zweimal mit je 25 ml Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält
1-[p-(1-Carboxypropyl)-phenyl]-2-pyrrolcarbonsäure alsfast weisses Pulver. das unter Decarboxylierung bei 177 bis 1790 schmilzt und positive Ehrlich-Reaktion zeigt. Es ist zur nachfolgenden Decarboxylie- rung genügend rein. Durch Umkristallisation von 10, 0 g aus 70 ml Aceton erhält man Reinsubstanz vom
Smp. 184 bis 1850.
Beispiel 2: 6,9 g 2-[p-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwär- men gelöst und mit einer Lösung von 2, 7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim
Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 96 bis 1000, nach Sintern ab 910.
Beispiel 3: 6,0 g 2-[p-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan-Isopropanol 10 : 1 um kristallisiert. Das erhaltene Kaliumsalz der 2-[p- {I-Pyrryl) -phenyl]- - buttersäure schmilzt bei 2550, Zersetzung ab 2300.
Beispiel 4: 4,7 g[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert.
Durch Zugabe von 8 ml Triäthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40 bis 60 ), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 h schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67 bis 730.
Beisp el 5 : 4, 95 g razemische 2-[p- (1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.
Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 140o in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (-)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-
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Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 1n Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist.
Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1, 8 g (+)- α-Phenyl-äthylamin in 20 ml Isopropanol versetzt. Beim Abkühlen kristallisieren 3, 2 g
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Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (+)-2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 130 bis 1320, [cx] B + 39, 90 (c = 1, Methanol) erhält.