CH485711A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern

Info

Publication number
CH485711A
CH485711A CH1892969A CH1892969A CH485711A CH 485711 A CH485711 A CH 485711A CH 1892969 A CH1892969 A CH 1892969A CH 1892969 A CH1892969 A CH 1892969A CH 485711 A CH485711 A CH 485711A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
pyrryl
solution
acetophenone
lower alkyl
Prior art date
Application number
CH1892969A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dr Denss
Franz Dr Ostermayer
Clauson Kaas Niels
Original Assignee
Geigy Ag J R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1576866A external-priority patent/CH500973A/de
Application filed by Geigy Ag J R filed Critical Geigy Ag J R
Priority to CH1892969A priority Critical patent/CH485711A/de
Publication of CH485711A publication Critical patent/CH485711A/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern sowie ihrer Salze. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



   Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I
EMI1.1     
 in welcher R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und R3, R4 und   Rs    unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben-worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.



   In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ru als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe und als Halogenatom z.B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und   R4    sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n Propyl- oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe R5 ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n -Butyl-,   Isobutyl-, tert.    Butyl-, n-Pentyl-,   Isopentyl-oder    n-Hexylgruppe.



   Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen wird eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 in welcher   R,, R,    und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach den Methoden von Willgerodt bzw. Willgerodt-Kindler mit Ammoniumpolysulfid bzw.



  Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt und das zunächst erhaltene Amid bzw. gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Thioamid hydrolysiert, aus dem erhaltenen Salz einer unter die Formel I fallenden Carbonsäure die letztere freisetzt und gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Ammoniumpolysulfid wird beispielsweise in einem Medium, in dem einer oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, wie z.B. Dioxan, im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen   pm      160-220 C    durchgeführt.

   Nach der Modifikation von Kindler kann man eine Verbindung der Formel II beispielsweise mit wässrigem oder was serfreiem Ammoniak oder mit einem niederen Monooder Dialkylamin oder Piperidin und mit Schwefel, ebenfalls im geschlossenen Gefäss und gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen um 140-1800C umsetzen. Gemäss der gebräuchlichsten Ausführungsform der Kindler-Modifikation verwendet man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von 1380 den Gebrauch von Druckgefässen unnötig macht. Beispielsweise kocht man die Verbindung der Formel II und Schwefel in überschüssigem Morpholin einige Zeit,   z.

   B.    ca. 5-40 Stunden, unter Rückfluss und hydrolysiert das zunächst erhaltene Morpholid einer Thiosäure entsprechend der Formel   flI,   
EMI2.1     
 in welcher   R2,      R5    und   R4    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,   z.B.    durch Kochen mit alkanolischer oder alkanolisch-wässriger Kalilauge oder Natronlauge.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der -Formel II sind beispielsweise durch Kondensation von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R2 substituiertem 4'-Aminoacetophenon mit einer Verbindung der Formel 1V
EMI2.2     
 in welcher höchstens zwei R jeder Einheit niedere Alkylgruppen und die übrigen Wasserstoffatome bedeuten, X und X' unabhängig voneinander Reste der Formeln   R,-O- und      KG-CO-O-,    in welchen   R6    für einen gegebenenfalls halogensubstituierten Kohlenwasserstoffrest steht, ferner Chlor- oder Bromatome, oder X' zusammen mit Y' auch den Oxorest = O, Y und Y' unabhängig voneinander Reste der vorstehend definierten Formeln   R,-O- oder      R0-CO-O- oder    beide zusammen den Epoxyrest -0-, oder jedes zusammen mit Z bzw.

     Z    je eine zusätzliche Bindung entsprechend den punktierten Linien, und Z und Z' Wasserstoffatome bedeuten, sofern sie nicht die vorgenannte Bedeutung haben, und n Null oder eine niedere ganze Zahl bedeutet, oder mit einem Gemisch solcher Stoffe in der Wärme in An- oder Abwesenheit eines   Verdünnungs- und/oder    Kondensationsmittels erhältlich.



   Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2 -Amino-äthanol,   2,2'-Imino-diäthanol,    2-Dimethylamino -äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylen-diamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1 -Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit   ba-    sischen Ionenaustauschern genannt.



   Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.



   In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Cal  ciumstearat    oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu   Dragie-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.

   Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (Na2S20)    oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen   z.B.    Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen   Triglyceriden      (z.B.    Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.

   Am pullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise   0,5-5%    als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von   Stabilisierungsmitteln    bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.



   Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees usw. näher erläutern: a) 1000 g Wirkstoff, z.B.   2-[p-(l-Pyrryl)-phenyll-but-    tersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200 g Wirkstoff, z.B.   2-[p-(l-Pyrryl)-phenylj-but-    tersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt.

   Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70   ml    Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.   Helv.    V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000   Dragie-Kernen    gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet.

   Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff. c) 50,0 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure werden in einem Gemisch von 232 ml in Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg   2-[p-(l-Pyrryl)-phenylj-propionsäure    als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50 g   2-[p-(l-Pyrryl)-phenylj-buttersäure    u. 1950 gfein geriebene Suppositoriengrundmasse   (z.B.    Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen.



  Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60,0 g   Polyoxyäthylensorbitan-monostearat,    30,0 g Sorbitan-monostearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g [p  - (1 -Pyrryl) -phenyl]-essigsäure    (fein pulverisiert) werden zugegeben u. 590 ml auf 400   vorgewärmtes    Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   l    näher. Der Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
3,7 g (0,02 Mol) 4'-(1-Pyrryl)-acetophenon, 1,0 g Schwefelpulver und 4 ml Morpholin werden 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das dunkle Reaktionsgemisch wird hierauf mit 20 ml Äthanol u. 30   ml    2n Natronlauge versetzt und weitere 8 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Die flüchtigen Anteile werden nun im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird sodann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis dieses nur noch pH 3-4 zeigt, dann im Vakuumtrockenschrank bei ca. 100 Torr und 500 getrocknet. Dabei erhält man 4,0 g   [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure    als Kristalle vom Smp.   160-1700.    Die weitere Reinigung geschieht durch Umfällen (Natronlauge/Salzsäure) und Umkristallisieren (einmal aus Äthanol und dann einmal aus Tetrachlorkohlenstoff-Methanol). Man erhält so [p-(l  -Pyrryl)-phenylj-essigsäure    vom Smp.   180-1820.   



   In analoger Weise werden bei Verwendung von 0,02 Mol der unter a) genannten, substituierten 4-Pyrrylacetophenone erhalten:   [3-Brom-4-(l -pyrryl)-phenylj-es-    sigsäure, Smp.   73-760;      [3-Methyl-4-(1-pyrryl)-phenylj-es-    sigsäure, Kp. 1900/0,02 Torr; [3-Methoxy-4-(l-pyrryl)  -phenyU-essigsäure,    Smp.   124-1260    und von 3'-Chlor-4'  -(1 -pyrryl)-acetophenon    die   [3-Chlor-4-(l -pyrryl)-phenyl]-    -essigsäure vom Smp.   75-760    (aus Isopropanol-Hexan).



   Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 13,5 g   4'-Aminoacetophenon    und 13,2 g cis, trans   2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran    werden in 25 ml Eisessig 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Aus der dunklen Reaktionslösung scheiden sich beim Stehen über Nacht Kristalle ab. Diese werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält   4' -(1 -Pyrryl)-acetophenon    vom Smp.   118-1220.    Nach Kristallisation aus Isopropanol liegt der Smp. bei   120-1220.   



   In analoger Weise erhält man ausgehend von 21,4 g 3'-Brom-4'-amino-acetophenon das 3'-Brom-4'-(1-pyrryl)-acetophenon, ausgehend von 14,9 g 3'-Methyl-4' -amino-acetophenon das   3'-Methyl-4'-(l -pyrryl)-aceto-    phenon, ausgehend von 16,5 g 3'-Methoxy-4'-amino-acetophenon [siehe b) und   c)j    das 3'-Methoxy-4'-(1-pyrryl) -acetophenon (Kp. 220/0,05 Torr, Smp.   58-640,    und ausgehend von 16,9 g 2'-Chlor-4'-amino-acetophenon (aus 3'-Chlor-acetanilid und Acetochlorid analog dem 2,2' -Dichlor-4'-amino-acetophenon [Kunckell et. al., Ber.   40    3394-3397 (1907)1 herstellbar) das   2'-Chlor-4'-(1-pyrryl)-    -acetophenon. b) In einem 250-ml-Rührkolben mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler werden 2,7 g Magnesiumspäne mit 2,5 ml abs.

   Äthanol durch Zusatz einer Spur Jod in 0,25 ml Tetrachlorkohlenstoff zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktion in Gang gekommen ist, verdünnt man mit 37,5 ml Äther und setzt eine Lösung von 17,6 g Malonsäurediäthylester, 10 ml abs. Äthanol und 12,5 ml abs. Äther so zu, dass das Reaktionsgemisch ohne äussere Wärmezufuhr gut im Sieden bleibt. Man kocht dann noch 3 Stunden unter Rückfluss, bie alles Magnesium gelöst ist. Der abgekühlten, klaren Lösung setzt man unter starkem Rühren eine ätherische Lösung von 21,5 g rohem   4-Nitro-3-methoxy-benzoylchlorid    zu, das man zuvor durch zweistündiges Erhitzen von 19,7 g 4-Nitro-3-methoxy-benzoesäure in 50   ml    Thionylchlorid unter Rückfluss und anschliessendem Abdestillieren des Thionylchlorids im Vakuum hergestellt hat.

   Das Reaktionsprodukt scheidet sich dabei als zähe Masse ab. Man kocht das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde un ter Rückfluss, kühlt es mit Eis ab und zersetzt es mit ca.



  100   ml    2n Schwefelsäure, bis alles gelöst ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit einem Ätherextrakt der wässerigen Phase vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Lösung von 30   ml    Eisessig, 3,75 ml konz. Schwefelsäure und 20 ml Wasser aufgenommen und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist. Dann giesst man die Lösung auf Eis, stellt mit   20% der    Natronlauge alkalisch und extrahiert mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert.

   Man erhält rohes 4-Nitro-3-methoxy-acetophenon, das nach Umkristallisation aus Äther bei 66-680 schmilzt. c) 7,35 g 4-Nitro-3-methoxy-acetophenon werden in 90 ml Eisessig gelöst Man erwärmt im Wasserbad auf etwa 700 und setzt auf einmal eine warme Lösung von 30 g   Zinn (It)-chlorid    in 36 ml konz. Salzsäure zu. Die Reduktion erfolgt sofort unter Aufsieden der Lösung.



  Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, giesst es auf Eis und stellt es mit   40% der    Natronlauge alkalisch. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther   extrahiert,    der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man das 4-Amino-3-methoxy -acetophenon als gelbe Prismen vom Smp. 86-870.



   Beispiel 2
In eine Suspension von 4 g Schwefelpulver in 60 ml konz. wässriger Ammoniaklösung wird unter Rühren Schwefelwasserstoff eingeleitet, bis der Schwefel in Lösung gegangen ist. Dann wird eine Lösung von 6,0 g p-(l-Pyrryl)-acetophenon in 24   ml    Dioxan zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden im Autoklav auf 150-1600 erhitzt. Die zum Teil kristalline Reaktionsmasse wird hierauf mit 100 ml 5n Natronlauge und 30   ml    Isopropanol versetzt und 14 Stunden unter Rückfluss ge  kocht    Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und die organischen Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibende, wässrige Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, durch   Hyflo(Diatomeenerde)    filtriert und mit 2n Salzsäure angesäuert.

   Die als Kristalle erhaltene   [p-(l-Pyrryl)-phenyl],-      essigsäure    wird in 2n Natriumcarbonatlösung gelöst, mit 2n Salzsäure wieder ausgefällt und aus Isopropanol umkristallisiert, worauf sie bei 180-1820 schmilzt.



   Beispiel 3
5,7 g   [p(l-Pyrrvl)-phenylj-essigsäure    werden in 40   ml    Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri äthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20   ml    Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40-600), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p  -(1 -Pyrryl) -phenyU-essigsäure    bei   67-730.  

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern entsprechend der Formel I EMI4.1 in welcher R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyi- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI4.2 in welcher R2, R5 und R± die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniumpolysulfid bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt und das zunächst erhaltene Amid bzw.
    gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Thioamid hydrolysiert, aus dem erhaltenen Salz einer unter Formel I fallenden Carbonsäure die letztere freisetzt und gewünsch tenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
CH1892969A 1966-10-31 1967-08-07 Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern CH485711A (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1892969A CH485711A (de) 1966-10-31 1967-08-07 Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1576866A CH500973A (de) 1966-10-31 1966-10-31 Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren
CH71367A CH480333A (de) 1966-10-31 1967-01-18 Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren
CH1117867 1967-08-07
CH1892969A CH485711A (de) 1966-10-31 1967-08-07 Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH485711A true CH485711A (de) 1970-02-15

Family

ID=27427977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1892969A CH485711A (de) 1966-10-31 1967-08-07 Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH485711A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1134086B (de) Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen alpha-Aminoisobutyrophenonen und deren Säureadditionssalzen
DE3334757A1 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE1695044A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenylessigsaeuren und deren Estern
DE1618465C3 (de) Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2618936C3 (de) N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH485711A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
CH629192A5 (en) Process for the preparation of optically active C(1)-C(3)-alkyl esters of 1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid
DE1643394A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylacetamiden
AT332877B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-1,2-dihydro-3h-1,4- benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen
DE2007700C2 (de) Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate
CH478762A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsäuren
DE1921651A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenylalkansaeuren
DE1921655A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Oxazinderivaten
AT277226B (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrrolderivaten und ihren salzen
CH535232A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
AT276368B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
DE1921653A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenaethylalkoholen und deren Estern
CH487146A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH485709A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
DE2236005C3 (de) Dibenzo- eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH485710A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
DE2210121A1 (de) Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT276370B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
AT266075B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased