DE2210121A1 - Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED,
Osaka, Japan
Osaka, Japan
" Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 6. März 1971, Japan, Nr. 11 966/71
Die Erfindung betrifft neue Indole der allgemeinen Formel I
N-CH2 H
(D
in der X und Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome, niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten
und R ein Wasserstoffatom oder ein niedriger Alkylrest ist und η den Wert 1 oder 2 hat, sowie ihre Salze mit Säuren,
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Indole der allgemeinen Formel I umfassen Pyrroloindole und Pyridoindole. Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet unverzweigte
und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Spezielle
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Beispiele für niedrige Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe.
Spezielle Beispiele für niedrige Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und
tert.-Butoxygruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-,
Brom- und Jodatome in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe
mit antiphlogistxscher und analgetischer Aktivität. Sie sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
anderer Arzneistoffe.
Die neuen Indole der allgemeinen Formel I und ihre Salze können
zur Unterdrückung der Bildung von Granulomgewebe verwendet v/erden. Sie sind ferner wertvoll zur Behandlung von Arthritis und
derrnatologischen Erkrankungen, die auf Antiphlogistika ansprechen. Ferner haben die Verbindungen eine antipyretische und
analgetische Wirkung. Zu dienern Zweck werden sie in Form von Arzneimitteln, gewöhnlich oral, z.B. in Tabletten oder Kapseln,
in entsprechender Dosierung verabfolgt. Die Dosis hängt natürlich von der jeweils verwendeten Verbindung und der Art und
der Schwere der Krankheit ab. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis 1,0 bis 2000 mg.
Die Indole der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß dadurch
hergestellt werden, daß man 2-Oxindol der allgemeinen
Formel II
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(II)
in der X, Y, R und n die vorstehende Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Indol mit einer Säure in ein
Salz überführt.
Die 2-Oxindole der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neue
Verbindungen, die z.B. durch Umsetzung von Chloracetonitril bzw. Acrylnitril mit dem entsprechenden 2-Oxa.ndol hergestellt
v/erden.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in einem organischen
Lösungsmittel durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels
hängt von der Art des verwendeten Reduktionsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Äther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Methanol und Äthanol. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid,
sowie Natrium und ein Alkohol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels. Das als Reduktionsprodukt erhaltene Indol der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzung mit
einer Säure in ein Salz überführt werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Adipinsäure und Maleinsäure .
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich z.B. folgende Verbindungen herstellen:
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9-Phenyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-pyrido-/2,3-b/indol-
hydrochlorid, · .
4a-Methyl-9-phenyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydrq-1H-pyrido/2,3-b7indolhydrochlorid,
4a-Methyl-6-methoxy-9-(p-methoxyphenyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-pyrido/2,3-b/indol-hydrochlorid,
4a-Methyl-6-chlor-9-phenyl-2,3 >
4,4a,9,9a-hexahydro-1H-pyrido-/2,3-b7indol-hydrochlorid,
3a-Methyl-8-phenyl-2,3,3a,8,8a~pentahydro-1H-pyrrolo/2,3-b/-indol-hydrochlorid,
8-Phenyl-2,3,3a,8,8a-pentahydro-1H-pyrrolo-/2,3-b7indol-
hydrochlorid, ■
3a-Methyl-5-methoxy-8-phenyl-2,3,3a,8,8a-pentahydro-1H-pyrrolo-/2,3-b/indol-hydroclilorid
und
3a-Methyl-5-methyl-8-phenyl-2,3,3a,8,8a-pentahydro-1H-pyrrolo-/2,3-b/indol-hydrochlorid.
Die neuen Indole der allgemeinen Formel I besitzen im Tierversuch eine ausgezeichnete antiphlogistische Aktivität bei sehr
niedriger Toxizität. Beispielsweise zeigt das 4a-Methyl-9-phenyl-2,
3,4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1 H-pyrido/2,3-b_7indol-hydrochlorid
beim Rattenpfotentest eine ausgezeichnete Unterdrückung
des durch Carrageenin erzeugten Ödems.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran
wird tropfenweise mit einer Lösung von 12,6 g 1-Phenyl-3-methyl-3-(2'-cyanäthyl)-2-oxindol in 100 ml Tetra-
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hydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und sodann vorsichtig mit Wasser versetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und mit 2 η Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt
wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und sodann mit Dichloräthan extrahiert. Der Dichloräthanextrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 12 g einer öligen Substanz, die in Toluol gelöst wird. In die Lösung wird
Chlorwasserstoff eingeleitet. Hierbei scheidet sich das Hydrochlorid ab, das abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert
wird. Man erhält das 4a-Methyl-9-phenyl-2,3,4,4a,9,9ahexahydro-1H-pyrido/2,3-b/indol-hydrochlorid
vom F. 222 bis 223°C (Zersetzung).
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Claims (9)
- Patentansprüche Indole der allgemeinen Formel Iin der X und Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome, niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder ein niediiger Alkylrest ist und η den V/ert 1 oder 2 hat, sowie ihre Salze mit Säuren.
- 2. 4a-Me thyl-9-phenyl-2,3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-pyrido-/2,3-b/indol und seine Salze mit Säuren.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Indole gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Oxindol der allgemeinen Formel IICnH2n-CN(II)in der X, Y, R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls das erhaltene Indol mit einer Säure in ein Salz überführt.209840/1184
- 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch h, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Äthanol verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid oder Natrium und einen Alkohol verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchführt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchführt.
- 9. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff ein Indol gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe.209840/ 1184
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