CH617188A5

CH617188A5 -

Info

Publication number: CH617188A5
Application number: CH1288675A
Authority: CH
Inventors: Kenneth Leroy Shepard; William Joseph Paleveda Jr
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1974-10-04
Filing date: 1975-10-03
Publication date: 1980-05-14
Also published as: SE7510330L; IE41863L; DE2544382A1; NL7511016A; JPS51136835A; FR2286648A1; SE406466B; LU73503A1; IE41863B1; FR2286648B1; DK417075A; US4006233A; GB1480003A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter tricyclischer Dicarboximide, welche Diels-Alder--Kondensate von cyclischen Dienen und N-substituierten Maleinsäureimiden darstellen. Diese tricyclischen Dicarb-35 oximide (allgemeine Formel I) und ihre pharmakologisch-verträglichen Salze eignen sich als milde Tranquilizer und Antikonvulsiva.

Die tricyclischen Dicarboximide stellen eine neuartige Gruppe von Verbindungen dar. Verbindungen, welche diesen 40 Dicarboximiden am ähnlichsten sind, wurden in den Kolonnen 1 und 2 des U.S. Patentes Nr. 3 936 449 beschrieben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, welche nachstehend kollektiv als «tricyclische Dicarboximide» bezeichnet werden, besitzen die allgemeine Formel I

45

1

R

50

55

R

60 in der R\ R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Aminoalkyi-, Carboxyalkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Acyloxy-, Alkenyl- oder Dialkylaminoalkylrest bedeuten,

X - CH2- (in welchem Falle das für die Synthese von I 65 erforderliche cyclische Dien ein Bindungsisomeres von Cyclo-heptatrien oder ein substituiertes Derivat davon ist) oder -CH=CH- (in welchem Falle das für die Synthese von I erforderliche cyclische Dien ein Bindungsisomeres von Cyclo-

617188

4

octatetraen oder ein substituiertes Derivat davon ist) darstellt und R einer der nachstehenden Reste ist

R3 0

^ N-^

W"

H

I

. N

.0

"'S'

/

Ï3-R

l

R

O

10

unter Diels-Alder-Bedingungen kondensiert und gegebenenfalls Verbindungen in die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

15 Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

20

25

R

wobei Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Carba-moylgruppe oder einen Nieder-alkyl-, Aminoalkyi-, Carboxyalkyl-, Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Halogenalkylrest bedeutet und R5 eine Amino- oder Acylaminogruppe darstellt.

Das erfindungsgcmässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

R

X.-

oder

R

R-

mit einer Verbindung der Formel

30

35

40

oder

>

mit einer Verbindung der Formel

.R

45

50

R O

o

U\\

/

R'

O

55 unter Diels-Alder-Bedingungen kondensiert und anschliessend das Reaktionsprodukt der Formel

1.

60

R ' O

R3 /

R

'\

1

5

6171«»

mit einem Amin der Formel H2N-R umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

Das zuerst beschriebene Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, Äthylengly-koldimethyläther, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 0° bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt. Die Art des Lösungsmittels und die Höhe der Umsetzungstemperatur sind jedoch nicht besonders kritisch. Beim zweiten Verfahren verwendet man als Lösungsmittel in der zweiten Stufe vorzugsweise Pyridin, Benzol, 2-Propanol u. dgl., während die Umsetzungstemperatur im Bereich von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur liegen kann. Auch in diesem Falle kommt es jedoch nicht entscheidend auf die Umsetzungsbedingungen an. Das beim zweiten Verfahren eingesetzte Diels-Alder-Reagens kann nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der dienophi-len Verbindung (wie Maleinsäureanhydrid) mit einem Über-schuss des Diens (Cyclooctatetraen oder Cycloheptatrien) bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 200°C. Man kann auch ein Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 200°C anwenden.

Die durch die erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen tricyclischen Dicarboximide der allgemeinen Formel (I) liegen überwiegend in der Endo-Konfiguration vor; letztere wird bevorzugt.

Bevorzugt werden jene tricyclischen Dicarboximide, bei denen R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, während X und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die tricyclischen Dicarboximide stellen, wie erwähnt, milde Tranquilizer dar. Sie sind bei Verabreichung in Einheitsdosen von etwa 0,001 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht oder in täglichen Dosen von etwa 0,004 bis etwa 32 mg/kg Körpergewicht dazu befähigt, Angstzustände zu mildern ohne eine übermässige Sedierung oder einschläfernde Wirkung zu verursachen. Die exakte Dosis hängt natürlich von der Anamnese des menschlichen oder tierischen Patienten ab und lässt sich letztlich unter Beachtung der vorgenannten Richtlinien routinemässig vom Therapeuten bestimmen.

Die Arzneipräparate werden vorzugsweise als Einheitsdosen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate oder sterile Lösungen oder Suspensionen für parenterale Zwecke formuliert. Zur Erzeugung von Festpräparaten, wie Tabletten, vermischt man z.B. den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, d.h. herkömmlichen Tablettierungshilfsmitteln, wie Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Gummen bzw. Polysacchariden, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser. Dabei erhält man ein festes Vorpräparat in Form eines homogenen Gemisches eines aktiven tricyclischen Dicarboximids oder eines davon abgeleiteten nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Salzes. Wenn man diese Vorpräparate als «homogen» bezeichnet, bedeutet dies, dass der Wirkstoff, d.h. das tricyclische Dicarboximid, gleichmässig innerhalb des Präparats disper-giert ist, so dass man letzteres leicht in gleich wirksame Einheitsdosen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, aufteilen kann. Das feste Vorpräparat kann sodann in die genannten Einheitsdosen, welche jeweils 0,1 bis etwa 500 mg des genannten Wirkstoffs enthalten, zerteilt werden. Man kann die Tabletten oder Pillen des neuen Arzneimittels mit einem Überzug versehen oder in anderer Weise präparieren, um vom Vorteil einer Langzeitwirkung der erfindungsgemässen tricyclischen Dicarboximide Gebrauch zu machen. Die Tabletten oder Pillen können beispielsweise einen inneren und einen äusseren Dosisbestandteil beinhalten, wobei letzterer in Form einer Hülle über ersterem vorliegt. Die beiden Bestandteile können durch eine magensaftresistente, dünndarmlösliche Schicht, welche dem Zerfall im Magen entgegenwirkt und den unversehrten Transport des inneren Bestandteils ins Duodenum oder dessen verzögerte Freigabe ermöglicht, voneinander getrennt sein. Für derartige magensaftresistente, dünndarmlösliche Schichten oder Überzüge eignen sich die verschiedensten Materialien, beispielsweise mehrere polymere Säuren oder Gemische solcher polymerer Säuren mit z.B. Schellack, Schellack und Cetylalkohol oder Celluloseacetat.

Beispiele für oral verabfolgbare oder zur Injektion geeignete flüssige Präparate, welche die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten, sind wässrige Lösungen, mit geeigneten Aromastoffen (flavoring agents) versetzte Sirups, wässrige oder ölige Suspensionen, aromastoffhaltige Emulsionen mit Speiseölen, wie Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosöl oder Erdnussöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Medien. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen sind synthetische und natürliche Gummen bzw. Polysaccharide, wie Traganth, Gummi arabicum, Algin at, Dextran, Natriumcarboxymethyl-cellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.

Die tricyclischen Dicarboximide enthaltenden Arzneimittel können oral, paranteral oder rektal verabreicht werden. Zur oralen Verabfolgung eignen sich Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Sirups. Bevorzugt werden Presstabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis etwa 500 mg. Die optimale Dosis hängt natürlich vom verabreichten Präparat und von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung ab. Ferner hängt die richtige Dosis jeweils von die Reaktion auf den Wirkstoff beeinflussenden Faktoren, wie dem allgemeinen Gesundheitszustand, Alter und Gewicht des Patienten, sowie von der angestrebten Wirkung ab.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

N-(4-A cetamidophenyl)-anti-tricyclo[ 3,2,2,0i,h ] non-8-en--endo-6 ,endo-7-dicarboximid

Ein Gemisch von N-(4-Acetamidophenyl)-maleinsäure-imid (1,61 g; 0,007 Mol), 1,3,5-Cycloheptatrien (0,64 g; 0,007 Mol) und Xylol (50 ml) wird 22 Stunden unter Rück-fluss gekocht. Die erhaltene heisse, gelbe Lösung wird hierauf vom gummiartigen Niederschlag abdekantiert und abgekühlt. Der sich abscheidende gelbe Feststoff wird abgetrennt und luftgetrocknet; 1,57 g (70%). Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man N-(4-Acetamidophenyl)-anti-tri-cyclo[3,2,2,02-4]non-8-en-endo-6, endo-7-dicarboximid vom Fp. 229 bis 231°C.

CluHlsN,0:i:

berechnet: C 70,79 H 5,63 N 8,69 gefunden: C 70,92 H 6,00 N 8,78

Beispiel 2

Ein Gemisch von Anti-tricyclo[3,2,2,02'4]non-8-en-endo-6, endo-7-dicarbonsäureanhydrid (4,11 g; 0,022 Mol), 4'-Ami-noacetanilid (9,73 g; 0,065 Mol) und Pyridin (28 ml) wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann trennt man das Lösungsmittel bei 25'JC ab, fügt Wasser (50 ml) hinzu und säuert das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) an. Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser, 0,1 n Salzsäure u. nochmals Wasser ausgewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; 6,66 g (96%); Fp. 229 bis 231°C. Durch wiederholte Umkristallisation aus Äthanol erhält man N-(4-Acetamidophenyl)-anti-tricyclo-[3,2,2,02'4Jnon--8-en-endo"-6,endo-7-dicarboximid vom Fp. 230 bis 231,5°C. CmH^N.jOj,:

berechnet: C 70,79 H 5,63 N 8,69 gefunden: C 71,09 H 5,54 N 8,68

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

617188

Das hier als Ausgangsprodukt eingesetzte Dicarbonsäure-anhydrid wird nach bekannten Methoden durch Umsetzung der dienophilen Verbindung, wie Maleinsäureanhydrid, mit einem Überschuss des Diens, wie Cyclooctatetraen oder Cycloheptatrien, bei Temperaturen von 0 - 200°C, vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol, wobei man bei der gleichen Temperatur arbeitet, erhalten.

In allen nachfolgenden Beispielen, in welchen das zweite erfindungsgemässe Verfahren beschrieben wird, findet die Herstellung des Diels-Alder-Reagens auf die gleiche Weise statt.

Beispiel 3

N-(4-Acetamidophenyl)-anti-tricyclo[4,2,2,02-5 Jdec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarboximid

Ein Gemisch von Tricyclo[4,2,2,02,5]dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol); erhalten gemäss Beispiel 2, 4'-Aminoacetanilid (1,50 g; 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Pyridin bei vermindertem Druck ab; dabei erhält man 3,05 g (0,0091 Mol; Ausbeute 91%) eines gelbbraunen, festen Produkts vom Fp. 225 bis 236°C. Durch zweimalige Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 1,65 g grau-weisses festes N-(4-Acetamidophenyl)--anti-tricyclo [4,2,2,42>5] dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarb-oximid vom Fp. 223 bis 235°C.

berechnet: C 71,84 H 5,43 N 8,38 gefunden: C 72,01 H 5,61 N 8,21

Beispiel 4

N-(3-Acetimidophenyl)-anti-tricyclo[4,2,2,0-'r']dec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarboximid

Ein Gemisch von Tricyclo[4,2,2,02-5]dec-3,9-dien-endo--7, endo-8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol), erhalten analog Beispiel 2, 3'-Aminoacetanilid (1,50 g, 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Pyridin bei vermindertem Druck ab; dabei erhält man 3,20 g (0,00955 Mol; Ausbeute 95,5%) eines gelbbraunen, festen Produkts vom Fp. 260 bis 265°C. Durch Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 2 g grau-weisses, festes N-(3-Acetamidophenyl)-anti-tricyclo-[4,2,2,02'5]dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarboximid vom Fp. 264 bis 266°C.

C20HI8N2O3:

berechnet: C 71,84 H 5,43 N 8,38 gefunden: C 71,92 H 5,66 N 8,52

Beispiel 5

N-(6-Benzoxazolinyl-2-on)-anti-tricyclo[4,2,2,02-5]dec-3,9--dien-endo-7, endo-8-dicarboximid

Ein Gemisch von Anti-tricyclo[4,2,2,02'5]dec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarbonsäureanhydrid (0,67 g; 0,0033 Mol), erhalten analog Beispiel 2, 6-Amino-benzoxazolin-2-on (0,49 g, 0,0033 Mol) und Pyridin (10 ml) wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend auf 25°C abgekühlt und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt und getrocknet (0,95 g). Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man N-(6-Benzoxazoli-nyl-2-on)-anti-tricyclo [4,2,2,02,5] dec-3,9-dien-endo-7, endo--8-dicarboximid vom Fp. 306 bis 309°C.

C1,,H14N204:

berechnet: C 68,25 H 4,22 N 8,38 gefunden: C 68,35 H 4,41 N 8,33

Beispiel 6

N-(6-Benzoxazolinyl-2-on)-anti-tricyclo[3,2,2,02>i]non-8-en--endo-6, endo-7-dicarboximid

5 Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von Anti--tricyclo[3,2,2,02'4Jnon-8-en-endo-6, endo-7-dicarbonsäure-anhydrid (0,95 g; 0,005 Mol), erhalten analog Beispiel 2, 6-Aminobenzoxazolin-2-on (0,75 g; 0,005 Mol) und Pyridin (10 ml) erhält man 1,45 g eines festen Produkts vom Fp." 10 265,5 bis 267°C (Zers.). Durch Umkristallisation aus 2-Pro-panol erhält man N-(6-Benzoxazolinyl-2-on)-anti-tricyclo-[3,2,2,02'4]non-8-en-endo-6, endo-7-dicarboximid vom Fp. 283 bis 284,5°C (Zers.).

CiSH14N204:

15 berechnet: C 68,25 H 4,22 N 8,38 gefunden: C 68,33 H 4,31 N 8,34

Beispiel 7

N-(5-Benzoxazolinyl-2-on)-anti-tricyclo[4,2,2,02'5]dec-3,9-20 -dien-endo-7, endo-8-dicarboximid

Ein Gemisch von Anti-tricyclo[4,2,2,02'5]dec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol), erhalten analog Beispiel 2, 5-Amino-benzoxazolin-2-on 25 (1,50 g; 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach kühlt man die Lösung auf 25°C ab und verdünnt sie mit Wasser (200 ml). Der Niederschlag (2,6 g; Fp. 252 bis 257°C) wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus 2-Propanol erhält man N-(5-Benzoxazolinyl-2-on)-30 -anti-tricyclo [4,2,2,02-5] dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarb-oximid vom Fp. 287,5 bis 290°C.

Ci 0H14N2O4:

berechnet: C 68,25 H 4,22 N 8,38 gefunden: C 68,33 H 4,31 N 8,34

35

Beispiel 8

N-(5-Benzoxazolinyl-2-on)-anti-tricyclo[3,2,2,0s'*]non-8-en--endo-6, endo-7-dicarboximid

40 Gemäss Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von Anti--tricyclo[3,2,2,02,4,]non-8-en-endo-6, endo-7-dicarbonsäure-anhydrid (1,90 g, 0,01 Mol), 5-Aminobenzoxazolin-2-on (1,5 g, 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) erhält man 2,65 g eines gelblichen, festen Produkts vom Fp. 252 bis 257°C (Zers. un-45 ter Aufwallen). Durch Umkristallisation aus 2-Propanol erhält man N-(5-Benzoxazolinyl-2-on)-anti-tricycIo[3,2,2,02'4]-non-8-en-endo-6, endo-7-dicarboximid vom Fp. 256 bis 258°C.

CisHi4N204:

50 berechnet: C 67,07 H 4,38 N 8,69 gefunden: C 67,05 H 4,49 N 8,63

Beispiel 9

N-(2-Acetamido-5-pyrimidinyl)-anti-tricyclo[4,2,2,02'z ] dec-55 -3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarboximid

Ein Gemisch von Anti-tricyclo[4,2,2,02'r,]dec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarbonsäureanhydrid (1,21 g; 0,006 Mol), erhalten analog zu Beispiel 2, 2-Acetamido-5-aminopyrimidin 60 (0,92 g; 0,006 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Pyridin unter vermindertem Druck ab. Nach Waschen mit Wasser erhält man 2 g (0,006 Mol; 100% Ausbeute) eines Produkts vom Fp. 232 bis 245°C. Durch zweimalige Umkri-65 stallisation aus Isopropanol erhält man 1,14 g weisses, kristallines N-(2-Acetamido-5-pyrimidinyl)-anti-tricyclo [4,2,2,02""']-dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarboximid vom Fp. 246,5 bis 249,5°C.

7

617188

C1sH16N403:

berechnet: C 64,27 H 4,80 N 16,66 gefunden: C 64,21 H 4,79 N 16,56

Beispiel 10

N-(Propargylj-anti-tricyclo[3,2,2,02'J']non-8-en-endo-6, endo-7-dicarboximid

Ein Gemisch von Anti-tricyclo[3,2,2,02'4]non-8-en-endo-6, endo-7-dicarbonsäureanhydrid (5,70 g; 0,03 Mol), erhalten analog zu Beispiel 2, Mono-propargylamin-hydrochlorid (2,76 g, 0,03 Mol) und Pyridin (60 ml) wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Pyridin bei vermindertem Druck ab und reibt den Rückstand mit Wasser (50 ml) an. Dabei erhält man 6,5 g (0,028 Mol; 93 %) Rohprodukt, das bei der Umkristallisation aus Hexan 5,1 g weisses, kristallines N-(Propargyl)-anti-tricyclo[3,2,2,02-4]--non-8-en-endo-6, endo-7-dicarboximid vom Fp. 108 bis 110°C liefert.

QmH13N02:

berechnet: C 73,99 H 5,77 N 6,16 gefunden: C 73,90 H 6,09 N 6,30

Beispiel 11

N-(3-Chlor-4-valeramidophenyl)-anti-tricyclo[4,2,2,0z's]dec--3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarboximid

Stufe A: 2'-Chlor-4'-nitrovaleranilid

Valerylchlorid (12,06 g; 0,10 Mol) wird unter Rühren in eine gekühlte Lösung von 2-Chlor-4-nitroanilin (17,26 g; 0,1 Mol) in Pyridin (100 ml) eingetropft. Man erwärmt den Ansatz auf Raumtemperatur und hält ihn anschliessend 24 Stunden bei 80 bis 100°C. Nach dem Abkühlen giesst man die Lösung unter Rühren in kalte ln-Salzsäure (500 ml) ein. Der Niederschlag wird abgetrennt, gut mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 25,1 g Produkt vom Fp. 80 bis 95°C. Durch Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 19,75 g der Verbindung vom Fp. 95 bis 97°C.

Stufe B: 4'-Amino-2'-chlorvaleranilid

Man löst 2'-ChIor-4'-nitrovaleranilid (13,0 g) in warmem Eisessig (100 ml) und versetzt die Lösung mit Eisenpulver ( 14 g) in Form von Teilmengen, um den Ansatz schwach am Kochen zu halten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird

Stunde unter Rückfluss gekocht und sodann filtriert. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Der entstehende Feststoff (11,5 g) wird abgetrennt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man 7,5 g der Verbindung vom Fp. 96,5 bis 99°C.

Stufe C: N-(3-Chlor-4-valeramidophenyl)-anti-tricyclo-

[4,2,2,02-5]dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarbox-imid

Ein Gemisch von 4'-Amino-2'-chlorvaleranilid (2,27 g; 0,01 Mol), Anti-tricyclo[4,2,2,02'5]dec-3,9-dien-endo-7, endo--8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol), erhalten analog zu Beispiel 2 und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand (4,35 g; Fp. 120 bis 136°C) aus Butylchlorid um. Dabei erhält man N-(3-ChIor-4-valeramidophenyl)-anti-tri-cyclo[4,2,2,02>5]dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarboximid vom Fp. 157,5 bis 159°C.

CmHmCINsOs:

berechnet: C 67,23 H 5,64 N 6,82 gefunden: C 67,16 H 5,45 N 6,87

Beispiel 12

N-(4-Valeramidophenyl)-anti-tricyclo[4,2,2,02-s ] dec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarboximid

Stufe A: 4'-Nitrovaleranilid

Valerylchlorid (12,06 g; 0,10 Mol) wird unter Rühren in eine gekühlte Lösung von 4-Nitroanilin (13,81 g; 0,10 Mol) in Pyridin (100 ml) eingetropft. Man rührt das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und hält es dann 24 Stunden bei 80 bis 100°C. Die abgekühlte Lösung wird unter Rühren in kalte In Salzsäure (500 ml) eingegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 21,4 g Produkt vom Fp. 107 bis 116°C, das nach Umkristallisation aus Butylchlorid die Verbindung vom Fp. 115 bis 118°C liefert.

Stufe B: 4'-Aminovuleranilid

Eine Lösung von 4'-Nitrovaleranilid (13,33 g; 0,06 Mol) in absolutem Äthanol (750 ml) wird über 10%iger Palla-dium-Aktivkohle (2 g) bis zur Erreichung des theoretischen Absorptionswerts hydriert. Dann wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Butylchlorid umkristallisiert. Dabei erhält man 9 g der Verbindung vom Fp. 81 bis 83°C.

Stufe C: N-(4-Valeramidophenyl)-anti-tricyclo[4,2,2,02'5]-dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarboximid Ein Gemisch von 4'-Aminovaleranilid (1,92 g; 0,01 Mol), Anti-tricyclo[4,2,2,02'5]dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarbon-säure-anhydrid (2,02 g; 0,01 Mol), erhalten analog zu Beispiel 2 und Pyridin (25 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand (3,75 g; Fp. 214 bis 218°C) aus Butylchlorid um. Dabei erhält man 2,8 g N-(4-ValeramidophenyI)-anti-tricyclo-[4,2,2,02'r>]dec-3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarboximid vom Fp. 219 bis 220°C.

Ca3H24N203:

berechnet: C 73,38 H 6,43 N 7,44 gefunden: C 73,41 H 6,54 N 7,45

Beispiel 13

N-(2-Thiazolyl)-anti-tricyclo[3,2,2,02'J']non-8-en-endo-6, endo-7-dicarboximid

Ein Gemisch von TricycIo[3,2,2,02'4]non-8-en-endo-6, endo-7-dicarbonsäureanhydrid (1,90 g; 0,010 Mol), erhalten analog zu Beispiel 2, 2-Aminothiazol (1,0 g; 0,010 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man verdünnt die abgekühlte Lösung mit Wasser (200 ml). Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt, gut mit Wasser ausgewaschen und getrocknet (2,12 g). Durch Umkristallisation aus Butylchlorid erhält man N-(2-Thiazolyl)--antitricyclo[3,2,2,0-'4]-non-8-en-endo-6, endo-7-dicarboximid vomFp. 154 bis 156°C.

C14H12N202S:

berechnet: C 61,74 H 4,44 N 10,29 gefunden: C 61,88 H 4,44 N 10,28

Beispiel 14

N-(5-Indolinyl-2-on)-anti-tricyclo[4,2,2,0~'s ] dec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarboximid

Ein Gemisch von Anti-tricyclo[4,2,2,02'5]dec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,010 Mol), erhalten analog zu Beispiel 2, 5-Amino-indolin-2-on (1,48 g; 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

61718»

8

verdünnt es mit Wasser (200 ml). Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (2,5 g). Durch Umkristallisation aus 2-Propanol erhält man N-(5-Indolinyl-2-on)-anti-tricyclo [4,2,2,02'r,]dec--3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarboximid vom Fp. 279 bis 283°C.

C2«H15NA:

berechnet: C 72,28 H 4,85 N 8,43 gefunden: C 72,08 H 5,03 N 8,26

Beispiel 15

N-(3-Acetamidophenyl)-anti-tricyclo[3,2,2,0ZA jnon-8-en--endo-6, endo-7-dicarboximid

Ein Gemisch von Anti-tricyclo[3,2,2,02'4Jnon-8-en-endo--6, endo-7-dicarbonsäureanhydrid (1,90 g; 0,01 Mol), erhalten analog zu Beispiel 2, 3'-Aminoacetanilid (1,50 g; 0,010 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol um. Dabei erhält man 1,85 g N-(3-Acetamidophenyl)-anti--tricyclo[3,2,2,0-'4Jnon-8-en-endo-6, endo-7-dicarboximid vom Fp. 251,5 bis 252,5°C.

C,.|HISN2Oa:

berechnet: C 70,79 H 5,63 N 8,69 gefunden: C 70,63 H 5,77 N 8,47

Beispiel 16

N-(4-Propionamidophenyl)-anti-tricyclo[4,2,2,03's]dec-3,9--dien-endo-7, endo-8-dicarboximid

5 Ein Gemisch von Anti-tricyclo[4,2,2,0-,5]dec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarbonsäureanhydrid (2,02 g; 0,01 Mol), erhalten analog zu Beispiel 2, 4'-Amino-propionanilid (1,64 g; 0,01 Mol) und Pyridin (20 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach kühlt man den Ansatz ab und ver-io dünnt ihn mit Wasser (350 ml). Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt und getrocknet (3,4 g; Fp. 218 bis 221,5°C). Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man N-(4-Propionamidophenyi)-anti-tricyclo[4,2,2,02'4]dec-3,9--dien-endo-7, endo-8-dicarboximid vom Fp. 223 bis 224°C.

15 C-j.1HO0N203:

berechnet: C 72,39 H 5,79 N 8,04 gefunden: C 71,38 H 5,70 N 7,92

Beispiel 17

20 N-(4-Acetamido-3-chlorphenyl)-anti-tricyclo[4,2,2]dec--3,9-dien-endo-7, endo-8-dicarboximid

Ein Gemisch von 4'-Amino-2'-chIoracetanilid (0,92 g; 0,005 Mol), Anti-tricyclo[4,2,2,0-'r,]dec-3,9-dien-endo-7, 25 endo-8-dicarbonsäureanhydrid (1,01 g; 0,005 Mol), erhalten analog zu Beispiel 2 und Pyridin (20 ml) wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht und die abgekühlte Lösung mit Wasser (200 ml) verdünnt. Der entstehende Feststoff wird abgetrennt und getrocknet (1,4 g; Fp. 195 bis 207°C). Durch Um-30 kristallisation aus Butylchlorid erhält man 0,75 g N-(4-Acet-amido-3-chlorphenyl)-anti-tricyclo [4,2,2,02,r'] dec-3,9-dien--endo-7, endo-8-dicarboximid vom Fp. 207 bis 208°C. C,0H17C1N2Os:

berechnet: C 65,13 H 4,65 N 7,60 35 gefunden: C 65,22 H 4,64 N 7,72

v

Claims

617188

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

K

1

I 10

in der R1, R-, R:l und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Aminoalkyi-, Carboxyalkyl-, Alkyl, Ar-alkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Acyloxy-, Alkenyl- oder Dialkylaminoalkylrest bedeuten,

X -CH;- oder -CH=CH- ist und R ein Rest mit einer der nachstehenden Formeln ist

15

20

oder

R

-CHXeeCH N

^R5

H

i

N

H

^ N N

\\

0

"V

M —

\c/

25

mit einer Verbindung der Formel 3

R O

30

35

N-R

/mi

/

R

O

unter Diels-Alder-Bedingungen kondensiert und erhaltene 40 Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

.,1

45

50

55

N-R

in der R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halo-60 genatom oder einen Alkyl-, Aminoalkyi-, Carboxyalkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl-, Acyloxy-, Alkenyl-vvobei Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Carbamoyl- oder Dialkylaminoalkylrest bedeuten,

gruppe oder einen Nieder-alkyl-, Aminoalkyi-, Carboxyalkyl-, X -ŒL- oder -CH=CH- darstellt und R einer der nach-

Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Halogenalkylrest darstellt und stehenden Reste ist

Rn eine Amino- oder AcyJaminogruppe bedeutet, sowie die gj nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

3

617188

ECH

7

R" 0

>—R~

N-

R

mit einer Verbindung der Formel oder

0

10

unter Diels-Alder-Bedingungen kondensiert und anschliessend das Reaktionsprodukt der Formel

15

20

(II)

wobei Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Carb-amoylgruppe oder einen Nieder-alkyl-, Aminoalkyi-, Carb-oxyalkyl-Alkoxy-, Carbalkoxy- oder Halogenalkylrest darstellt und Rs eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet, sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

25 mit einem Amin der Formel H..N-R umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

30