CH638520A5 - Verfahren zur herstellung von benzamid-verbindungen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzamid-verbindungen. Download PDF

Info

Publication number
CH638520A5
CH638520A5 CH1346477A CH1346477A CH638520A5 CH 638520 A5 CH638520 A5 CH 638520A5 CH 1346477 A CH1346477 A CH 1346477A CH 1346477 A CH1346477 A CH 1346477A CH 638520 A5 CH638520 A5 CH 638520A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compound
amino
alkyl
methoxy
Prior art date
Application number
CH1346477A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Stewart Hadley
Eric Alfred Watts
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of CH638520A5 publication Critical patent/CH638520A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzamide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Im Handel befinden sich N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-meth-
oxy-4-amino-5-chlorbenzamid und l-Äthyl-2-(2-methoxy-5--sulfamoyl-benzamidomethyl)-pyrrolidin, die eine wertvolle pharmakologische Wirksamkeit, beispielsweise die Fähigkeit zur Regulierung der gastrointestinalen Funktion und eine Erbrechen verhindernde Wirkung, besitzen. Diese beiden Arzneimittel enthalten einen in bestimmter Weise substituierten Benzolring, und man nimmt zur Zeit an, dass nur diese beiden Strukturen eine ausreichende Wirksamkeit besitzen und für die Mediziner auf diesen Therapiegebieten von echtem Nutzen sind.
Es ist jetzt gefunden worden, dass eine bestimmte Klasse von substituierten Benzamiden eine brauchbare pharmakologische Wirksamkeit besitzt. Beispielsweise können Verbindungen innerhalb dieser Klasse zur Behandlung von Störungen der gastrointestinalen Funktion, wie einer verzögerten Magenentleerung, einer Dyspepsie, von Blähungen, eines oesophagalen Rückflusses, von Magengeschwüren und dergleichen und/oder zur Behandlung von Erbrechen, verwendet werden.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Derivaten der allgemeinen Formel (I) wie es im Anspruch 1 definiert ist.
Geeignete Beispiele für den Rest Ri sind die Methoxy-, Äthoxy- und die n- und Isopropoxygruppe. Vorzugsweise ist Ri die Methoxygruppe.
Geeignete Beispiele für die Reste R2 und R3 sind Wasserstoff-, Chlor- und Bromatome, Trifluormethyl-, Hy-droxy-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und Isopropoxy-, n-, sek.- und tert.-Butoxy-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Amino-, durch 1 oder 2 Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-, sek.- oder tert.-Butylgruppen substituierte Amino-, Acetylamino-, Pro-pionylamino-, Butyramino-, Aminosulfon-, durch 1 oder 2 Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-, sek.- oder tert.-Butyl-gruppen substituierte Aminosulfon-, Methylsulfon-, Äthylsul-fon-, n-Propylsulfon-, Isopropylsulfon- und Nitrogruppen. Ausserdem können die Reste R2 und R3 auch Aminocarbonyl-gruppen sein, die wie die Aminosulfongruppe substituiert sein können.
Besonders geeignete Reste für R2 und R3 sind Wasserstoff-und Halogenatome, Amino- und — wie vorstehend angegeben — substituierte Aminogruppen.
Wegen einer grösseren Wirksamkeit bei den erhaltenen Benzamid-Derivaten der allgemeinen Formel (I) bevorzugt man für den Rest R2 gewöhnlich die 4-Stellung zur Carbonyl-seitenkette. Aus dem gleichen Grunde bevorzugt man für den Rest R3 gewöhnlich die 5-Stellung zur Carbonylseitenkette.
Besonders bevorzugte Reste R2 sind die 4-Amino- und die 4-(substituierte)Aminogruppe, wie sie vorstehend näher erläutert wurde. Vorzugsweise ist R2 die 4-Aminogruppe. Besonders bevorzugte Reste R3 sind in 5-Stellung stehende Halogenatome, wie die 5-Chlorgruppe.
Geeignete Beispiele für den Rest R4 sind Wasserstoffatome, die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-n--propyl-, Phenyl-isopropyl-, Phenyl-n-, -sek.- und -tert.-butyl-gruppen, bei denen der Phenylkern durch Halogenatome, Tri-fluormethylgruppen oder durch Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Geeignete Beispiele für derartig substituierte Phenylkerne sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, die Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und die Isopropoxygruppe.
Vorzugsweise ist der Rest R4 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe. Häufig steht der Rest R4 an einem Kohlenstoffatom, das dem Stickstoffatom in dem durch die Reste R4 und R5 substituierten Ring benachbart ist.
Wenn die Reste R4 und R5 einen ankondensierten Benzolring bedeuten, stellen geeignete Substituenten des ankondensierten Benzolringes Fluor-, Chlor- oder Bromatome, ferner
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 520
4
Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.-und tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy- und n- und Isopropoxy-gruppen dar.
Pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind solche mit üblichen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Essigsäure und dergleichen.
Weitere pharmakologisch verträgliche Salze der Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind quartäre Ammoniumsalze. Es sind solche mit Verbindungen der allgemeinen Formel R6 - Y, in der Rs ein Alkyl- oder Phenylalkylrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ein Cy-cloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und Y das Anion einer Säure bedeutet. Geeignete Reste Rß sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, Benzyl- und die Phenyläthyl-gruppe. Geeignete Beispiele für Y sind Halogenatome, wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom. Zu deren Herstellung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) verwendet, wobei diese mit einer Verbindung Rö - Y umgesetzt werden. Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass zweckmässigerweise bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) der Teil der nachstehenden Formel (IV)
CO - NE
(CH
N—(CH2 )p
(VII)
R
7
in der q 0 bis 3 ist, p den Wert 0 bis 3 hat und R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Phenylalkylrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder die Phenylgruppe ist, 15 wobei der jeweilige Phenylkern durch Halogenatome, Tri-fluormethylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
In der Formel (VII) kann p für 0 oder 1 und q für 0 oder 1 stehen. Wenn p 0 oder 1 ist, ist q zweckmässigerweise auch 20 2. Vorzugsweise sind p und q 1. Zweckmässigerweise und bevorzugt entspricht der Rest R7 dem Rest R4. Häufig steht der Rest R7 an dem Kohlenstoffatom, das dem Stickstoffatom in dem R7-substituierten Ring benachbart ist.
Vorzugsweise bedeutet R7 Wasserstoff.
25 Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann der Teil der allgemeinen Formel (VI) zweckmässigerweise eine der Strukturen der allgemeinen Formeln (Vili), (IX) oder (X) aufweisen:
(IV) 30
die nachstehende Struktur (V) aufweist:
40
(VIII)
(V)
8
45
50
In gleicher Weise hat bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) der Anteil der allgemeinen Formel (VI)
(CHp)
R4
2;q \
(CHo)
(IX)
2Jp (vi)
60
65
zweckmässigerweise die Struktur der allgemeinen Formel (VII)
(X)
5
638 520
in denen q' und p' jeweils die Werte 0 oder 1 haben und Rg Wasserstoff, Ci.6-Alkyl, Ci_6-Alkoxy, CF3 oder Halogen hat.
q' und p' haben vorzugsweise den Wert 1.
Geeignete Beispiele für Rs sind Wasserstoff und Gruppen, die vorstehend für den kondensierten Benzolring gebildet durch R4 und R5 als Substituenten aufgeführt worden sind.
Wenn in den Teilen der allgemeinen Formeln (VII), (Vili), (IX) und (X) q' den Wert 1 hat, sind diese Teile vorzugsweise in der 4-Stellung zu ihren Stickstoffatomen mit den Teilen der allgemeinen Formel (IV) verknüpft.
Besonders geeignete Beispiele von Verbindungen vorliegender Erfindung sind solche, wie sie in den nachstehenden Herstellungsbeispielen beschrieben sind.
Ein weiteres spezifisches Beispiel ist: 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-phenyl-2-octohydro-2H-chi-■ nolizidyl)-benzamid.
Es ist ersichtlich, dass die Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) asymmetrische Zentren besitzen und daher in einer Anzahl von steroisomeren Formen vorliegen können. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf diese stereoisomeren Formen und auf deren Gemische. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können voneinander durch übliche Verfahren getrennt werden.
Der im erfindungsgemässen Verfahren bei der Definition der Verbindung der Formel (XI) verwendete Ausdruck «reaktionsfähiges Derivat» bedeutet ein funktionelles Carbonsäurederivat dieser Verbindung, die mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) unter Bildung einer Amidbindung zwischen der Säuregruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) und der Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) umgesetzt werden kann.
Häufig ist ein solches reaktionsfähiges Derivat ein Säure-halogenid, wie das Säurechlorid einer Säure der allgemeinen Formel (XI). In solchen Fällen wird die Umsetzung üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel kann ein beliebiges, gegenüber beiden Reaktionsteilnehmern inertes Lösungsmittel sein, wie Benzol, Toluol, Diäthyl-äther und dergleichen. Der Säureakzeptor kann zweckmässigerweise eine organische Base sein, wie ein tertiäres Amin, beispielsweise Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin oder Pi-colin, oder ein anorganischer Säureakzeptor, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Es ist auch möglich, bestimmte Säureakzeptoren als inerte Lösungsmittel zu verwenden, z.B. organische Basen.
Ein anderes brauchbares reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (XI) ist ein Säureester, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester, wobei die Umsetzung üblicherweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, durchgeführt wird.
Die Umsetzung kann auch durch Bildung eines Anhydrids einer Säure der allgemeinen Formel (XI) in üblicher Weise durchgeführt werden, wobei man gewöhnlich zur Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) ein gemischtes Anhydrid verwendet. Man kann auch eine Säure der allgemeinen Formel (XI) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in Gegenwart eines Dehydratisierungskatalysa-tors, wie einem Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, reagieren lassen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich in analoger Weise nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (XII) können durch Reduzieren eines Oxims der allgemeinen Formel
(CH - )
f~\
HON
5^7+1
CH„).
(XIII)
10 hergestellt werden.
Diese Reduktion wird in einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in Lösung, wie Äther, Te-trahydrofuran und dergleichen, durchgeführt. Gewöhnlich erfolgt eine Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid bei einer 15 Temperatur von 25 bis 70°C. Man kann auch eine katalyti-sche Hydrierung anwenden.
Die Oxime der allgemeinen Formel (XVII) können selbst aus Ketonen der allgemeinen Formel (XVIII)
(CH.,)-
R,
25
-ms
2}p
(XIV)
durch eine Umsetzung mit Hydroxylamin hergestellt werden. Diese Umsetzung wird gewöhnlich unter Verwendung von Hy-30 droxylamin in Form eines Säureadditionssalzes, wie in Form des Hydrochlorids, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei der Rückflusstemperatur des Systems durchgeführt. Die Ketone der allgemeinen Formel (XIV) sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich in analoger Weise 33 nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Die Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in bekannter üblicher Weise hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form der Base mit der gewünschten Säure umgesetzt wird. 40 Die quartären Ammoniumsalze der Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden unter Verwendung einer erfin-dungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formel (I) hergestellt durch eine Umsetzung des gewählten Benzamid-Derivats der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung der allgemeinen 45 Formel Ré - Y, wie sie vorstehend erläutert wurde. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Äthanol, Dimethylform-amid und dergleichen, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei Normaldruck oder erhöhtem Druck. 50 Der Austausch geeigneter Reste R2 und R3 nach der Bildung eines Benzamid-Derivats der allgemeinen Formel (I)
kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise können Nitrogruppen zu Aminogruppen in üblicher Weise reduziert werden, und Acylaminoreste können ebenfalls nach 55 üblichen Verfahren in Aminogruppen überführt werden. Auch kann man ein Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel (I), in der R2 oder R3 ein Halogenatom ist, durch eine übliche Halogenierung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der diese Reste R2 oder R3 Wasserstoffato-60 me sind, herstellen. Es ist daher ersichtlich, dass Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I), die in andere Reste R2 oder R3 umwandelbare Reste R2 oder R3 aufweisen, wertvolle Zwischenverbindungen sind und demzufolge einen wichtigen Aspekt vorliegender Erfindung darstellen. « Die Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I), deren Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Wirkstoffe in Arzneimitteln, zusammen mit üblichen Trä
638 520
6
germaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Exzipienten verwendet werden. Derartige Arzneimittel können für eine orale oder parenterale Verabreichung eingerichtet sein, und sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, rekonstituierba-ren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder dergleichen vorliegen.
Ferner können die Arzneimittel in Form von Suppositorien oder dergleichen verabreicht werden. Gewöhnich sind oral verabreichbare Arzneimittel bevorzugt.
Diese Arzniemittel können zur Behandlung von Krankheiten bei Menschen verwendet werden, wobei eine wirksame Menge eines Benzamid-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz verabreicht wird. Die «wirksame Menge» hängt in üblicher Weise on einer Anzahl Faktoren ab, wie der Art und der Schwere der zu behandelnden Krankheit und der jeweilig verwendeten Verbindung. Es ist gefunden worden, dass gewöhnlich eine Tagesdosis von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht, zweckmässigerweise von 1 bis 4 mg/kg Körpergewicht, ausreichend ist, um eine zufriedenstellende Behandlung zu erreichen.
Die Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) vermögen die Wirkung von üblichen Analgetika bei einer Migränebehandlung zu steigern, wenn sie gleichzeitig mit einem Analgetikum verabreicht werden. Demzufolge bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung Arzneimittel, die neben einem Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel (I) auch ein Analgetikum enthalten.
Das Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel (I) und das Analgetikum, wie Acetylsalicylsäure oder N-Acetyl-p-amino-phenol, können in den Arzneimitteln in solchen Mengen vorliegen, wie sie im allgemeinen entsprechend ihrer üblichen wirksamen Dosis eingesetzt werden.
Die Arzneimittel können als Kombinationspräparat, z.B. in Form einer Tablette oder einer Kapsel, das sowohl ein Benz-amid-Derivat der allgemeinen Formel (I) als auch ein Analgetikum für eine orale Verabreichung enthält, oder in Form einer Zwillingspackung vorliegen, die die beiden Aktivbestandteile jeweils getrennt voneinander für eine getrennte Verabreichung enthält.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-~chinolizinyl)-benzamid
:ONH.
Ein Gemisch aus 10 g Octahydro-2H-chinolizin-2-on und 10 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml Äthanol und 5 ml Pyridin wird 60 Minuten unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man das Lösungsmittel ab und fügt zum Rückstand Wasser und Äthylacetat hinzu. Nach dem Alkalischmachen trennt man die organische Schicht ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man erhält 10 g des Oxims des 2-Octahydro-2H-chinoli-zin-2-on als ein Gemisch der Isomeren.
7.1 g des Oxims werden in die Extraktionshülse und 3,24 g Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml Äther in den Kolben eines Soxhlet-Extraktors gefüllt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zersetzt und der ätherische Extrakt eingeengt. Man erhält 5,8 g rohes 2-Amino-octahydro-2H-chinolizin als Öl.
9.2 g 4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure werden 30 Minuten bei 50°C mit 100 ml Thionylchlorid erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, mit Benzol versetzt und wiederum eingedampft. Das rohe Säurechlorid wird in 300 ml Benzol gelöst und mit 20 ml Triäthylamin und anschliessend mit 5,8 g 2-Amino-octahydro-2H-chinolizin versetzt. Nach 30 Minuten fügt man verdünnte Natronlauge hinzu und extrahiert das Gemisch mit Äther. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat und Petroläther erhält man 5 g eines Isomeren des 4-Acetylamino--5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamids vom Fp. 203-204° C.
Beispiel 2
4-A mino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)--benzamid
(Verbindung 2)
conh-
•och
Cl-
Die Hydrolyse von 600 mg 4-Acetamino-5-chlor-2-meth-oxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamid mit 500 mg Kaliumhydroxid in 10 ml Äthanol und 2 ml Wasser mittels 4stündigem Erhitzen unter Rückfluss mit anschliessender Isolierung mittels Äther liefert 400 mg eines Isomeren des 4-Ami-no-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)-benz-amids vom Fp. 175-178°C.
Beispiel 3
4-A cetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(7-octahydro-indolizinyl)--benzamid
NH
och
Cl"
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 7-Octahydro-indolizinon mittels Chromatographie an Aluminiumoxid, das mit 10% Wasser desaktiviert worden ist, und Eluieren mit allmählich abgestuften Gemischen von Di-chlormethan und Chloroform ein Isomeres des 4-Acetylamino--5-chlor-2-methoxy-N-(7-octahydro-indolizinyl)-benzamids.
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
638 520
Beispiel 4
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(7-octahydro-indoUzinyl)--benzamid nh2
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird die Verbindung des Beispiels 3 hydrolisiert, und man erhält in 75prozentiger Ausbeute eines der Isomeren des 4-Amino-5--chlor-2-methoxy-N-(7-octahydro-indolizinyl)-benzamids vom Fp. 193-194°C.
Beispiele 7a und 7b
4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-octahydro-2H-chinoli-zinyl)-benzamid co - nh
■ Jr nha c
15
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus 1-Chinolizidinon nach Isolierung mittels Chromatographie die beiden Isomeren von 4-Acetylamino-5-chlor-2--methoxy-N-(l-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamid. Das stär-
20 ker polare Isomere in einer Ausbeute von 63% schmilzt bei 219-220°C und das weniger polare Isomere in einer Ausbeute von 37% bei 173-174°C.
Beispiel 5
4-Acetylamino-5-chIor-2-methoxy-N-(3-octahydro-2H--chinolizinyl)-benzamid
25
Beispiele 8a und 8b
4-A mino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-octahydro-2H-chinolizinyl)--benzamid co - nh nha
35
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 3-Chinolizidinon ein Isomeres des 4-Acetylamino-5--chlor-2-methoxy-N-(3-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamids vom Fp. 211-212°C (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat).
Beispiel 6
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-octahydro-2H-chinolizinyl)--benzamid
ch ^ '
40 Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden die beiden Isomeren des Beispiels 7 jeweils für sich hydroly-siert. Nach der Isolierung der beiden Isomeren des 4-Amino--5-chlor-2-methoxy-N-(l-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamids erhält man das stärker polare Isomere (Beispiel 8a) vom Fp.
4J 152-155°C und das weniger polare Isomere (Beispiel 8b) vom Fp. 176-178°C.
50
55
60
Beispiel 9
4-A cetylamino-5-chlor-N-[l,3,4,6,7,11 b-hexahydro-2H--benzo[a]chinolizin-2-yl]-2-methoxy-benzamid nh nha
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird die Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält
Verbindung des Beispiels 5 hydrolysiert. Man erhält nach dem 65 man aus 1,3,4,6,7,1 lb-Hexahydro-benzo[a]chinolizidin-2-on Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther ein Isomeres des ein Isomeres des 4-Acetylamino-5-chlor-N-[l,3,4,6,7,llb-hexa-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-(3-octahydro-2H-chinolizinyl)- hydro-2H-benzo[a]chinolizidin-2-yl]-2-methoxy-benzamids als
-benzamids vom Fp. 207-208°C. Öl.
638 520
8
Betspiel 10
4-A mino-5-chlor-N-[l,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]-chinolizin-2-yl]-2-methoxy-benzamid co - nh och-
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird die Verbindung des Beispiels 9 hydrolysiert, und man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat in 89prozentiger Ausbeute ein Isomeres des 4-Amino-5-chlor-N-[l,3,4,6,7,llb-hexa-hydro-2H-benzo[a]chinolizidin-2-yl]-2-methoxy-benzamids vom Fp. 146-148°C.
Beispiel 13
4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro--2H-chinolizinyl)-benzamid
NHAC
15 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 6-Methyl-2-octahydro-2H-chinolizin-2-on in 93pro-zentiger Ausbeute ein Gemisch der Isomeren von 4-Acetyl--amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H-chi-nolizinyl)-benzamid als farbloses Öl. Beim Verreiben mit 20 Äther erreicht man eine teilweise Trennung der Isomeren und erhält in 43prozentiger Ausbeute einen weissen Feststoff «A» vom Fp. 205-212°C (Zersetzung) und aus der anderen Lösung in 50prozentiger Ausbeute ein farbloses Öl «B», das ein Gemisch der Isomeren darstellt.
Beispiel 11
4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydroindolizinyl)--benzamid
30
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 2-Keto-octahydro-indolizin ein Isomeres des 4-Acetyl-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-indolizinyl)-benz-amids vom Fp. 151-153°C, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei 178-179°C schmilzt.
Beispiel 12
4-A mino-5-chlor~2-methoxy-N-(2-octahydroindolizinyl)--benzamid co - nh OCH.
—
•o
Beispiel 14
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H--chinolizinyl)-benzamid
40 Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird das Öl «B» aus Beispiel 13 hydrolysiert, und man erhält nach dem Verreiben mit Äther und Umkristallisieren aus Chloroform/ Hexan in 20prozentiger Ausbeute eines der Isomeren des 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H-chi-45 nolizinyl)-benzamids vom Fp. 242-243°C.
Beispiel 15
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H-J0 -chinolizinyl)-benzamid
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird der gemäss Beispiel 13 erhaltene Feststoff «A» hydrolysiert, und man erhält nach dem Verreiben mit Äther und Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan in 40prozentiger Ausbeute eines 55 der Isomeren des 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2--octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamids vom Fp. 204°C.
Pharmakologische Daten
1. Die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten Ver-60 bindungen werden hinsichtlich der nachstehenden pharmakologischen Wirksamkeiten bei Ratten untersucht.
(a) Erhöhung des Drucks im Magen
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird die Es werden die Änderungen des Drucks innerhalb des Ma-
Verbindung des Beispiels 11 hydrolysiert, und man erhält nach 65 gens bei zuvor absichtlich hungern gelassenen und eingesperr-dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther ein Isome- ten Ratten aufgezeichnet, wobei man eine Kochsalzlösung verres des 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-indoli- wendet, die in einen Katheter gefüllt ist, der in das Lumen des zinyl)-benzamids vom Fp. 192-193°C. Magens über eine permanente Magenfistel eingeführt worden t
9
638 520
ist. Der Katheter ist mit einem physiologischen Druckum-wandler verbunden, und die Druckänderungen werden von einem Heizdrahtschreibgerät aufgezeichnet. Bei jedem Tier wird eine Periode von 40 Minuten vor der Verabreichung einer Dosis vorgegeben, um einen Wert für die spontane Aktivität zu erhalten. Der Aktivitätsindex wird dadurch erhalten, dass man die durchschnittliche Höhe von Druckwellen während lOminütiger Perioden misst. Es werden Werte für vier solche Perioden während der Ermittlung der spontanen Aktivität und für die 40 Minuten dauernde Periode nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen erhalten. Hinsichtlich des Unterschieds bei den Durchschnittswerten, die für die spontane Wirksamkeit und für die Wirksamkeit nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen erhalten worden sind, wird der «Student-t-Test» angewendet.
(b) Beschleunigung bei der Entleerung des Magens (Umkehr einer durch Apomorphin hervorgerufenen Verzögerung bei der gastrischen Entleerung einer Probemahlzeit)
Es werden Ratten verwendet, bei denen eine chronische Magenfistel eingesetzt war, durch die 5 ml einer Probemahlzeit (5 ml Phosphatpuffer vom pH 9) verabreicht und wiedergewonnen wurden. Die zurückgewonnene Menge der Standardmahlzeit in % nach einer lOminütigen Verweilzeit im Magen wird als Index für die Entleerung des Magens angenommen. Dann wird eine Verzögerung bei der Entleerung des Magens durch die Verabreichung von Apomorphin-hydrochlorid (5 mg/kg Körpergewicht; subcutan) hervorgerufen, das 15 Minuten vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen gegeben worden ist. Die Wiedergewinnung der Probemahlzeit in % wird 15 bis 20 und 45 bis 55 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung bestimmt und mit den Werten verglichen, die gleichzeitig bei Tieren gemessen worden sind, denen lediglich das Vehikel verabreicht wurde. In jeder Gruppe wurden 6 Tiere eingesetzt.
(c) Hemmung des durch Apomorphin hervorgerufenen stereotypen Verhaltens
Dieser Versuch weist auf eine Dopamin-Rezeptor-Blockade im zentralen Nervensystem hin.
Es wird die Methode von A.M. Ernst «Psychopharmacolo-gia (Beri.)» 10 (1967), S. 316-323, befolgt.
2. Die Verbindungen werden auch bei Hunden hinsichtlich der Aufhebung einer Erbrechen verursachenden Reaktion auf eine subcutane Verabreichung von 0,1 mg Apomorphin-hydro-chlorid/kg Körpergewicht untersucht.
Die nachstehende Tabelle zeigt die wirksamen Dosen in mg/kg Körpergewicht bei diesen Untersuchungen entweder aufgrund einer subcutanen oder einer oralen Verabreichung.
Bei den wirksamen Dosierungen zeigt keine der untersuchten Verbindungen irgendwelche Anzeichen von Toxizität.
Tabelle
Verbindung des Beispiels
Erhöhung des Drucks im Magen
Beschleunigung bei der Entleerung des Magens
Hemmung des stereotypen Verhaltens erbrechenverhindernde ED50
2
2,5 mgs.c. 50 mgp.o.
25 mg s.c.
15 mgs.c.
0,7 mg s.c.
4
5 mgs.c.
50 mgs.c.
50 mgs.c. (4 von 7 Ratten)
<2 mg s.c.
6
50 mg s.c. (3 von 7 Ratten)
1,4 mgs.c.
Tabelle (Fortsetzung)
Verbindung des Beispiels
Erhöhung des Drucks im Magen
Beschleunigung bei der Entleerung des Magens
Hemmung des stereotypen Verhaltens erbrechenverhindernde ED50
8b
—
—
50 mg s.c.
<2 mg s.c.
10
—
50 mgs.c.
—
—
12
—
50 mg s.c.
50 mg s.c.
<2 mg s.c.
14
1 mgs.c.
Kenndaten
NMR-Spektren
Alle Spektren werden in Deuterochloroform als Lösungsmittel aufgezeichnet. Die chemischen Veränderungen sind in t -Einheiten angegeben.
Beispiel 2
1,93 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,43 (IH, d, J = 7Hz, CONH); 3,68 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,37 (2H, s, NH2); 6,16 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 6,0 (1H, m, CONH—^ 7,0 - 9,0 (15H, m, restli-che-H). H
Beispiel 4
1,92 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,40 (IH, d, J = 7Hz, CONH); 3,68 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,42 (2H, s, NH2); 6,15 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 6,0 (1H, m, CONH—6,75 - 9,0 (13H, m, restli-che-H). IT
Beispiel 6
1,96 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,55 (1H, d, J = 7Hz, CONH); 3,70 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,33 (2H, s, NH2); 6,14 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 5,8 (1H, m, CONH—(G; 6,7 - 9,0 (15H, m, restli-che-H). _H
Beispiel 8a
1.95 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,58 (1H, d, J = 7Hz, CONH); 3,65 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,31 (2H, s, NH?); 6,11 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 6,1 (1H, m, CONH—j^); 7,0 - 8,9 (15H, m, restli-che-H). H,
Beispiel 8b
1.96 (1H, s, aromatisches-6-H); 1,70 (1H, breites Singulett, CONH); 3,67 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,45 (2H, s, NH2); -6,10 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 5,9 (1H, m, CONH—(Ö; 7,0 - 8,8 (15H, m, restli-che-H). H
Beispiel 10
1,90 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,35 (1H, d, J = 7Hz, CONH); 2,7 - 3,1 (4H, m, aromatisches-H); 3,72 (1H, s, aro-
matisches-3-H); 5,40 (2H, s, NH2); 5,70 (1H, m, CONH— 6,22 (3H, s, OCH3); 6,55 - 9,00 (11H, m, restliche-H). H_
Beispiel 12
2,12 (1H, s, aromatisches-6-H); 1,26 (1H, d, J = 6Hz, CONH); 3,54 (1H, s, aromatisches-3-H); 4,74 (2H, s, NH2);
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55.
60
65
638 520
10
5,50 (IH, m, CONH—6,08 (3H, s, OCH3); 6,3 - 9,0 £
(13H, m, restliche-H).
Beispiel 14
1,93 (IH, s, aromatisches-6-H); 2,0 (IH, breites Singulett, CONH); 3,68 (IH, s, aromatisches-3-H); 5,4 - 5,8 (3H, breites
Multiplett, NHì und CONH—<5; 6,06 (3H, s, OCH3); 8,
HX
pletts bei 6,7 - 9,0 (14H, m, restliche-H).
Beispiel 15
1,90 (IH, s, aromatisches-6-H); 2,40 (IH, d, J = 7Hz, 5 CONH); 3,66 (IH, s, aromatisches-3-H); 5,4 (2H, breites Singulett, NH?); 6,15 (3H, s, OCHj) überlagert auf einem breiten
Multiplett bei etwa 6,0 (1H, m, CONH—8,88 (3H, d,
ü
(3H, d, J = 6Hz,j —CH3) überlagert auf breiten Multi- J = 6Hz,^>—CH3); 6,3 - 9,2 (14H, m, restliche-H). H H
v

Claims (19)

  1. 638 520
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    (CHp)
    R4
  2. 2y.q co-
    -NH •Ri
    (CH2)r rs r3-
    (i)
    r2
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung nachträglich einer der Reste R2 oder R3, der die Bedeutung Wasserstoff hat, durch Hä-logenierung in einen Halogenrest übergeführt wird. 5 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung nachträglich einer der Reste R2 oder R3, der die Bedeutung Acylamino hat, durch Hydrolyse des Acylrestes in eine Aminogruppe übergeführt wird.
  4. 5. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer
    10 Verbindung der Formel I, worin R2 4-Amino und R3 Wasserstoff oder 5-Halogen darstellen.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 5-Chlor ist.
  6. 7. Verfahren gemäss Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung » einer Verbindung der Formel I, worin R] Methoxy ist.
  7. 8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest der Formel
    20
    oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon, worin Ri Ci_6 Alkoxy;
    R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF3, Hydroxy, Cj-6 Alkoxy, C2-7 Acyl, Amino,
    durch eine oder zwei C1-6 Alkylgruppen substituiertes Amino, C2-7 Acylamino, Aminocarbonyl oder gegebenenfalls durch eine oder zwei C1.6 Alkylgruppen substituiertes Aminsulfonyl, 25 Ci-6 Alkylsulfonyl oder Nitro;
    p 0 bis 3;
    q 0 bis 3;
    wobei das Amid- und das heterbicyclische Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt30 sind;
    R4 Wasserstoff, Cm Alkyl, Phenyl, oder Phenyl-Ci-6 Al-kyl,
    worin der Phenylrest substituiert sein kann durch Q.6 Alkoxy, Ci-6 Alkyl, CF3 oder Halogen, und R5 Wasserstoff; oder worin R4 und R5 an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen mit diesen zwei Kohlenstoffatomen einen ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei dieser Benzolring substituiert sein kann durch C1.6 Alkyl, Ci-6 Alkoxy, CF3 oder Halogen; darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Säure der Formel
    COOH
    CO NH-
    Ri
    Rs-
    (IV)
    r2
    in der Verbindung der Formel I die folgende Struktur aufweist:
    35
    40
    (XI)
    50
    (V)
    oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel
    R,
    (CH_ )_
    / \ J *
    W+<c\
    H2H
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest der Formel
    2) p
    (XII)
    Rr
    (CH2)q \
    R4
    60
    (CH2)p (VI)
    umgesetzt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  9. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 65 dass in einer erhaltenen Verbindung nachträglich einer der Reste R2 oder R3, der die Bedeutung Nitro hat, durch Reduktion in eine Aminogruppe übergeführt wird.
    in der Verbindung der Formel I die Struktur aufweist:
    3
    638 520
    (CH?)
    (CH
    worin das Kohlenstoffatom, an das der Rest der Formel IV gebunden ist, vom Stickstoffatom durch mindestens ein weiteres Atom getrennt ist und worin R7 Wasserstoff, Ci-6 Alkyl, Phenyl, oder Phenyl-(Ci_6)-alkyl darstellt, wobei Phenyl durch Ci-6 Alkyl, Ci-6 Alkoxy, CF3 oder Halogen substituiert sein kann.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass q 0 oder 1 und p 0 oder 1 sind.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass q 1 und p 1 sind.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest der Formel VII bezüglich des N-Atoms in
    1-Stellung durch den Rest der Formel V in 4-Stellung substituiert ist.
  13. 13. Verfahren nach Ansprüchen 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Wasserstoff ist.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch zur Herstellung von 4-Ami-no-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)benz-amid.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch zur Herstellung des Diaste-reomeren von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H--chinolizinyl)benzamid mit einem 1H-NMR-Spektrum in Deuterochloroform mit den folgenden Resonanzen in t "Einheiten:
    1,93 (lH,s); 2,43 (lH,d, J = 7Hz); 3,68 (lH,s); 6,16 (3H,s); 6,0 (lH,m); 7,0 - 9,0 (15H,m);
    oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon.
  16. 16. Verfahren nach Ansprüchen 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Methyl ist.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H-chi-nolizinyl)benzamid oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon.
  18. 18.Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des Diaste-reomeren von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octa-hydro-chinolizinyl)benzamid mit einem Schmelzpunkt von 242°C bis 243 °C oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon.
  19. 19. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines entsprechenden pharmakologisch verträglichen quartären Ammoniumsalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel
    Re-Y
    worin Rß Ci-6 Alkyl, Phenyl-(Ci-6)-alkyl oder C5-7 Cycloalkyl ist und Y ein pharmakologisch verträgliches Säureanion bedeutet, umsetzt.
CH1346477A 1976-11-05 1977-11-04 Verfahren zur herstellung von benzamid-verbindungen. CH638520A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB46105/76A GB1593146A (en) 1976-11-05 1976-11-05 Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH638520A5 true CH638520A5 (de) 1983-09-30

Family

ID=10439866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1346477A CH638520A5 (de) 1976-11-05 1977-11-04 Verfahren zur herstellung von benzamid-verbindungen.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4213983A (de)
JP (1) JPS5359692A (de)
AU (1) AU512082B2 (de)
BE (1) BE860049A (de)
CA (1) CA1083145A (de)
CH (1) CH638520A5 (de)
DE (1) DE2748260A1 (de)
DK (1) DK492677A (de)
FR (1) FR2370051A1 (de)
GB (1) GB1593146A (de)
IE (1) IE45833B1 (de)
NL (1) NL7712203A (de)
NZ (1) NZ185474A (de)
SE (1) SE7712455L (de)
ZA (1) ZA776129B (de)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1118422A (en) * 1978-11-20 1982-02-16 Herbert J. Havera Trans-2-substituted-amido-hexahydrobenzo [a] quinolizines
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2476088A2 (fr) * 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0036269A1 (de) * 1980-03-15 1981-09-23 Beecham Group Plc Substituierte Benzamide
DK116181A (da) * 1980-04-11 1981-10-12 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater
ZA815668B (en) * 1980-09-04 1982-08-25 Westinghouse Brake & Signal Swinging plug door
EP0047620B1 (de) * 1980-09-10 1985-03-13 Beecham Group Plc Diazabicyclische Arylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
NZ199080A (en) * 1980-12-12 1984-07-31 Beecham Group Ltd 2-alkoxy-4-amino-5-alkylsulphonyl-n-(3beta-(8-hydrocarbyl-8-azabicyclo (3,2,1)octyl))benzamides
EP0057536A1 (de) * 1981-01-26 1982-08-11 Beecham Group Plc Pharmazeutisch aktive Verbindungen
US4409225A (en) * 1981-03-16 1983-10-11 Beecham Group Limited Substituted benzamides
EP0067565A1 (de) * 1981-06-16 1982-12-22 Beecham Group Plc Bicyclische Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0068699A1 (de) * 1981-06-22 1983-01-05 Beecham Group Plc Decahydrochinolylbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
AU563225B2 (en) * 1982-04-14 1987-07-02 Alizyme Therapeutics Limited I-aza bicyclic compounds
US4612319A (en) * 1982-04-14 1986-09-16 Beecham Group P.L.C. Bridged quinolizidinylbenzamides, compositions containing them and methods for their use
EP0094744A1 (de) * 1982-04-23 1983-11-23 Beecham Group Plc Azabicyclobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
JPS5946281A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Suntory Ltd １置換ピロリチジン誘導体およびその用途
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
NL8500370A (nl) * 1984-02-22 1985-09-16 Sandoz Ag Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
JPS60184079A (ja) * 1984-02-29 1985-09-19 Suntory Ltd ピロリチジン誘導体
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
GB8523211D0 (en) * 1985-09-19 1985-10-23 Beecham Group Plc Compounds
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
DE3770726D1 (de) * 1986-08-12 1991-07-18 Roussel Uclaf Decahydrochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte davon, ihre verwendung als arzneimittel und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen.
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
US4992461A (en) * 1989-09-11 1991-02-12 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo(3.3.0)octane amides of aromatic acids, compositions, and methods of use thereof
US5039528A (en) * 1989-12-11 1991-08-13 Olney John W EAA antagonists as anti-emetic drugs
JP2529912B2 (ja) * 1990-10-16 1996-09-04 帝国化学産業株式会社 ベンズアミド誘導体
NZ241067A (en) * 1990-12-27 1993-03-26 Erba Carlo Spa Dihydrobenzofuran carboxamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
JPH05507942A (ja) * 1991-03-07 1993-11-11 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 新規セロトニン作動性剤としての新規なｍｅｓｏ―アザ環式芳香族酸アミド化合物およびエステル化合物
FR2676448B1 (fr) * 1991-05-14 1995-01-20 Adir Nouveaux derives amidiques de 1-amino octahydropyrido [2,1-c] [1,4] oxazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5190953A (en) * 1992-03-26 1993-03-02 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
US5244907A (en) * 1992-03-26 1993-09-14 A. H. Robins Company, Incorporated Carbocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
EP1361225B1 (de) * 2001-01-22 2007-11-07 Sankyo Company, Limited Durch bicyclische aminogruppen substituierte verbindungen
US8546377B2 (en) * 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8518933B2 (en) * 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3176017A (en) * 1963-02-26 1965-03-30 American Home Prod Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes
FR1407055A (fr) * 1963-03-05 1965-07-30 Ile De France Nouveau procédé de préparation de benzamides substitués
US3452025A (en) * 1966-08-12 1969-06-24 Warner Lambert Pharmaceutical 1-amino-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-benzo(a) quinolizines
CA940930A (en) 1969-12-22 1974-01-29 John W. Van Dyke 2-substituted aminohexahydrobenzo (a) quinolizine derivatives
US3692791A (en) * 1970-05-18 1972-09-19 American Home Prod SUBSTITUTED 2-t-BUTYL-OCTAHYDRO-2H-QUINOLIZINES
DE2037611A1 (de) * 1970-07-29 1972-02-03 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Verwertung von Abfall-Salpetersäure
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
DE2513136C3 (de) * 1974-03-21 1981-04-30 Anphar S.A., Madrid N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
IE45833L (en) 1978-05-05
BE860049A (fr) 1978-04-24
JPS6129356B2 (de) 1986-07-05
FR2370051B1 (de) 1981-05-22
US4213983A (en) 1980-07-22
SE7712455L (sv) 1978-05-06
CA1083145A (en) 1980-08-05
ZA776129B (en) 1978-06-28
NZ185474A (en) 1980-10-08
IE45833B1 (en) 1982-12-15
AU512082B2 (en) 1980-09-25
DE2748260A1 (de) 1978-05-11
DK492677A (da) 1978-05-06
AU2975377A (en) 1979-04-26
FR2370051A1 (fr) 1978-06-02
GB1593146A (en) 1981-07-15
JPS5359692A (en) 1978-05-29
NL7712203A (nl) 1978-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH638520A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzamid-verbindungen.
CH635823A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen.
DE2100242A1 (de) Gegen Trypanosomiasis wirksame, substituierte Nitroimidazole
DD141520A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4-amino-5-alkylsulfonyl-ortho-anisamiden
DE1443599A1 (de) Ungesaettigte Amine
DE2006978C3 (de) N- [l-(3-Trifluonnetnyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2012138B2 (de) N-eckige klammer auf 4-(beta-pyrazin- 2-carboxyamido-aethyl)-benzolsulphonyl eckige klammer zu -n&#39; - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0028765A1 (de) Alkylharnstoffderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Fettstoffwechsels; Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung in Arzneimitteln zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel sowie einige Alkylharnstoffverbindungen
AT368130B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen
DE2847792C2 (de)
CH627745A5 (de) Verfahren zur herstellung von bis-quartaeren pyridinium-2-aldoxim-salzen.
DE2723051C3 (de) NKAcyO-p-amino-NMn-decyl- und n-tridecyl)-benzamide sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE3804936C2 (de) Piperazincarbonsäure, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE10048715A1 (de) Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
EP0665228A1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0027268A2 (de) Chinazolin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend solche Chinazolin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung
DE1921049A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0496274B1 (de) Tricyclisches Pyridonderivat
DE2355262B2 (de) 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1949987A1 (de) Neue alpha-Phenylfettsaeureverbindungen
DE2629756C2 (de)
EP0388739A1 (de) Tetrahydronaphtalinderivate
DE2427272A1 (de) 1-(2-(beta-naphthyloxy)-aethyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), verfahren sowie verwendung als antithrombotikum
EP0045911A1 (de) Neue Aminopropanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD253616A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased