DE2355262B2 - 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

OCH3
CONHCH2CH;
N-SO2NH2
(H)
20
25
mit einem organischen Isocyanat der Formel R-NCO oder mit einem 1,1,3-trisubstituierten Harnstoff der Formel (R')2NCONHR, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R' einen Arylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt
OCH3
4. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Zusätzen.
Die Erfindung betrifft 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, die in der Lage sind, den Blutzuckerspiegel zu reduzieren, deren basische Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen, die in der Therapie als orale hypoglykämische Mittel zur Behandlung von Diabetes wertvoll sind, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
J. M. McManus et al. berichten in Journal of Medicinal Chemistry 8, 766 (1965), von verschiedenen cyclischen Sulfamylharnstoffen, daß trotz ihrer Wirksamkeit keine dieser Verbindungen einen hervorstechenden klinischen Vorteil gegenüber Chlorpropamid oder Tolbutamid besitzen, wenn sie als hypoglykanisches Mittel verwendet werden.
Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß 1 -Piperidinsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I
CONHCH2CH2
N — SO2NHCONHR
worin R einen Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-y'i-endo-methyl- oder 7-Oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl-methyl-Rest bedeutet, und die basischen Salze derselben mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen, zur Erniedrigung blutzuckerspiegels nützlich sind, wenn sie auf oralem Wege verabreicht werden.
Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang ist
l-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-{4-[2-i(2-methoxynicotinamido)äthyl]-1-piperidinsulfonyl}-harnstoff,
l-(7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-endo-methyl)-3-{4-[2-(2-methöxynicotinamido)äthyl]-1-piperidinsulfonylj-harnstoff,
l-(7-Oxabicyclc[2.2.1]hept-2-yl-exo-methyl)-3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonyl}-harnstof f,
und deren entsprechende Natriumsalze.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Sulfamid-Verbindung der Formel II
OCH3
-SO2NH2
(H)
mit einem organischen Isocyanat der allgemeinen Formel
worin R die vorstehend, für den 1-Substituenten am
v> Harnstoffrest des gewünschten Endproduktes angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umgesetzt Diese Reaktion wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittelmedium durchgeführt, wobei insbesondere ein aprotisches organisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid und vorzugsweise ein leichter molarer Überschuß einer Base wie Triäthylamin oder Natriumhydrid (in Mineralöl), das dann mit dem Lösungsmittel vermischt wird, verwendet wird. Die vorstehend genannten Isocyanat-Reaktionsteilnehmer (RNCO) sind entweder bekannte Verbindungen oder können unter Verwendung bekannter Verfahren, ausgehend von leicht verfügbaren Materialien, hergestellt werden. In der Praxis wird es gewöhnlich bevorzugt, mindestens 1 Moläquivalent des Isocyanat-Reaktionsteilnehmers in der vorstehend genannten Reaktion zu verwenden, wobei die besten Resultate häufig unter Verwendung eines leichten Überschusses desselben erhalten werden. Obgleich jede Temperatur unterhalb der Rückflußtemperatur verwendet werden kann, um die Reaktion zu erzielen, ist es besonders geeignet, erhöhte Temperaturen anzuwenden, um die erforderliche Reaktionszeit abzukürzen, die im Bereich von mehreren Minuten bis
zu 24 Stunden abhängig von dem herzustellenden 1-Piperidiiisulfonylharnstof fliegt Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise z. B. dadurch gewonnen werden, daß man es in einen Überschuß von Eiswasser, das einen leichten Oberschuß an Säure, wie Salzsäure enthält, gießt, wobei der gewünschte lTPiperidinsulfonylharnstoff aus der Lösung ausfällt und nachfolgend durch Absaugen oder dergleichen aufgefangen wird.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man ein 1-Piperidinsulfamid in der Form eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalzes (entweder als solches oder zusätzlich in situ gebildet) mit einem geeigneten 1,1,3-trisubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel
(R'fcNCONHR
worin R' einen Arylrest, wie einen Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Acetylaminophenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, «-Naphthyl- oder 0-Naphthyl-Rest und dergleichen bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines neutralen polaren organischen Lösungsmittelmediums durchgeführt Typische organische Lösungsmittel für die Verwendung in diesem Zusammenhang sind die Ν,Ν-Dialkyl-nied.-alkanoamide, wie Dimethylformamid, Dimethylacet&mid, Diäthylformamid und Diäthylacetamid, ebenso wie niedere Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid und Di-n-propylsulfoxid. Es ist wünschenswert, daß die vorstehend aufgeführten Lösungsmittel für diese Reaktion in ausreichender Menge vorhanden sind, um die vorstehend genannten, als Ausgangsmaterial verwendeten Substanzen zu lösen, im allgemeinen wird die Reaktion innerhalb eines Zeitraums von '/2 Stunde bis 10 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 2O0C bis 150° C durchgeführt Die verwendeten relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer sind derart, daß das molare Verhältnis 1-Piperidinsulfamid zu 1,1-Diaryl-3-(monosubstit)-harnstoff insbesondere im Bereich von 1:1 bis 1:2 liegt. Das gewünschte Produkt wird dann aus dem Reaktionsgemisch dadurch gewonnen, daß man zuerst die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und anschließend, falls nötig, den pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Wert von mindestens 8 einstellt und nachfolgend die wäßrige basische Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, um das als Nebenprodukt erhaltene Diarylamin der Formel (R')2NH ebenso wie die kleinen Mengen von nichtumgesetztem oder überschüssigem Ausgangsmaterial zu entfernen. Die Isolierung des erfindungsgemäßen 1-Piperidinsulfonylharnstoffs aus der basischen wäßrigen Schicht erfolgt dann in üblicher Weise, d.h. durch Zusatz einer ausreichenden Menge einer verdünnten wäßrigen sauren Lösung, um die Ausfällung des gewünschten Sulfamylharnstoffs zu bewirken.
Die Ausgangsmaterialien, die für die Reaktion nach Anspruch 3 erforderlich sind, nämlich die 1-Piperidinsulfamide und die l,l-Diaryl-3r(monosubstit)-harnstoffe können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel werden die 1-Piperidinsulfamide der allgemeinen Formel II ausgehend von 4-(2-Aminoäthyl)-pyridin erhalten. Der 1,1,3-trisubstit. Harnstoff kann beispielsweise aus dem entsprechenden disubstituierten Carbamylchlorid [(R'^NCOCI] und dem geeigneten Amin (RN H2) gemäß dem allgemeinen Verfahren von I. F. L. Reudler, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 33, 64 (1914), hergestellt werden.
Die Basen, die erfindungsgemäß zur Herstellung der vorstehend genannten pharmazeutisch akzeptablen Salze als Reagentien verwendet werden, sind solche, die nichttoxische Salze bilden. Die Kationen dieser basischen Salze sind im wesentlichen nichttoxischen Charakters über den Bereich der verabreichten Dosen. Beispiele solcher Kationen umfassen die von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium. Diese Salze können durch Behandlung der 1-Piperidinsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I mit einer wäßrigen Lösung der gewünschten pharmazeutisch akzeptablen Base, d.h. jenen Oxiden, Hydroxiden oder Carbonaten, die pharmakologisch akzeptable Kationen enthalten, und anschließendes Eindampfen der Lösung zur Trockne, wobei vorzugsweise unter vermindertem Druck gearbeitet wird, hergestellt werden. Alternativ können sie durch Mischen der niedrig-alkanolischen Lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkalimetallalkoxiden und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden. In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer angewandt werden, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeute zu garantieren.
Die 1-Piperidinsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I sind zur therapeutischen Verwendung als orale hypogtykamische Mittel geeignet Zum Beispiel wurde gefunden, daß l-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-ylendo-methyl)-3-|4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyI]-
1 -piperidinsuifonyif-harnstoff (als Natriumsalz), eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, den Blutzuckerspiegel bei normalen nüchternen Ratten (ebenso wie bei Ratten und Hunden, die Nahrung erhalten hat-
J5 ten) in einem statistisch signifikanten Grad erniedrigten, wenn sie intraperitoneal in Dosen von 1,0 mg/kg bis 15 mg/kg verabreicht wurden, ohne daß sie irgendein wesentliches Zeichen von toxischen Nebeneffekten zeigten. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken ähnliche Ergebnisse. Weiterhin können für die vorliegenden Zwecke alle vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht werden, ohne daß sie bei den Personen, an die sie verabreicht wurden, wesentliche ungünstige pharmakologische Nebenreaktionen bewirken. Im allgemeinen werden diese Verbindungen gewöhnlich bei Dosen von 0,1 mg bis 2,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obgleich Variationen, abhängig von der Bedingung und der individuellen Reaktion der behandelten Person und der besonderen Art der gewählten oralen Formulierung notwendigerweise vorkommen.
Die erfindungsgemäßen 1-Piperidinsulfonylharnstoffe können zur Behandlung von Diabetikern entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern verabreicht werden. Solche Verabreichung kann in Einzeldosen und Mehrfachdosen durchgeführt werden. Insbesondere können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen in einer großen Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, kleinen runden Tabletten, Bonbons, Pulvern, wäßrigen Suspensionen, Elixieren, Simps und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Solche oral zu verabreichenden pharmazeutischen Gemische kön-
nen geeigneterweise durch verschiedene Mittel des Typs, die üblicherweise für einen solchen Zweck verwendet werden, gesüßt und/oder schmackhaft gemacht werden. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gew.-% des gesamten Gemisches, J. h. in Mengen, die zur Bereitstellung der gewünschten Dosierungseinheit ausreichend sind, vorhanden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als hypoglykämische Mittel wird durch ihre Fähigkeit den Blutzuckerspiegel bei normalen nüchternen Ratten, wenn für solche Zwecke gemäß den von W. S. Hoffmann in Journal of Biological Chemistry 120, 51 (1937) beschriebenen Verfahren getestet wurde, zu senken, bestimmt. Das letztere Verfahren mißt direkt die Menge der Glukose im Blut zu jeder gegebenen Zeit, und daraus kann die maximale prozentuale Abnahme des Blutzuckers leicht bestimmt werden und als hypoglykämische Wirksamkeit als solche ausgedrückt werden. Auf diese Weise wird gezeigt, daß die erfindungsgemäßen 1-Piperidinsulfonylharnsioffe die Blutzuckerspiegel von nichtanästhesierten Ratten, wenn sie denselben bei Dosen von 1,0 mg/kg verabreicht werden, markant herabsetzen.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
1) Präparat A
(= 4-(2-Aminoäthyl)-l-piperidinsulfamid-hydrochlorid)
a) Eine Lösung von 147,1 (1,0 Mol) Phthalsäureanhydrid in 1000 ml Xylol und 13 ml Triäthylamin wurde unter kräftigem Rühren langsam tropfenweise mit 122,1 g (1,0 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-pyridin [L E. Brady et al. Journal of Organic Chemistry 26,4758 (1961)], gelöst in 1000 ml Xylol, versetzt. Die Reaktion war leicht exotherm, und gegen Ende der Zugabe wurde beobachtet, daß ein schwerer orange-gelb gefärbter Gummi aus dem unter Rühren befindlichen System ausfiel. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das erhaltene Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden unter Rückfluß (unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders zur Entfernung des Wassers) erhitzt und eine vollständig homogene Flüssigkeit erhalten. Diese Flüssigkeit wurde dann, während sie noch heiß war, in einen 2-Liter-Erlenmeyer-Kolben dekantiert und langsam abgekühlt, um nach Kühlen auf Raumtemperatur (~ 25°C) zu kristallisieren. Auf diese Weise wurden 209 g (83%) kristallines 4-(2-Phthalimidoäthyl)-pyridin in Form eines weißen festen Materials mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157° C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C15H18N2O2:
C 71,41, H 4,80, N 11,11;
gefunden:
C 71,55, H 4,91, N 10,75.
b) Ein 56,81 fassender Autoklav wurde mit 1,8 kg (7,13 Mol) 4-(2-phthalirnidoäthyl)-pyridin, 40,251 wasserfreiem, mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol und 72,2 g Platinoxid-Katalysator beschickt. Der Autoklav und sein Inhalt wurden anschließend bei 50° C unter einem Wasserstoffdruck von 13,8 bar gebracht und so lange unter diesen Bedingungen gehalten, bis 95% der theoretischen Wasserstoffaufnahme abgeschlossen war (dies erforderte etwa 4,33 Stunden). Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf 24°C gekühlt, belüftet und mit Stickstoff gespult Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das erhaltene Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von ca. 3 I konzentriert Das feste Produkt welches aus der restlichen Flüssigkeit während der
-, Konzentrationsstufe ausfiel, wurde abfihriert Npch Waschen mit Isopropanol und Trocknen an Luft bis zur Gewichtskonstanz wurden 1070 g (51%) kristallines 4-(2-Phthalimidoäthyl)-piperidin-hydrochlorid in Form eines rein weißen Feststoffes (Schmelzpunkt 235 bis
242°C) erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Diäthyläther erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 240 bis 242° C (analytische Probe).
Analyse:
π Berechnet für C15Hi8N2O2 · HCI:
C 61,07, H 6,49, N 930;
gefunden:
C 60,79, H 637. N 9,43.
c) Ein zwölf Liter fassender Dreihals-Rundkolben wurde mit 1700(5,69 Mol)4-(2-PhthalimidoäthyI)-piperidin-hydrochlorid, 552 g (5,69 Mol) Sulfamid und 5.8! Pyridin beschickt Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann 24 Stunden unter Rückfluß gerührt und schließlich auf Raumtemperatur (etws 25° C) gekühlt Das gekühlte Gemisch wurde anschließend in ein Eis-Wasser-Gemisch (36 I) gegossen und weitere 30 Minuten gerührt. An diesem Punkt wurde das ausgefällte Produkt durch Saugfiltration gesammelt und mit 5,0 I 0,1 η-Salzsäure, anschließend mit 151 Wasser und schließlich mit 3,01 kaltem Äthanol gewaschen. Nach Lufttrocknung auf Gewichtskonstanz wurden 1326 g (71%) reines 4-(2-Phthalimidoäthyl)-1-piperidinsulfamid erhalten. Schmelzpunkt 195-197°C. Nach Umkristal-
j") lisation aus Äthanol wurde die analytische Probe als weißes, festes Material mit einem Schmelzpunkt von 202-203°C erhalten.
d) Ein 1 1 fassender Rundkolben wurde mit 28,4 g (0,084 Mol) 4-(2-Phthalimidoäthyl)-1-piperidinsulfon-
4(1 amid, 2,7 g (0,084 Mol) wasserfreiem Hydrazin und 250 ml Methanol beschickt. Die resultierende weiße Suspension wurde gerührt und anschließend 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt die Hauptmenge des Methanols wurde anschließend durch fraktionierte Destilla-
4·) tion entfernt. An diesem Punkt wurde beobachtet daß das Reaktionsgemisch eine homogene gelbe Lösung war. Anschließend wurde mit konzentrierter Salzsäure (350 ml) versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bevor es auf
w Raumtemperatur gekühlt wurde. Das unlösliche Nebenprodukt, welches offensichtlich zu diesem Zeitpunkt ausfiel, wurde durch Saugfiltration entfernt und das erhaltene Filtrat anschließend fast zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißes festes Material als Endprodukt erhalten wurde. Das letztere wurde nachfolgend mit heißem Aceton behandelt, filtriert und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet wobei 18,5 g (91%) reines 4-(2-Aminoäthyl)-1-piperidinsulfonamid-hydrochlorid erhalten wurde. Schmelzpunkt
bo 188— 192°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol wurde die analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 1970C erhalten.
Analyse:
ι,-, Berechnet für C7H17N1O2S ■
C 34,49, H 7,44, N 17,24;
gefunden:
C 34,56, H 7,45. N 17,24.
HCl:
2) Präparat B
(= 2-Methoxy-nicotinsäurechlorid)
a) Eine Suspension aus 57 g (0,3b2 Mol) 2-Chlornicotinsäure [G. M. Badger et al., Australian Journal of Chemistry 18, 1267 (1965)] in 800 ml Methanol wurde unter Rühren portionsweise mit 43 g (0,797 Mol) Natriummethoxid behandelt. Die erhaltene trübe Lösung wurde anschließend bei 110°C 11 Stunden in einem Autoklaven erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wurde anschließend fast zur Trockne (unter vermindertem Druck) eingedampft, der Rückstand nachfolgend in 2000 ml Wasser gelöst, filtriert und das erhaltene Filtrat anschließend mit 1000 ml Eisessig Hn0CSaUCrI. Dss angesäuerte Fillrst wurde !m Vakuum auf ein Volumen von ca. 800 ml konzentriert, etwa
1 Stunde in einem Eisbad gekühlt und das erhaltene kristalline Produkt (d. h. der Niederschlag) anschließend durch Saugfiltration aufgefangen. Nach Lufttrocknung auf Gewichtskonstanz wurden 33,3 g (60%) des Endproduktes mit einem Schmelzpunkt von 143—146°C erhalten. Die Kristallisation dieses Produktes aus 150 ml Acetonitril ergab dann 27,6 g (50%) reine 2-Methoxynicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 144—146°C [Literatur-Schmelzpunkt 144—146°C, gemäß Chemical Abstracts 68, 1287g (1968)].
b) Eine Suspension von 256 g (1,675 Mol) 2-Methoxynicotinsäure in 5,0 1 Methylenchlorid wurde mit 1000 ml Thionylchlorid in einem Anteil versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch anschließend im Dampfbad auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach einer Zeitspanne von
2 Stunden am Rückfluß wurde die klare Lösung gekühlt und anschließend im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert, wobei als Rückstand ein Öl erhalten wurde. Das vorhandene überschüssige Thionylchlorid wurde durch Zusatz von 500 ml Benzol und nachfolgendes Eindampfen des Gemisches zur Trockne unter vermindertem Druck entfernt. Diese besondere Reinigungsstufe wurde zweimal wiederholt, wobei schließlich 288 g reines 2-Methoxynicotinoylchlorid als Rückstand erhalten wurde, welches sich nach Stehen verfestigte und als solches in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt wurde. Die Ausbeute des Produktes war nahezu quantitativ.
3) Präparat C
(=1,1 -Diphenyl-3-(bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ylendo-methyl)-harnstoff)
Ein 500 ml fassender Dreihals-Rundkolben wurde mit 14,6 g (0,119 Mol) endo-2-Aminomethyl-bicyclo-[2.2.1]hept-5-en [P. Wilder et al, Journal of Organic Chemistry 30, 3078 (1965)1 18.0 g (0,178 Mol) Triäthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran beschickt. Das Gemisch wurde anschließend schnell gekühlt und in einem Eisbad gerührt, während eine Lösung bestehend ans 27,4 g (0,119 Mol) Ν,Ν-Diphenylcarbamoylchlorid, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, langsam tropfenweise zugesetzt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt, und die resultierende Lösung wurde anschließend im Vakuum auf etwa '/3 seines ursprünglichen Volumens konzentriert, um das meiste Tetrahydrofuran zu entfernen. Nach Kühlung wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten, der nachfolgend durch Saugfiltration gesammelt und anschließend in 250 ml 1 η wäßriger Salzsäure suspendiert wurde. Die Extraktion der wäßrigen Lösung mit 3 χ 200 ml Anteilen Chloroform und das anschließende Trocknen der vereinigten organischen Extrakte ergab nach Filtration eine klare organische Lösung. Nach Eindampfen des klaren Filtrates bis nahezu zur Trockne unter vermindertem Druck ergab sich schließlich ein schweres viskoses öl, welches nachfolgend nach Behandlung mit η-Hexan kristallisierte. Die Umkristallisation des letzteren Materials aus Diäthyläther/n-Hexan ergab reinen
methyl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 129 bis ίο 1300C. Die analytische Probe war ein weißer kristalliner Feststoff.
Analyse:
Berechnet für C2]H22N2O:
!· C 79,21, H 6,96, N 8,80;
gefunden:
C 79,19, H 7,05, N 8,93.
4) Präparat D
(= l,l-Diphenyl-3-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylendo-methyl)-harnstoff)
a) Ein 31 fassender Rundkolben wurde mit 212 g (4,0 Mol) Acrylnitril, 272 g (4,0 Mol) Furan und 50 mg
2) Hydrochinon, gelöst in 1 I trockenem Benzol, beschickt. Anschließend wurde mit Rühren begonnen, während eine Lösung bestehend aus 55 ml (0,5 Mol) Titantetrachlorid, gelöst in 500 ml Benzol in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt wurde, daß die Temperatur
j(i 35° C nicht überschritt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur (etwa 25° C) 5 Tage gerührt, um die Reaktion zu beenden, wonach mit 500 ml 0,5 η-Salzsäure behandelt wurde. Nach Filtration des angesäuerten Gemisches wurde die Benzol-
t'i schicht gesammelt und nachfolgend aufbewahrt, während die wäßrige Schicht noch einmal mit frischem Benzol extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und anschließend mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
4(i Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Saugfiltration und Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wurden 156,3 g (32%) 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-nitril in Form eines rohen Gemisches von endo-
•r. und exo-Isomeren erhalten.
Das vorstehend erhaltene rohe Gemisch (130 g) wurde anschließend in 1000 ml Aceton bei einem Druck von 3,45 bar unter Verwendung von 2 g Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator hydriert. Nach Entfernung
>n des Katalysators durch Suagfiltration und Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurde eine Flüssigkeit erhalten, welche nach fraktionierter Destillation 55,5 g (42%) reines endo-7-Oxabicyclo[2^.l3hept-2-yl-nitril (Siedepunkt 45°C/0,l mm Hg) und 37,9 g (29%) reines exo-7-Oxabicyclo[ZZl]hept-2-yl-mtril (Siedepunkt 48°C/0,02mm Hg) und 14,7 g (11%) eines endo-exo-Gemisches ergab.
Analyse: w> Berechnet für C7H9NO:
C 68,27, H 737, N 1137; gefunden (endo):
C 67,96, H73, N 1137, gefunden (exo):
b5 C 6832, H 7,42, N 11,64.
b) Eine Lösung, bestehend aus 543 g (0,44 Mol) endo-7-Oxabicydo[23.1]hept-2-yl-nitril, gelöst in 500 ml Me-
thanol, wurde unter kräftigem Rühren mit 24 ml einer Aufschlämmung von Raney-Nickel in Methanol und anschließend tropfenweise mit 33,2 g (0,88 Mol) Natriumborhydrid, gelöst in 110 ml 4 η wäßrigem Natriumhydroxid, versetzt
Diese Stufe wurde mit Hilfe von äußerer Kühlung durchgeführt, um die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb des Bereichs von 40—5O0C zu halten. Nach Beendigung des Zusatzes (dies erforderte etwa 25 Minuten) wurde das Gemisch weiter bei Umgebungstemperaturen (d. h. ohne Kühlen) gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt keine weitere Gasentwicklung festgestellt werden konnte. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um feste Verunreinigungen zu entfernen. Das result.erende Filtrat wurde anschließend im Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der nachfolgend in 500 ml 1 η wäßrigem Natriumhydroxid suspendiert wurde. Nachdem die wäßrige basische Lösung dreimal mit Chloroform extrahiert wurde, wurden die Chloroformextrakte vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck auf konstantes Volumen eingeengt, wobei 55,5 g (!00%) endo-7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methylamin (Siedepunkt 900C/ 10 mm Hg) erhalten wurden. Das Produkt wurde als solches in der niiichsten Reaktionsstufe verwendet, ohne daß eine weitere Reinigung notwendig war.
c) In Analogie zu dem unter Präparat C beschriebenen Verfahren wurde die 1.1-Diphenyl-3-(monosubstit.)-harnstoff-Verbindung hergestellt, wobei nunmehr das vorstehend beschriebene endo-7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-methylamin als Ausgangsamin anstelle von endo-2-Amino-methyibicyclo[2.2.1]hept-5-en verwendet wurde; als entsprechendes Endprodukt erhielt man 1,1 -Di-
phenyl-3-(7-ox abicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl-endo-methyl)-harnstoff mit Schmelzpunkt 109 — 1110C.
Analyse:
Berechnet für C20H22N2O2:
C 74,49, H 6,89, N 8,68;
gefunden:
C 74,28, H 6,93, N 8,61.
5) Präparat E
(= l,l-Diphenyl-3-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-exo-methyl)-harnstoff) 2-yl-exo-methyl)-harnstoff mit Schmelzpunkt 128 bis 1300C.
Analyse:
-> Berechnet für C20H22N2O2:
C 74,49, H 6,89, N 8,68;
gefunden:
C 74,70, H 6,75, N 8,87.
6) Präparat F
(= 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonamid)
Eine Lösung, bestehend aus 286,5 g (1,67 Mol) 2-Methoxynicotinoylchlorid, gelöst in 2,01 Chloroform, und eine Lösung von 530 g (0,5 Mol) Natriumcarbonat in 2225 ml Wasser wurden gleichzeitig bei einer Geschwindigkeit von 25 ml/Min, zu 407 g (1,67 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-1 -piperidinsulfonamid-hydrochlorid, das in 2,751 Wasser gelöst war und welches ebenfalls 177 g (1,67 Mol) Natriumcarbonat enthielt, zugesetzt. Während des Zusatzes wurde kräftig gerührt, wonach das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25°C) weiter gerührt wurde. Anschließend wurden die gebildeten, ausgefällten Feststoffe durch Saugfiltration entfernt und mit 2 getrennten Anteilen von 500 ml kaltem Aceton gewaschen. Nach Lufttrocknung auf Gewichtskonstanz betrug die Ausbeute an Rohmaterial 630 g des Produktes, welches bei 165—172°C
jo schmolz. Nach Umkristallisation aus 12,51 Acetonnitril, wurden anschließend 409 g (71%) reines 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl]-l -piperidinsulfonamid erhalten. Schmelzpunkt 182—1830C.
Analyse:
Berechnet für Ci4H22N4O4S:
C 49,11, H 6,48, N 16,37;
gefunden:
C 49,24, H 6,46, N 16,42.
a) Eine methanolische Lösung der wie bei Präparat D beschrieben, hergestellten exo-Nitril-Verbindung wurde in genau der gleichen, wie vorstehend für das entsprechende endo-Isomere angegebenen Art und Weise im Hinblick auf die Raney-Nickel- und Natriumborhydrid-Redukiion behandelt Reines exo-7-Oxabicyclo-[2-2.1]hept-2-yl-nitrfl wurde in hoher Ausbeute in exo-7-Qxabicyclo[:2^1]hept-2-yl-metoylainin überführt Dieses Material wurde als solches in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt wobei keinerlei weitere Reinigung notwendig war.
b) In Analogie zn dem bei Präparat C beschriebenen Verfahren wurde die Ll-Dq>henyl-3-(monosabstit)-harnstoff-Verbindung hergestellt, wobei das exo-7-Oxabicyclo[2il]hept-2-yl-methylamin als Ausgangsmaterial anstelle von endo-2-Aminomethyl-bicyclo[2ü]- hept-5-en zugesetzt und mh den gleichen molaren Verhältnissen wie vorstehend beschrieben gearbeitet wurde. Man erhielt l,l-Diphenyl-3-(7Oxabicydo[22.1]hept-
60 Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Eine Lösung bestehend aus 407 g (1,19 Mol) 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonamid und 380 g(1,19 Mol) l,l-Diphenyl-3-(bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-harnstoff, gelöst in 3,01 trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid, wurde in einem Anteil mit 51 g (1,19 Mol) 56%igem Natriumhydrid (in Mineralöl) versetzt Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 65° C erhitzt wobei es leicht exo therm wurde. Die Temperatur stieg auf 70° C Nach 20-minütigem Rühren wurde eine honaogene Lösung gebildet, die daraufhin in 2 Volumen Diäthyläther gegossen und dann mit einem Volumen Wasser extrahiert wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 η-Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion dieser Lösnngmit 1 Volumen Äthylacetat wurde die organische Schicht mit Holzkohle entfärbt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nachdem das Trocknungsmittel durch Sangfiltration und das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt wurden, wurde schließlich ein viskoses öl erhalten, welches nachfolgend in einem Liter Acetonitril gelöst wurde. Diese Lösung wurde wann filtriert dann auf Ranmtemperatur abge-
kühlt und anschließend langsam mit 2 1 Diäthyläther verdünnt, wobei ein schwach gelber Niederschlag erhalten wurde, der nachfolgend durch Saugfiltration aufgefangen wurde. Das so erhaltene kristalline Material wurde anschließend an der Luft auf Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 374 h (64%) reiner l-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-
2-yl-endo-methyl)-3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido)-äthyl]-l-piperidinsulfonyl}-harnstoff erhalten wurde. Schmelzpunkt 90—92° C.
Analyse:
Berechnet für C23H35N5O5S:
C 56,19, H 6,77, N 14,25;
gefunden:
C 56,27, H 6,96, N 13,84.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 190 mg (0,00055 Mol) 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonamid und 225 mg (0,0007 Mol) l,l-Diphenyl-3-(7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl-endo-methyl)-harnstoff in 5,0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart von 34 mg (0,0007 Mol) 49%igem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25°C) belassen. Auf diese Weise wurden 154 mg (57%) reiner l-(7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-endo-methyl)-3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonyl)-harnstof f mit Schmelzpunkt 109-110°C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C22H33N5O6S:
C 53,31, H 6,71, N 14,13;
gefunden:
C 53,09, H 6,51, N 13,88.
Beispiel 3
Das im vorstehend genannten Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß
l,l-Diphenyl-3-(7-oxabicyclo[2^.1]hept-2-yl-exo-methyl)-harnstoff als Reagens anstelle des entsprechenden endo-Isomeren verwendet wurde. Es wurde l-(7-oxa-
nicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonylj-harnstoff mit Schmelzpunkt 105—110°C erhalten.
Analyse:
Berechnet für C22H33N5O6S:
C 5331, H 6,71, N 14,13;
gefunden:
C 533, H 6,65, N 13,77.
Beispiel 4
Eine Lösung bestehend aus 354 g (0,72 Mol) 1-(Bicydo[2^.1]hept-5-en-2-yl-endo-inethyl)-3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido^thylpl-piperidinsulfonyll-harnstoff, gelöst in 2,01 Methanol, wurde bei 0° C mit 3&ß g (0J2 Mol) Natriummethoxid in 5 Portionen behandelt Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde anschlie-Bend ans 7,01 Acetonitril umkristallisiert, wobei 353 g (95%) des Natriumsalzes von l-(Bkyddi22.i]aept-5-ea-2-yl-endo-methyT)-3-{4-[2-{2-methoxyniootinamido)- äthyl]-l-piperidinsulfonyl)-harnstoff mit Schmelzpunkt 208—210° C erhalten wurden.
Analyse:
Berechnet für C23H-^2N5O5SNa:
C 53,79, H 6,28, N 13,64;
gefunden:
C 53,54, H 6,42, N 13,40.
Beispiel 5
Ein trockenes, festes pharmazeutisches Gemisch wurde hergestellt, indem man die folgenden Materialien in den angegebenen Gewichtsverhältnissen mischte:
methyl)-3-(4-[2-(2-methoxynicotinamido)-
äthyl]-1 -piperidinsulfonyl)-harnstoff
Natriumeitrat
Alginsäure
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
Nachdem man das getrocknete Gemisch kräftig mischte, wurden Tabletten gepreßt, wobei jede Tablette von solcher Größe wiir, daß sie 175 mg Wirkstoff enthielt. Andere Tabletten, die 5, 10, 25 bzw. 50 mg Wirkstoff enthielten, wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wobei lediglich in jedem Fall die entsprechende Menge des erfindungsgemäßen 1-Piperidinsulfonylharristoffs verwendet wurde.
Versuchsberichte
1) Die erfindungsgemäßen 1-Piperidinsulfonylharn-
j5 stoffe der Beispiele 1 —3 wurden auf ihre hypoglykämische Wirksamkeit in Gruppen von 6 männlichen Albino-Ratten (die jeweils etwa 190 bis 240 g wogen) vom Stamm Sprague-Dawley getestet. Bei diesen Studien wurde keine Anästhesie verwendet. Die flatten erhielten etwa 18—24 Stunden vor der Verabreichung keine Nahrung. Bei jedem Tier wurde aus der Schwanzvene eine Blutprobe entnommen, und die Testverbindung wurde bei Dosen von 5,0 bzw. 1,0 mg/kg intraperitoneal (in Lösung als Natriumsalz in 0,9% Kochsalz) verabreicht. Nach Verabreichung des Wirkstoffs wurden bei 1,2 und 4 Stunden-Intervallen weitere Blutproben entnommen. Die Proben wurden unmittelbar auf 1:10 (Volumen) mit :i,0% Heparin in 03% Kochsalz verdünnt Die Blutglukose wurde gemäß dem Verfahren von W. S. Hoffman, Journal of Biological Chemistry 120,51 (1937), am Autoanalyzer-Apparat bestimmt Auf dieser Basis wurde die maximale prozentuelle Abnahme des Blutzuckers berechnet und als solche (d. h. als hypoglykämische Wirksamkeit) für die verschiedenen in der nachfolgend angegebenen Tabelle aufgeführten Verbindungen zusammengestellt:
Wirkstoff gemäß IX>50 Maus Hypogfykäi 5,0 img/kg
oral nischi: 34
Wirksamkeit 33
mg/kg (Max. %-Abnahirae) 27
Beispiel 1 1150 1,0 mg/kg 6
Beispiel 2 — ■ 20
Beispiel 3 — —
Chlorpropamid 1182 —
(Vergjeichs- —
verbindung)
2) Zum Nachweis des technischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einem aus Arzneimittelforschung 16, 1640—41 (1966), bekannten Antidiabeticum wurden folgende Halbwertszeiten ermittelt. Gewisse niedrige Halbwertszeiten sind vorteilhaft, weil sich dadurch eine gleichmäßigere Einstellung des Blutzuckerspiegels erzielen läßt. So gestatten die Halbwertszeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen eine tägliche dreimalige Verabreichung zu den Mahlzeiten ohne das Auftreten von schwerer Hypoglykämie als unerwünschte Nebenwirkung.
Verbindung Halbwerts
zeit beim
Menschen
A. !-(Bicyclo^.lJhept-S-en^-yl- 0,9 Stunden
endo-metnyl)-3-|4-[2-(2-methoxy-
nicotinamido)äthyl]-l-piperidin-
sulfonyl}-harnstoff
(Beispiel 1)
C. N-[4-(/5-(2-Methoxy-5-chior- 4,8 Stunden
benzamido)-äthyl)-benzosulfonyl]-
N'-cyclohexyl-harnstoff
(Vergleich gemäß Arzneimittel
forschung 16, 1640 (1966) rechte
Spalte, Formel V)
Verbindung Halbwerts
zeit bei
Hunden
A. l-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl- 2,0 Stunden endo-methyl)-3-{4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonyl)-harnstoff
(Beispiel 1)
B. l-(7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl- 2,0 Stunden endo-methyl)-3-j4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonylf-harnstoff
(Beispiel 2)
Beim Menschen wurden Verbindung A und C verglichen, wobei A die wesentlich günstigeren Werte aufwies.
Die erfindungsgemäße Verbindung B (Beispiel 2) wurde beim Hund getestet. Jedoch läßt der Wert der Verbindung B im Vergleich zu demjenigen von A den Schluß zu, daß auch die erstere sich beim Menschen gegenüber C als überlegen erweisen würde.
Zum Nachweis des technischen Fortschritts der er-4(i findungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem aus der DE-AS 16 95 855 als Antidiabeticum bekannten
4-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfonamidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) wurden Wirkungsdauer und Zeit bis zum Eintreten der Wirkung bei Kaninchen ■r> und bei Menschen getestet.
Die dabei erzielten Ergebnisse werden in nachstehenden Tabellen wiedergegeben.
Tabelle I
Substanz
Dosis Blutzucker in [%] der Initialkonzenlraliun
am Kaninchen nach peroraler Verabreichung
im Anschluß an 24stündiges Hangern
(mg/kg) 703 67j5 573 60.4 633
Vergteichsverbindung:
4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-suIfonamido- 2 nach
phenylessigsänre-{2-methoxy-5-chlorani!id)
(Natriumsalz)
Erfindungsgemäße Verbindung:
l-Bkyclo[2il]-hept-5-en-2-yl-endomethyI)- 2 nach
3-{4-[2^2-methoxynicotinanndo)-äthyJ]-l-piperidmsulfonyl}-harnstoff (Beispiel 1)
18
20 Stunden
Tabelle II
Substanz Uusis Blutzucker in % 1/2 der Initialkunzcntralion 2 3 nach 85
87 		6 8 Stunden
(ing/kg) 0 90
93 		1 70
80 		79
84 		4 104
99
97 		79
86 		81
88
Vergleich:
4-(5-Isobutylpyrimidyi-2)-sulfon-
amidophenylessigsäure-(2-methoxy-
5-chloranilid)
(Natriumsalz) 		0,1
0,05 		100
100 		100
81
78 		63
70 		88
85
89 		101
97
120
1 - Bicyclo[2ü ]-hept-5-en-2-yl-
endomethyI)-3-{4-[2-(2-methoxy-
nicotinamidoVäthyll-1 -piperidin- 		0,1
0,2
1,5 		SSS 79
66
67,5
sulfonyl|-harnstoff
(Beispiel 1)
Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, wird mit der erfindungsgemäßen Verbindung beim Kaninchen bereits nach 1 Stunde die maximale Blutzuckersenkung erzielt, die mit der Vergleichsverbindung erst nach 16 Stunden bei gleicher Dosierung erreicht wird, während nach 4 Stunden der gleiche Zuckerwert erreicht wird, wie er mit der Vergleichsverbindung nach 20 Stunden erzielt wird.
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß mit der erfindungs
gemäßen Verbindung bei höheren Dosen beim Menschen eine schnellere Blutzuckersenkung erzielt wird als bei der Vergleichsverbindung und trotz der relativ hohen Dosis ein schnellerer Abbau bzw. eine kürzere Wirkungsdauer erreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich somit überall da einsetzen, wo eine schnelle, kurzanhaltende Wirkung erwünscht ist

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 1-PiperidinsulfonylhsmstofTe der allgemeinen Formel 1 OCH3
< 'S-CONHCH2CH2-/^n-SO2NHCONHR
N=/ N /
worin R einen Bicyclo[22.1]hept-5-en-2-yl-endomethyl- oder 7-Oxabicyclo[23.1]hept-2-yl-niethyI-Rest bedeutet, sowie die basischen Salze derselben mit pharmakologisch akzeptablen Kationen.
2. 1-(BiCyCIo[ZZl ]hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-j4-[2-(2-methoxynicotinamido)äthyl]-1 -piperidinsulfonylj-harnstoff.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfamid der Formel II
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