DE2642511C2

DE2642511C2 - Benzhydrylsulfinylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2642511C2
Application number: DE2642511A
Authority: DE
Inventors: Louis Paris Lafon
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1975-10-02
Filing date: 1976-09-22
Publication date: 1986-07-31
Also published as: PL105506B1; NO143219B; NL187629B; FR2326181B1; ZA765830B; AU1818876A; LU75909A1; ES452063A1; YU40464B; ATA720876A; BE846880A; DK151009C; FI63220C; GB1520812A; PT65648B; DK437576A; IE43553L; FI63220B; AU511619B2; IE43553B1

Description

³⁵ worin « und R wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Wasserstoffperoxid oxidiert oder
eine Schwefelverbindung der Formel

(C₆HShS-(CH₂L-R' (III)

⁴⁰ worin R' eine Cyanogruppe, eine aminbildende Gruppe, eine Carboxyl- oder Carboxylatgruppe ist, mit Wasserstoffperoxid oxidiert und in der erhaltenen Benzhydryisulfinylverbindung der Formel

(C₆Hs)₂SO-(CH₂J_n-R' (IV)

⁴⁵ R' in die vorstehend genannte Gruppe R umwandelt und gegebenenfalls die jeweils so erhaltene freie Base in

ein Säureadditionssalz umwandelt.

12. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1-10, zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft Benzhydrylsulfinylverbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

⁵⁵ Die Verbindungen der Formel I stellt man nach einem Verfahren her, das in der Oxidation eines Schwefcldcrivats der Formel

60 CH- S—(CH₂),,- R (II) f

C/

worin η und R wie vorstehend definiert sind, mittels H₂O₂ in essigsaurem Milieu besteht.
65 Das vorstehende Verfahren kann durch eine äquivalente Methode ersetzt werden, die darin besteht, zunächst eine Benzhydryisulfinylverbindung der Formel IV zu bilden, worin R' eine Cyanogruppe, eine aminbildende Gruppe bzw. primäre Aminogruppe, eine Carbonsäuregruppe oder eine Carboxylatgruppe ist, und anschließend nach folgendem Schema die Gruppe R zu bilden oder einzuführen:

(C₆Hs)₂S-(CH₂)„ —R' (C₆Hs)₂SO-(CH₂),-R' (IH) / (IV)

(C₆Hs)₂SO-(CH₂^R

(D

Vorzugsweise führt man die Oxidation der Schwefelverbindung II in Essigsäure mit mindestens 33 gew.-%igem Wasserstoffperoxid durch. Im Verlauf dieser Oxidation sollte die Bildung einer relativ beträchtlichen Menge des entsprechenden Sulfonylderivats verhindert werden. Arbeitet man eine Stunde oder über eine Stunde bei 100°C mit ca. 35%igem Wasserstoffperoxid so erhält man im wesentlichen nur das genannte Sulfonylderivat. Um nur das erfindungsgemäße Sulfinylderivat zu erhalten, arbeitet man bei einer Temperatur von unter oder gleich 50⁰C (im allgemeinen eine Stunde oder darüber). Da die Reaktion durch einfaches Vermischen der Reaktionskomponenten in Essigsäure exotherm verläuft, erhält man ohne zusätzliches Erwärmen eine Temperatur von 37 bis 45°C.

Aus dem Beispiel 1 sind die Arbeitsmodalitäten für die Herstellung einer Verbindung nach dem genannten Schema in industriellem Maßstab ersichtlich.

Aus den Beispielen ist ferner auch ersichtlich, daß man etwa stöchiometrische Mengen von Wasserstoffperoxid und der Schwefelverbindung II verwenden kann. Die Beispiele veranschaulichen darüber hinaus die Herstellungsweise der hier als Ausgangsmaterialien verwendeten Schwefelverbindungen II sowie die Herstellung der Additionssalze, ausgehend von den Basen der Formel I (beispielsweise durch Umsetzung der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure). Unter den verwendbaren Säuren kann man insbesondere Chiorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure nennen.

Durch die vorliegende Erfindung wird ein Arzneimittel geschaffen, das zusammen mit einem physiologisch verträglichen bzw. brauchbaren Excipienten mindestens eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer möglichen nicht toxischen Additionssaize enthält.

Die nachfolgende Tabelle I enthält eine Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen.

Tabelle I

(C₆Hs)₂CH- SO— (C H₂)„ — R

Beispiel Code Nr. η R Schmelzpunkt ⁰C

1 CRL 40028 1 C(= O)NHOH 159-160

2^a) CRL 40048 1 C(= NH)NHOH 150 (Zers.)

3") CRL 40066 2 2-^l²-Imidazolinyl 162-164

4^a) CRL 40221 2 Morpholino 166-168

5^a) CRL 40222 2 Piperidino 206-210 (Zers.)

6 CRL 40260 2 C(= O)NHOH 159-160

T) CRL 40261 2 C(= NH)NHOH 164-166

8^Ü) CRL 40277 3 C(= NH)NHOH 200-204 (Zers.)

9 CRL 40278 3 C(= O)NHOH 143

Bemerkung:^a) Hydrochlorid.

Zum anwendungstechnischen Fortschritt bzw. zur pharmakologischen Wirkung:

Im folgenden sind die durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen aufgeführt. Die Versuche zeigen,

daß die Verbindungen der Formel I gegenüber Vergleichsverbindungen vorteilhaft auf das Zentralnervensystem wirken.

A. Versuche mit CRL 40028 (Beispiel 1)

Toxizität

Die DL₅₀ der Maus liegt bei Verabreichung über den Magen bei 1950 mg/kg. Auf intraperitonealem Wege stellt man bei der Maus keine Sterblichkeit in Dosierungen von 256 mg/kg, 512 mg/kg und 1024 mg/kg fest. Die DL₅₀ auf intraperitonealem Wege bei der Maus scheint über oder bei 2048 mg/kg zu liegen.

Die Tatsache, daß die DL₅₀ auf oralem Wege in der Nähe der DL₅₀ auf intraperitonealem Wege liegt, läßt vermuten, daß die Verbindung die Intestinalschwelle überquert, dies insbesondere, da man bei allen untersuchten Dosierungen eine Erregung des Tieres feststellte.

Wechselbeziehung mit Apomorphin

An Gruppen von 6 Ratten wird CRL 40028 verabreicht. 30 Minuten später und unmittelbar nach subkutaner Injektion von 0,5 mg/kg Apomorphin wird das Verhalten der Tiere beobachtet. Man stellt fest, daß das CRL 40028 keinen Einfluß auf die stereotype Verhaltensweise hat, die durch Apomorphin bewirkt wird.

Die nach den Angaben der später aufgezeigten Tabelle il erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III aufgeführt.

10

15

20 25 30 35 40 45 50 55 60

Tabelle III	Anzahl der in	% der	% Ände
	30 Minuten	Kon	rung
	überquerten	trolle
	Lichtstrahlen
	200	100	_
Kontrollen
CRL 40028	311	155	+55
64 mg/kg - 30 Min.
CRL 40028	424	212	+112
64 mg/kg - 1 Std.
CRL 40028	376	188	+88
64 mg/kg - 2 Std.
CRL 40028	234	117	+ 17
64 mg/kg - 4 Std.

Aus der Analyse der Tabelle III resultiert, daß das CRL 40028 zu einer Hypermotilität führt, die in weniger als 30 Minuten auftritt und ein Maximum nach einer Stunde erreicht, das nach 4 Stunden verschwindet. Zur Technik der Motilitätsbestimmung und zum Verständnis der nachstehend erwähnten, verschiedenen Motilitätsarten:

Die vorstehend erwähnten Motilitätsbestimmungen wurden nach der von J. R. BOISSIER und P. SIMON in Arch. Int. Pharmacodyn 1965,158,212-221 beschriebenen Methode durchgeführt. Bei dem hierbei verwendeten Aktimeter handelt es sich um einen mit fotoelektrischen Zellen ausgestatteten Käfig, was die Aufzeichnung darüber gestattet, wie oft die beobachteten Tiere (im allgemeinen Ratten oder Mäuse) im Käfig hin- und herlaufen.

Die Werte für die spontane Motilität ergeben sich aus den Aktivitätsmessungen gleich nachdem die Tiere in den Aktimeterkäfig eingesetzt wurden.

Unter der verbleibenden Motilität (Restmotilität) versteht man die aufgrund der Gewöhnung der Tiere an die Käfigumgebung verringerte Motilität.

Die Hyper- und Hypomotilität gibt den Grad der Steigerung bzw. Verringerung der Mobilität an.

Unter der verbleibenden (Rest-) Hypermotilität ist die Steigerung der Mobilität bei Gewöhnung an die Käfigumgebung zu verstehen.

Wirkung auf die Motilität 1. Spontane Motilität

Das CRL 40028 erhöht von Dosierungen von 16 mg/kg an die motorische Aktivität der Tiere. Da diese Wirkung für die Aktivität von CRL 40028 repräsentativ ist, wurde versucht, seine Kinetik zu präzisieren. Gruppen von 12 Mäusen pro Dosis und von 24 Kontrolltieren erhielten zu verschiedenen Zeiten eine Dosis von 64 mg/kg an CRL 40028 in einer gummiartigen Lösung gemäß dem Schema der Tabelle II, wobei diese Lösung Kochsalz und 0,5% Traganth enthielt.

2. Verbleibende Motilität

Die stimulierende Wirkung von CRL 40028 wird um so deutlicher als die spontane motorische Aktivität durch die Gewöhnung an die Umgebung verringert wird.

3. Wiedererlangung der motorischen Aktivität nach Hypoxie-Angriff

Nach einer Anoxie weisen Mäuse, die CRL 40028 in Dosierungen von 512,128 und 32 mg/kg erhielten, eine wesentlich stärkere motorische Aktivität als die Kontrolltiere auf.

Es ergibt sich aus den vorstehenden Versuchen, daß CRL 40028 in der tierischen Psychopharmakologie folgende stimulierende Eigenschaften besitzt:

Excitation und Hyperreaktivität,
Hypermotilität.

Um I'c.sl/.ustcllen, oh CRL 40028 ähnliche psychostimulicrende Wirkungen wie amphctaminartigu Verbindungen aufweist, wurden Vergleichsversuche mit Amphetamin selbst und Koffein durchgeführt. Diese sind in der folgenden Tabelle IV aufgeführt.

Tabelle IV

Untersuchung CRL 40028

Amphetamin

Koffein

Excitation
Reaktivitäten

lemperatur (b)	0
Temperatur (R)	0
Stereotypien	0
Apomorphinpotenzierung	0
Amphetaminpotenzierung	±
Antireserpin (Temperatur)	0
Antireserpin (Ptosis)	±
Antioxotremorin (Temperatur)	-Ι
Antioxotremorin (Zittern)	Ο
Antioxotremorin (Peripherie)

N,

+ 0

Vier Scheiben /¹^/*

Elektroschockkonvulsionen \ ^ ^

Spontane Motilität /¹S/¹

Verbleibende Motilität /»+++

Motorische Erholung nach Hypoxie /·+++ (a) z¹

Gruppcntoxizität ± +

Anmerkungen:

(a) = Mortalität;

^Λ = Zunahme;

±n, = stat, unbedeutende Abnahme;

± = wenig bedeutsam;

+ = bedeutsam;

++ = sehr bedeutsam;

+++ = äußerst bedeutsam;

0 = kein Effekt.

Wechselwirkung mit Amphetamin

2 mg/kg Amphetamin wurden i. p. 30 Minuten nach Verabreichung von CRL 40028 injiziert (6 Ratten/Dosis). Das CRL 40028 modifiziert das durch Amphetamin bei der Ratte hervorgerufene stereotype Verhalten nicht beträchtlich; es potenziert Amphetamin nicht.

Wechselwirkung mit Reserpin

Gruppen von 6 Mäusen erhielten eine intraperitoneale Reserpininjektion (2,5 mg/kg) vier Stunden vor Verabreichung von CRL 40028.

1. Einwirkung auf die Temperatur Hei 256 und 64 mg/kg wirkt CRL 40028 teilweise der hypothermisierenden Wirkung des Reserpins entgegen.

2. Einwirkung auf die Dosis

Das CRL 40028 führt zu keiner Aufhebung der Ptosis der Augenlider, die durch Reserpin bewirkt wird.
s Wechselwirkung mit Oxotremorin

6 Mäuse pro Dosis erhielten eine intraperitoneale Injektion von 0,5 mg/kg i. p. von Oxotremorin, 30 Minuten nach der Verabreichung von CRL 40028.

10 1. Wirkung auf die Temperatur

Das CRL 40028 wirkt bei bestimmten Dosierungen (256,16 und 4 mg/kg, jedoch nicht bei 64 mg/kg) mäßig gegen die hypothermisierende Wirkung des Oxotremorine.

15 2. Wirkung auf das Zittern

CRL 40028 vermindert mäßig bei allen Dosierungen die Intensität der durch Oxotremorin hervorgerufenen Zitterbewegungen.

3. Einwirkung auf die peripheren cholinergen Symptome

Das CRL 40028 modifiziert die Vermehrung der Speichelbildung und der Tränenbildung sowie die Darmentleerung, die durch Oxotremorin hervorgerufen wurden, nicht.

25 Wirkung beim 4-Scheibentest

Die Untersuchung wird an Gruppen von 20 Mäusen 30 Minuten nach Verabreichung von CRL40028 durchgeführt. Sie beruht darauf, daß eine in einem Käfig befindliche Maus jedesmal, wenn sie von einer Ecke in die andere läuft einen Elektroschock erhält und sich dann nach kurzer Zeit unbeweglich in einen Käfigwinkel zurückzieht. Wird sie mit einem Anxiolytikum behandelt, findet die Immobilisierung sehr viel langsamer statt. Die Zahl der für die Immobilisierung benötigten Elektroschocks läßt Rückschlüsse auf die Wirksamkeit der untersuchten Verbindung zu.

Das CRL 40028 führt bei starken Dosierungen (256 und 64 mg/kg) zu einer Steigerung der Anzahl der Passagen. Bei schwachen Dosierungen (4,1 mg/kg) scheint es eine geringe Verringerung der Anzahl der Passagen zu bewirken. Keinesfalls tritt ein größerer motorischer Verlust ein. Bei starker Dosierung (256 mg/kg) zeigt sich lediglich ein sehr geringer Antagonismus gegenüber konvulsiven Elektroschock-Wirkungen.

Tabelle II

-4 Std.

-2 Std.

-1 Std.

-30 Min.

0 bis +30 Min.

Kontrollen

CRL 40028

64 mg/kg - 4 Std.

CRL 40028

64 mg/kg - 2 Std.

CRL 40028

64 mg/kg - 1 Std.

CRL 40028

64 mg/kg - 30 Min.

gummiartige
Lösung

CRL 40028

gummiartige
Lösung

gummiartige Lösung gummiartige Lösung

CRL 40028

gummiartige Lösung

gummiartige

Lösung

gummiartige

Lösung

gummiartige

Lösung

CRL 40028

gummiartige Lösung

gummiartige
Lösung

CRL 40028

Aktimetrie Aktimetrie Aktimetrie Aktimetrie Aktimetrie

Aus diesen Vergleichsversuchen ist ersichtlich, daß sich das CRL 40028 von den amphetaminartigen Verbindungen unterscheidet durch

- die Abwesenheit von Stereotypien,

- die Abwesenheit der Potenzierung von Apomorphin und Amphetamin, 60 - die Abwesenheit eines Antagonismus gegenüber Reserpin,

- das quasi-Nichtvorhandensein einer speziellen Toxizität gegenüber Gruppen von Mäusen.

Es handelt sich daher um ein Psychostimulans, das mehr dem Koffein ähnelt, trotz gewisser Unterschiede:

65 - die Abwesenheit der Potenzierung von Apomorphin,

- die Abwesenheit des Antagonismus gegen durch Reserpin bedingte Hypothermie,

- die Abwesenheit der Verstärkung der Elektroschock- und Hypoxie-Auswirkungen.

Iirgünzend ist noch festzustellen, daß im Vergleich zu Amphetaminen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei erhöhter Dosis den unerwünschten Zustand »sensorischer Hyperlokalisierung« nicht hervorrufen.

B. Untersuchungen mit anderen Verbindungen

1. Das CRL 40048 (Beispiel 2) wirkt nur auf das ZNS. Es weist eine antagonistische Wirkung zum Oxotremorin auf, jedoch ohne den Mydriasiseffekt. Es potenziert die Stereotypien von amphetaminartigen Verbindungen und bewirkt eine Hyperreaktivitiit beim Berühren von Mäusen.

2. Das CRL 40066 (Beispiel 3) besitzt neben der ZNS-Wirkung einen antiödematösen Effekt beim Carrageen-Ödemtcst. Amphetamin zeigt diese Wirkung nicht.

3. Das CRL 40221 (Beispiel 4) weist ein psychöpharmakologisches Spektrum auf, das dem von tricyclischen Antidepressiva ähnelt, d. h.

- eine Antireserpinwirkung,

- eine Antioxotremorinwirkung,

- eine Potenzierung (metabolisch) der Stereotypien von amphetaminartigen Verbindungen bzw. von Amphetamin,

- einen Schutz gegen durch Elektroschock bedingte Krämpfe,

- eine beträchtliche Mydriasis und

- eine Hyperthermie in starker Dosierung.

Darüber hinaus weist es a) eine gewisse Einwirkung auf den 4-Scheibentest auf (wie Imipramin und Amitriptylin, jedoch nicht Nortriptylin) und b) eine Sedierung bei Dosierungen in der Nähe der toxischen Dosis (wie Imipramin und Nortriptylin, jedoch nicht Amitriptylin). Darüber hinaus führt es zu einer Wiederaufnahme der motorischen Aktivität bei der an ihre Umgebung gewöhnten Maus. Das CRL 40221 besitzt bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus eine DL|> über 517 mg/kg.

4. Das CRL 40222 (Beispiel 5) wirkt auf das ZNS. In seinem psychopharmakologischen Spektrum beobachtet man:

- eine Vermehrung der Dauer der durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien,

- eine mäßige Wirkung auf Oxotremorin,

- die Abwesenheit einer Antireserpinwirkung,

- eine Steigerung der spontanen Motilität der Maus (lediglich bei geringer Dosierung: 1 mg/kg) und eine Stimulierung der verbleibenden Motilität der Maus (bei einer Dosis von 8 mg/kg).

Das CRL 40222, verabreicht auf intraperitonealem Wege an die Maus, weist eine DL₀ über 128 mg/kg auf.

5. Das CRL 40260 (Beispiel 6) ist eine wenig toxische Substanz (seine DL₀ liegt über 1024 mg/kg bei der Maus auf intraperitonealem Wege). Es führt beim Tier auf psychotropem Gebiet zu:

- einer Sedation mit Hypomotilität bei der Maus und der Ratte,

- einer Verringerung der spontanen Motilität der Maus und

- einer Hyperreaktivität bei der Maus und der Ratte.

6. Das CRL 40261 (Beispiel T) weist in seinem psychopharmakoiogischen Spektrum auf:

- eine Vermehrung der Dauer der Stereotypien, die bei der Ratte durch Amphetamin hervorgerufen werden,

- eine Steigerung der Hypothermie durch Reserpin (ohne Änderung der Augenlid-Ptosis, hervorgerufen durch Reserpin),

- eine mäßige Wirkung auf Oxotremorin und

- eine Steigerung der spontanen Motilität der Maus (in Dosierungen von 2 mg/kg, 8 mg/kg und 32 mg/kg).

Die DL₀ von CRL 40261 liegt bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus über 256 mg/kg.

7. Das CRL 40277 (Beispiel 8) wirkt auf das ZNS. In seinem psychopharmakologischen Spektrum stellt man fest:

- bei starker Dosierung: Hypothermie, Hypomotilität, Verstärkung der hypothermisierenden Reserpin- und Oxotremorin-Wirkungen, eine Verstärkung der letalen Wirkung des Elektroschocks und

- bei mittleren Dosierungen mehr stimulierende Wirkungen, jedoch von jeweils geringer Intensität: Hyperreaktivität, Potenzierung von Amphetamin, inkonstante verbleibende Hypermotilität.

Bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus liegt die DL₀ von CRL 40277 über 512 mg/kg.

8. Das CRL 40278 (Beispiel 9) wirkt auf das ZNS. Bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus liegt die DL₀ über 1024 mg/kg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Koflerbank bestimmt.

Beispiel 1

Benzhydrylsulfinyl-acetohydroxamsäure
O

(C₆Hs)₂CH-SO-CH₂-C

NHOH

Code Nr. CRL 40028
a) Diphenylmethanthiol

In einen 500-ml-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem zentralen mechanischen Rührer, einem Tropftrichter und einem Kühler an den seitlichen Ansätzen, bringt man 15,2 g (0,2 Mol) Thioharnstoff und 150 ml entmineralisiertes Wasser ein.

Die Temperatur der Reaktionsmischung wird auf 50⁰C gebracht und anschließend fügt man unter weiterem Erwärmen auf einmal 49,4 g (0,2 Mol) Bromdiphenylmethan zu.

Nach etwa Sminütigem Rückfluß wird die klar gewordene Lösung auf 20⁰C abgekühlt, worauf man tropfenweise bei dieser Temperatur 200 ml 2,5 n-NaOH zufügt.

Die Temperatur wird erneut während 30 Minuten zur Siedetemperatur angehoben, worauf nach Rückkehr zur Raumtemperatur (15-25⁰C) die wäßrige Lösung mit 45 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert wird. Das überstehende Öl wird mit 250 ml Diäthyläther extrahiert, und die organische Phase wird mit 4 x 80 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält so 39 g rohes Diphenylmethanthiol in einer Ausbeute von 97,5%.

b) Benzhydrylthioessigsäure

In einen 250-ml-Kolben, ausgerüstet mit einem magnetischen Rührer und einem aufsteigenden Kühler, bringt man nacheinander 10 g (0,05 Mol) Diphenylmethanthiol und 2 g (0,05 Mol) NaOH, gelöst in 60 ml entmineralisiertem Wasser, ein. Man hält 10 Minuten unter Rühren in Kontakt und fügt anschließend auf einmal eine Lösung aus 7 g (0,075 Mol) Chloressigsäure, 3 g (0,075 Mol) NaOH in Pastillenform und 60 ml entmineralisiertem Wasser zu.

Man läßt während 15 Minuten auf etwa 50⁰C abkühlen, wäscht die wäßrige Lösung mit 50 ml Äther und säuert anschließend nach dem Dekantieren mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man erhält so nach dem Filtrieren 10,2 g Benzhydrylthioessigsäure vom F = 129-130⁰C in einer Ausbeute von 79%.

c) Benzhydrylthioessigsäureäthylester

Man erwärmt die folgende Reaktionsmischung 7 Stunden unter Rückfluß:

10,2 g (0,0395 Mol) Benzhydrylthioessigsäure,
100 ml wasserfreies Äthanol,
2 ml Schwefelsäure.

Nach beendeter Erwärmung wird das Äthanol im Vakuum verdampft, der ölige Rückstand wird in 100 ml Äthyläther aufgenommen, worauf die organische Lösung mit Wasser, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser bis zu neutralem pH-Wert der Waschlösungen gewaschen wird. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft. Man erhält so 10,5 g Benzhydrylthioessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 93%.

d) Benzhydrylthioessigsäurehydroxamsäure
Man stellt folgende drei Lösungen her:

1) Benzhydrylthioessigsäureäthylester 10,8 g (0,0378 Mol)
Methanol 40 ml

2) Hydroxylaminhydrochlorid 5,25 g (0,0756 Mol)
Methanol 40 ml

3) Kaliumhydroxidplätzchen 7,5 g (0,0134 Mol)
Methanol 40 ml

Man erwärmt die Lösungen gegebenenfalls, um klare Lösungen zu erhalten und gießt nach Abkühlen auf unter 4O⁰C die methanolische Kaliumhydroxidlösung in eine alkoholische Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid. Schließlich fügt man bei einer Temperatur von etwa 5 bis 10⁰C die Benzhydrylthioessigsäureäthylcsterlösung zu. Nach lOminütiger Kontaktzeit wird das Natriumchlorid abfiltriert und die erhaltene klare Lösung

wird 15 Stunden bei etwa Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Methanol unter verringertem Druck verdampft, das zurückbleibende Öl wird mit 100 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung wird mit 3 n-Chlorwassurstoffsäure angesäuert Die kristallisierte Hydroxamsäure wird filtriert, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet Man erhält 9,1 g Produkt in einer Ausbeute von 87,5% vom F = 118-12O⁰C.

e) CRL 40028

10,4 g (0,038 Mol) Benzhydrylthioacetohydroxamsäure werden während 2 Stunden mit 3,8 ml (0,038 Mol) ca. 33%igem Wasserstoffperoxid in 100 ml Essigsäure bei 40°C oxidiert.

Nach beendeter Oxidation wird die Essigsäure unter verringertem Druck verdampft, und das zurückbleibende Öl wird in 60 ml Äthylacetat aufgenommen. Das kristallisierte Produkt wird filtriert und anschließend durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester-Isopropylalkohol (3 :2 Vol.) gereinigt. Man erhält so 8 g CRL 40028 vom F = 159-160°C in einer Ausbeute von 73%. Löslichkeit in Wasser <1 g/l.

Beispiel Γ

Das Beispiel 1' betrifft die Arbeitsweise für die Herstellung der vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Herstellung von Benzhydrylsulfinyiacetohydroxamsäure in industriellem Maßstab.

a) Benzhydrylthioessigsäure

In einem 20-1-Reaktor löst man 1,003 kg Thioharnstoff in 5,72 1 48%1ger Bromwasserstoffsäure und 0,880 1 Wasser. Man erwärmt auf 60⁰C und bringt 2,024 kg Benzhydrol ein. Man erhöht die Temperatur auf95°C und läßt bis auf Raumtemperatur 15-25 ⁰C abkühlen. Man filtriert die Kristalle und wäscht sie mit Wasser. Man teigt erneut in 5,5 1 Wasser an und bringt in einen Reaktor von 20 I mit 3,5 1 NaOH (d = 1,33) ein. Man erwärmt auf 70⁰C und gießt langsam 1144 g Chloressigsäure, gelöst in 2,2 1 Wasser, zu. Nach dem Eingießen von Chloressigsäure hält man 30 Minuten unter Rückfluß. Man läßt bis zur Raumtemperatur zurückkehren und erhält so die Benzhydrylthioessigsäure, die man nicht isoliert.

b) Benzhydrylsulfinylessigsäure

In die vorstehende Reaktionsmischung gießt man während 3 Stunden bei etwa 30⁰C 1,430 1 ca. 39%igem Wasserstoffperoxids. Man gießt darauf in 22 1 Wasser ein, filtriert vom Unlöslichen ab und säuert anschließend mit Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18) an. Man filtriert, wäscht durch Anteigen mit Wasser und saugt ab. Man gewinnt so die Benzhydrylsulfinylessigsäure.

c) Benzhydrylsulfinylessigsäuremethylester

Man beschickt die vorstehende Säure in einen 20-1-Reaktor zusammen mit 6 1 Wasser. Man fügt 1,1 1 NaOH (d = 1,33) und 1,848 kg Natriumbicarbonat zu. Man fügt 2,1 1 Dimethylsulfat zu. Nach einer Stunde beginnt man mit der Kristallisation. Man filtriert, saugt ab und wäscht. Man gewinnt Benzhydrylsulfinylmethylacetat.

d) Benzhydrylsulfinylacetohydroxamsäure (CRL 40028)

In einen 20-1-Reaktor bringt man ein:

8,31 Wasser,

3,3 1 Natronlauge {d = 1,337) und

1,529 kg Hydroxylaminhydrochlorid.

Anschließend fügt man den vorstehenden Ester zu und rührt 4 Stunden. Man gießt diese Lösung in eine Mischung von

17 1 Wasser,

3 I Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18) und

4 I Methylenchlorid

und rührt. Man filtriert die Kristalle ab und teigt sie mit 9 1 Wasser und anschließend mit 5 1 Methylenchlorid an. Man trocknet die Kristalle im Vakuumofen bei 3O⁰C bis auf konstantes Gewicht. Das Produkt wird aus Chloroform umkristallisiert, und man erhält reine Benzhydrylsulfinylacetohydroxamsäure in einer Gesamtausbeute von 53% vom F = 158-160⁰C.

Beispiel 2

Benzhydrylsulfinylacetamidoxirn-Hydrochlorid
(C₆Hs)₂CH-SO — CH₂-C(=NH)NHOH; HCl

Code Nr. CRL 40048
a) Benzhydrylthioacetonitril

In einen Kolben von 250 ml, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, bringt man 20 g (0,1 Mol) Diphenylmethanthiol, 50 ml wasserfreies Äthanol und 100 ml (0,1 Mol) 1 n-Natriumhydroxid!ösung ein.

Nach 15minütigem Kontakt bei Raumtemperatur fügt man tropfenweise 6,91 ml (0,11 Mol) Chloracetonitril zu und läßt erneut 30 Minuten in Kontakt. Nach beendeter Umsetzung wird das Äthanol unter verringertem IS Druck verdampft, und anschließend wird das in Wasser unlösliche Nitril mit 150 ml Athylacetat extrahiert, die organische Phase mit 3 χ 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels scheiden sich aus dem mit einem Minimum an Isopropanol aufgenommenen zurückbleibenden Öl 13,3 g Benzhydrylthioacetonitril vom F = 77-78°C in einer Ausbeute von 55,6% ab.

b) Hydrochlorid von Benzhydrylthioacetamidoxim

In einen 250-ml-Einhalskolben, ausgerüstet mit Magnetrührer und Kühler, bringt man 11g (0,11 Mol) Kaliumbicarbonat, 7,65 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 50 ml entmineralisiertes Wasser ein.
Nach der Beendigung des durch die CO₂-Entwicklung hervorgerufenen Aufbrausens fügt man auf einmal 13,3 g (0,0556 Mol) Benzhydrylthioacetonitril, gelöst in 200 ml Butanol, zu und erhöht die Temperatur der Reaktionsmischung zum Rückfluß des Azeotrops Wasser-Butanol während 3 Stunden. Nach beendeter Umsetzung werden die Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, und das zurückbleibende Öl wird mit 150 ml Athylacetat aufgenommen, mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen, worauf die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abfiltrieren des MgSÜ4 wird das Amidoxim-Hydrochlorid durch

Zugabe von Chlorwasserstoff-Äther ausgefällt. Man erhält so 15,3 g des Hydrochlorids von Benzhydrylthioacetamidoxim, dessen freie Base, freigesetzt mit Ammoniak, bei 112°C schmilzt. Ausbeute = 89%.

c) CRL 40048

15,4 g (0,05 Mol) Benzhydrylthioacetamidoxim-Hydrochlorid werden während einer Stunde bei 45⁰C mit 5 ml (0,05 Mol) ca. 33%igen Wasserstoffperoxids in 120 ml reiner kristallisierbarer Essigsäure oxidiert. Nach beendeter Oxidation wird die Essigsäure unter verringertem Druck verdampft, und das zurückbleibende Öl wird mit 300 ml entmineralisiertem Wasser aufgenommen, wonach die wäßrige Lösung über Tierkohle filtriert wird und mit Ammoniak alkalisch gemacht wird. Die kristallisierte Amidoximbase, die bei 143⁰C schmilzt, wird filtriert, getrocknet und anschließend in 100 ml Aceton aufgenommen. Man fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff aus und erhält so 11,5 g CRL 40048, das sich ab 150⁰C zersetzt. Ausbeute = 71%.

Bestimmung des mineralischen Chlorids (Volhard):
ber.: 10,92%,
gef.: 11,17%.
Löslichkeit in Wasser: 100 g/l.

Beispiel 3
50

Hydrochlorid von 2-(2-Benzhydrylsulfinyläthyl)-^l²-imidazolin

CH-SO-CH₂-CH₂^ · HCI

· Code Nr. CRL 40066

a) Hydrochlorid von Benzhydrylthiopropioniminoäthylester

Man fügt in der Kälte 9,2 ml (0,2 Mol) 3-Chlorpropionitril unter Rühren zu einer Lösung von 20 g (0,1 Mol) Benzhydrylthiol in 75 ml Äthanol und 110 ml 1 n-NaOH. Man rührt eine Stunde bei 30⁰C, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und filtriert. Man fugt zu dem Filtrat 10 ml Äthanol und sättigt mit trockenem gasförmigem HCl. Man läßt 48 Stunden in Kontakt, fugt 100 ml Äther zu und saugt ab, wobei man 23 g Produkt vom F = 7O-75°C erhält.

b) Hydrochlorid von 2-(2-Benzhydrylthioäthyl)-.d²-imidazolin

Man erwärmt während 2 Stunden eine Lösung von 15,5 g (0,046 Mol) des vorstehenden Iminoester-Hyarochiorids und 3,5 ml Äthylendiamin in 100 ml Äthanol unter Rückfluß. Man verdampft im Vakuum zur Trockne, nimmt erneut mit Wasser mit 1 bis 2 Tropfen konzentrierter HCl auf und extrahiert mit Äther. Man fällt die Base s mit konzentrierter NaOH aus, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man erhält 11g Produkt vom F = 102-103⁰C in einer Ausbeute von 81%.

c) CRL 40066

Man oxidiert während einer Stunde bei 50⁰C 11,6 g (0,035 Mol) des Hydrochloride von 2-(2-Benzhydrylthioäthyl)-/l²-imidazolin, gelöst in 35 ml Essigsäure, mit 3,5 ml ca. 33%igem Wasserstoffperoxids. Man verdampft im Vakuum zur Trockne, nimmt mit Aceton auf und saugt ab. Man kristallisiert aus Isopropanol um und erhält das CRL 40066 in einer Gesamtausbeute von 40%. Es handelt sich um ein weißes Pulver, das bei 162-164°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispie' 4
Hydrochlorid von N-[2-(Benzhydrylsulfinyl)-äthyl]-morpholin

(C₆Hs)₂CH-SO-CH₂-CH₂-N OHCl

Code Nr. CRL 40221

a) Hydrochlorid von N-[2-(Benzhydrylthio)-äth>l]-morpholin

In einen 500-ml-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, einem Tropftrichter und Kühler, bringt man 7,6 g (0,1 Mol) Thioharnstoff und 100 ml entmineralisiertes Wasser ein und erwärmt bis auf 50°C, worauf man auf einmal 20,25 g (18 ml; 0,1 Mol) Chlordiphenylmethan zufügt. Man hält unter Rückfluß, bis die Lösung klar wird, kühlt anschließend auf 20⁰C ab und tropft 200 ml 2,5 n-NaOH zu.

Die resultierende Lösung, die das so gebildete Natrium-benzhydrylthiolat enthält, wird anschließend eine Stunde unter Rücknuß gehalten, worauf man nach Abkühlen auf 50⁰C tropfenweise eine Lösung von 18,6 g (0,1 Mol) des Hydrochlorids von 2-Chloräthylmorpholin in 80 ml Wasser zufügt. Man hält anschließend die Temperatur des Reaktionsmediums 2 Stunden unter Rückfluß.

Man kühlt ab, extrahiert das gebildete Öl mit Äther und extrahiert darauf die ätherische Lösung mit 3 χ 70 ml 1 n-HCI. Die erwartete Verbindung tällt aus Wasser in saurem Milieu aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um, wobei man 26,6 g des Hydroch'orids von N-[2-(Benzhydrylthio)-äthyl]-morphoIin vom F=I76°C in einer Ausbeute von 76%, bezogen auf Chlordiphenylmethan, erhält.

b) CRL 40221

24,8 g (0,0711 Mol) des vorstehend erhaltenen Hydrochlorids, gelöst in 70 ml reiner Essigsäure, werden mit 6,4 ml ca. 37,5%igem Wasserstoffperoxids oxidiert. Die Reaktion wird bei 40⁰C während einer Stunde 30 Minuten durchgeführt. Anschließend verdampft man die Essigsäure im Vakuum und nimmt das zurückbleibende Öl mit Äther auf oder kristallisiert das CRL 40221 aus Aceton. Man gewinnt so 18,9 g des Produkts vom F = 166-168°C in einer Gesamtausbeute von 52%.

Chlorbestimmung (Volhard): Theorie: 9,7%,
gerunden: 9,7%.

Beispiel 5

Hydrochlorid von N-[2-(Benzhydry!sulfinyl)-äthyl]-piperidin

/—\

(C₆Hs)₂CH-SO-CH₂-CH₂-N >· HCI

Code Nr. CRL 40222

Man geht vor wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält so das Hydrochlorid von N-[2-(Benzhydrylthio>äthyl]-piperidin vom F = 174-176⁰C. Durch Oxidation des Schwefels mittels H₂O₂ erhält man das CRL 40222 vom F = 206-210⁰C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von etwa 50%.

Chloridbestimmung (Volhard):
Theorie: 9,75%,
gefunden: 9,8%.

Beispiel 6

3-(Benzhydrylsulfinyl)-propionhydroxamsäure
s O

(C₆Hs)₂CH-SO-CH₂-CH₂-C

NHOH

Code Nr. CRL 40260
a) Methyl-3-(benzhydrylthio)-propionat

Man stellt eine Lösung von 0,1 Mol Natriumbenzhydrylthiolat in stark alkalischem Milieu her (hergestellt wie in Beispiel 4a gezeigt). Zu dieser Lösung fügt man bei etwa 60⁰C eine Lösung von 0,15 Mol Natrium-3-chlorpropionat, erhalten durch Auflösen in Wasser von 0,15 Mol (16,3 g) 3-Chlorpropionsäure und 0,075 Mol (7,6 g) Na₂CO3. Man erhöht anschließend die Temperatur bis zum Sieden, hält etwa eine halbe Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert über Kohle, säuert mit konzentrierter HCl an und fällt so 16,0 g 3-(Benzhydrylthio)-propionsäure vom F = 88-90⁰C aus. Ausbeute, bezogen auf Chlordiphenylmethan = 59%.

Der entsprechende Methylester wird anschließend durch Auflösen von 16 g (0,059 Mol) der vorstehenden Säure in 40 ml 1,2-Dichloräthan, versetzt mit 10 ml Methanol und 0,1 ml konzentrierter H2SO4, hergestellt. Man erwärmt das Ganze etwa 5 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, dekantiert, verwirft die wäßrige Phase, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und darauf mit Wasser bis zu neutralem pH-Wert der Waschflüssigkeiten. Nach dem Trocknen über MgSO₄ und Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man 15,7 g (0,055 Mol) des Esters als gelbes klares Öl. Ausbeute, bezogen auf die Säure: 93%. Ausbeute, bezogen auf Chlordiphenylmethan: 55%.

b) 3-(Benzhydrylthio)-propionhydroxamsäure
30

Man fugt 0,055 Mol (15,7 g) des vorstehenden Esters, gelöst in 50 ml Methanol, zu einer Lösung von 0,15 Mol Hydroxylaminbase, hergestellt durch Neutralisieren von 0,15 Mol (10,4 g) Hydroxylaminhydrochlorid mit 0,15 MoI Natriummethylat. Man beläßt das Ganze bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) während 48 Stunden, fi I-triert das Natriumchlorid ab, verdampft das Methanol, nimmt mit Wasser in alkalischem Milieu auf, filtriert über Kohle, säuert mit konzentrierter HCl an und erhält 8,3 g der gewünschten Hydroxamsäure. Man kristallisiert aus Benzol um und isoliert 7,6 g reine Hydroxamsäure vom F = 106- 108⁰C in einer Ausbeute von 48%, bezogen auf den Ester.

c) CRL 40260

Man setzt 0,0264 Mol (7,6 g) der vorstehenden Hydroxamsäure, gelöst in 27 ml wasserfreier C H₃ — C OOH mit 2,4 ml ca. 37%igem H₂O₂ um. Man beläßt Yh Stunden bei 40 bis 45°C, verdampft die Essigsäure und nimmt mit 50 ml Äthyiacetat auf, wobei das CRL 40260 kristallisiert. Man kristallisiert aus Isopropanol um und gewinnt so 7,1 g vom F = 159-160⁰C. Oxidationsausbeute 88%; Gesamtausbeute 23,5%.
45

Beispiel 7
Hydrochlorid von 3-(Benzhydrylsulfinyl)-propionamidoxim

Code Nr. CRL 40261
a) 3-(Benzhydrylthio)-propionitriI

Man stellt eine Lösung von 0,1 Mol Natriumbenzhydrylthiolat (vgl. Beispiel 4a) her und fügt anschließend bei 60 bis 70⁰C 9 ml (0,115 Mol) Jj-Chlorpropionitril zu. Man erwärmt darauf eine halbe Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, extrahiert das Öl mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man 24,5 g des Nitrils als klares grünes Öl in einer Ausbeute von 97%.

b) Hydrochlorid von 3-(Benzhydrylthio)-propionamidoxim

Man löst 24,5 g des vorstehenden Nitrils in etwa 100 ml 1-Butanol. Man fügt zu der vorstehenden Lösung eine Lösung von 0,25 Mol Hydroxylaminbase in 50 ml Wasser (erhalten durch Neutralisieren von 17,4 g Hydroxylaminhydrochlorid mit 21 g Natriumbicarbonat). Man erwä'mt bis zum Rückfluß des Azeotrops Butanol-Wasser (2:1), wobei man kräftig während mindestens 4 Stunden rührt. Man kühlt ab, verdampft das Butanol und nimmt mit Wasser in neutralem Milieu auf, wobei das 3-(Benzhydrylthio)-propionamidoxim ausfällt. Man gewinnt so 19,1 g der Base als weißes, in Alkoholen lösliches Pulver vom F = 106-108⁰C. Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Zugabe von HCl zu einer Suspension der Base in Wasser bis zu saurem pH-Wert.

Das in der Wärme lösliche Ilydrochlorid kristallisiert durch Abkühlen der sauren Lösung. Man erhält so 18,4 g des Hydrochlorids von 3-(Bcnzhydrylthio)-propionamidoxim vom F = 186-188°C in einer Gesamtausbeute von 57%.

c) CRL 40261 · S

Man setzt 18,4 g (0,057 Mol) des vorstehenden Hydrochlorids, gelöst in 60 ml C H₃— COOH, mit 5,2 ml ca. 37%igem H2O2 bei 40-45°C während etwa IV2 Stunden um. Man verdampft die Essigsäure und nimmt mit Äthylacetat auf, wobei das CRL 40261 kristallisiert. Man kristallisiert aus Wasser um und erhält 17,3 g des Produkts vom F = 164-166°C in einer Gesamtausbeute von 51%. 10

Beispiel 8

Hydrochiorid von 4-(BenzhydrylsulfmyO-butyramidoxim 15

Code Nr. CRL 40277

Man geht vor wie in Beispiel 7 und erhält nacheinander

das 4-(Benzhydrylthio)-butyronitril in Form eines klaren Öls,

das 4-(Benzhydrylthio)-butyramidoxim (F = 78-80⁰C); das entsprechende Hydrochiorid (F = 132- 133°C) und
das CRL 40277 vom F = 200-204⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 9
4-(Benzhydrylsulfinyl)-butyrohydroxamsäure

Code Nr. 40278
Man geht vor wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält nacheinander

die 4-(Benzhydrylthio)-buttersäure (F = 91-92°C), 35

das Äthyl-4-(benzhydrylthio)-butyrat (in Form eines Öls),
die 4-(BenzhydryIthio)-butyrohydroxamsäure (F = 110⁰C) und

das CRL 40278 vom F = 143⁰C.

Claims

Patentansprüche:
1. Benzhydrylsulfinylverbindungen der allgemeinen Formel

(I)

worin π eine ganze Zahl mit dem Wert 1, 2 oder 3 ist, und R eine Gruppe C(= O) NHOH, C(= NIl)NlI., C(= NH)NHOH, 2-J--Imidazolinyl oderNRiR₂ ist, worin R, die Bedeutung von H, Alkyl von Ci-Q, hat und R₂ die Bedeutung von H, Alkyl von C₁-C₃, CH₂CH₂OH hat oder NR,R₂ eine Morpholine, Piperidino-, Pyrrolidino-, 4-Methylpiperazino-, 4-(4-Chlorphenyl)-piperazino- oder 4-Methylpiperidinogruppe bedeutet, 15 sowie ihre nicht toxischen Säureadditionssalze.
2. Benzhydrylsulfinylacetohydroxamsäure.
3. Benzhydrylsulfinylacetamidoxim und seine nicht toxischen Säureadditionssalze.
4. 2-(2-Benzhydrylsulfinyläthyl)-.4²-irnidazolin und seine nicht toxischen Säureadditionssalze.
5. N-[2-(Benzhydrylsulfinyl)-äthyl]-morpholin und seine nicht toxischen Säureadditionssalze.
20
6. N-[2-(Benzhydrylsulfinyl)-äthyl]-piperidin und seine nicht toxischen Säureadditionssalze.
7. 3-Benzhydrylsulfinylpropionhydroxamsäure.
8. 3-Benzhydrylsulfinylpropionamidoxim und seine nicht toxischen Säureadditionssalze.
9. 4-Benzhydrylsulfinylbutyroamidoxim und seine nicht toxischen Säureadditionssalze.
10. 4-Benzhydrylsulfinylbutyrohydroxamsäure.

25
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß

man jeweils in an sich bekannter Weise entweder eine Schwefelverbindung der Formel

, Ox

CH-S—(CH₂),,-R (II)