CS200195B2 - Zapojení ventilu pro regulaci brzdného tlaku ve vzduchotlakových brzdových soustavách - Google Patents

Zapojení ventilu pro regulaci brzdného tlaku ve vzduchotlakových brzdových soustavách Download PDF

Info

Publication number
CS200195B2
CS200195B2 CS766356A CS635676A CS200195B2 CS 200195 B2 CS200195 B2 CS 200195B2 CS 766356 A CS766356 A CS 766356A CS 635676 A CS635676 A CS 635676A CS 200195 B2 CS200195 B2 CS 200195B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
group
formula
hydrochloride
benzhydrylsulfinyl
Prior art date
Application number
CS766356A
Other languages
English (en)
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of CS200195B2 publication Critical patent/CS200195B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electronic Switches (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových benzhydrylsulfinylových derivátů níže uvedeného obecného vzorce I, kterých je možné použít v lékařství, zejména jako léčiv působících na centrální nervový systém.
Předmětem vynálezu je způsob výroby benzhydrylsulfinylových derivátů obecného vzorce I,
n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a R znamená dusíkatý zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující C(=O)NHOH, C(—NH)-NH2, C(=NH)NHOH, 2-A2-imidazolinyl a NR1R2, kde Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 3 a R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 3 a skupinu CH2CH2OH, přičemž Rl a R2 mohou společně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidonovou skupinu, 4-methylpiperidinovou skupinu a azepinovou skupinu, jakož i jejich adičních solí, jehož podstata spočívá v tom, že se peroxidem vodíku oxiduje buď benzhydrylthio-derivát obecného vzorce II,
ve kterém n a R mají výše uvedený význam, nebo benzhydrylthio-derivát obecného vzorce III,
ve kterém má n výše uvedený význam a R’ je prekursorem skupiny R, a v takto získané benzyhydrylsulfinylové sloučenině obecného vzorce IV
-SO-tCH^ (IV) se skupina R’ převede na skupinu R, načež se případně volná báze převede na její adiční sůl s kyselinou.
Výhodně se oxidace síry ve sloučenině obecného vzorce II provádí v prostředí kyseliny octové koncentrovaným peroxidem vodíku (to jest vodou, obsahující nejméně 33 hmot. % peroxidu vodíku). Při této oxidaci je třeba zabránit tvorbě podstatnějšího množství příslušného sulfoxidového derivátu. V praxi, pracuje-li se při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny nebo více za použití peroxidu vodíku o koncentraci 33 až 37,5 %, získá se v podstatě uvedený sulfonylový derivát; proto, aby se získal pouze sulfinylový derivát, pracuje se při teplotě nanejvýš 50 °C (obvykle po dobu nejméně 1 hodiny). Poněvadž reakce, k níž dochází pouhým smísením reakčních složek v kyselině octové, je exothermní, dosáhne se bez jakéhokoliv dalšího zahřívání teploty 37 až 45 °C.
Aniž by se přestoupil rámec vynálezu, může být výše popsaný způsob obměněn tak, že se nejprve připraví benzhydrylsulfinylová sloučenina obecného vzorce IV, kde R’ je prekursorem dusíkaté skupiny R (zejména kyanoskupina, aminogenní skupina, skupina karboxylové kyseliny nebo karboxylová skupina), načež se vytvoří nebo dodatečně zavede skupina R v souhlasu s reakčním schématem:
scwcw,^
IC^CH-S-ICH^R
(C^^CH-SO-IC^R
III které zahrnuje o sobě známé reakce.
Zejména příklad 1 bis dokládá možnosti způsobu podle vynálezu, jak získat v průmyslovém měřítku vyráběnou sloučeninu podle uvedeného reakčního schématu.
Z dalších příkladů pak vyplývá, že je možno použít přibližně stechiometrických množství peroxidu vodíku a sirné sloučeniny obecného vzorce II. Tyto příklady rovněž popisují způsob získání sirné sloučeniny obecného vzorce II, použité jako výchozí sloučenina, a přípravu adičních solí ze zásad obecného vzorce I (například reakcí volné zásady s minerální nebo organickou kyselinou). Z kyselin, kterých je možno pro tento účel použit, je možno uvést zejména kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu mravenčí, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu benzovou, kyselinu salicylovou, kyselinu acetylsalicylovou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu glutamovou a kyselinu asparágovou.
Vynález rovněž popisuje therapeutické prostředky, které spolu s fyziologicky vhodným nosičem obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích netoxických adičních solí.
V níže zařazené tabulce I je uvedeno několik sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu.
Tabulka I (CeHs) 2(?H—SO— (CH2jn—R příklad kódové označení
1 CRL 40028
2(a) CRL 40048
3(a) CRL 40066
4(a) CRL 40221
5(a) CRL 40222
6 CRL 40260
7(a) CRL 40261
8(a) CRL 40277
9 CRL 40278
n R teplota tání °C
1 C(=O)NHOH 159 až 160
1 C(=NHNH0H) 150 (za rozkl.)
2 2-A2-imidazolinyl 162 až 164
2 morfolino 166 až 168
2 piperidino 206 až 210 (za rozkladu)
2 C(=O)NHOH 159 až 160
2 C( = NH)NHOH 164 až 166
3 C( =NH)NH0H 200 až 204
3 C(=O)NHOH (za rozkladu) 143
Pozn.: a = hydrochlorid
Další výhody a charakteristické vlastnosti způsobu podle vynálezu vyplynou z následujících příkladů, které způsob podle vynálezu blíže objasňují, aniž by jej jakkoliv omezovaly. Teploty tání byly stanoveny v Koflerově bloku.
Příklad 1
Kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová vzorce □
(CeHsjžCH—SO—CHz—C \
NHOH kódové označení CRL 40028
a) Difenylmethanthiol
Do baňky se třemi hrdly o objemu 500 ml, opatřené středovým mechanickým míchadlem, kapací nálevkou a chladičem, se vnese
15,2 g (0,2 molu) thiomočoviny a 150 ml demineralizované vody.
Teplota reakčni směsi se zvýší na 50 °C, načež se za stálého zahřívání najednou přidá 49,4 g (0,2 molu) bromdifenylmethanu.
Po zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 5 minut se roztok vyjasní, načež se ochladí na teplotu 20 °C a přikape, stále při uvedené teplotě, 200 ml 2,5-N-roztoku hydroxidu sodného.
Směs se pak znovu zahřívá při teplotě zpětného toku po 30 minut, načež se po zchladnutí na teplotu místnosti (15 až 25 °C) okyselí 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý na povrchu plovoucí olej se extrahuje 250 ml dlethyletheru a organická báze se 4X promyje vždy 80 ml vody, načež se vysuší síranem hořečnatým. Tím se získá 39 g surového difenylmethanthiolu. Výtěžek odpovídá 97,5 % teorie.
b) Kyselina benzhydrylthiooctová
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené magnetickým míchadlem a zpětným chladičem, se postupně vnese roztok 10 g (0,05 molu) difenylmethanthiolu a 2 g (0,05 molu) hydroxidu sodného v 60 ml demineralizované vody. Směs se míchá 10 minut, načež se najednou přidá roztok 7 g (0,075 molu) kyseliny chlorovodíkové a 3 g (0,075 molu) hydroxidu sodného v granulích v 60 ml demineralizované vody.
Teplota směsi se během 15 minut upraví na 50 °C, načež se reakčni směs promyje 50 ml etheru a po dekantaci okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Tím se po filtraci získá 10,2 g kyseliny benzhydrylthiooctové o teplotě tání 129 až 130 °C. Výtěžek odpovídá 79 % teorie.
c) Ethylbenzhydrylthioacetát
Pod zpětným chladičem se po dobu 7 hodin zahřívá reakčni směs, sestávající z 10,2 g (0,0395 molu) kyseliny benzhydrylthiooctové, 100 ml bezvodého ethanolu a 2 ml kyseliny sírové.
Po skončeném zahřívání se ethanol odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme 100 ml ethyletheru, načež se organický roztok promyje nejprve vodou, pak vodným roztokem uhličitanu sodného a nakonec opět vodou až do neutrální reakce promývacího roztoku. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří. Tím se získá 10,5 g ethylbenzhydrylthioacetátu. Výtěžek odpovídá 93 % teorie.
d) Kyselina benzhydrylthioacetohydroxamová
Připraví se tyto tři roztoky:
1) 10,8 g (0,0378 molu] ethylbenzhydrylthioacetátu ve 40 ml methanolu,
2) 5,25 g (0,0756 molu) hydrochloridu hydroxylaminu ve 40 ml methanolu,
3) 7,5 g (0,0134 molu) hydroxidu draselného v granulích ve 40 ml methanolu.
Aby se získaly čiré roztoky, ]e třeba je popřípadě zahřát, načež, jakmile jejich teplota opět klesne pod 40 °C, se methanolický roztok hydroxidu draselného přidá k alkoholickému roztoku hydrochloridu hydroxylaminu. Konečně se při teplotě 5 až 10 °C přlleje roztok ethylbenzhydrylthioacetátu. Po 10 minutách se odfiltruje chlorid sodný a získaný čirý roztok se ponechá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se methanol odpaří za sníženého tlaku, olejovitý zbytek se vyjme 100 ml vody a vodný roztok se okyselí 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly kyseliny hydroxamové se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 9,1 g produktu o teplotě tání 118 až 120 °C. Výtěžek odpovídá 87,5 % teorie.
e) Kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová kódové označení CRL 40 028
10,4 g (0,038 molu) kyseliny benzhydrylthioacetohydroxamové se oxiduje při teplotě 40 °C po 2 hodiny za použití 3,8 ml (0,038 molu) 33 hmot. % peroxidu vodíku ve 100 ml kyseliny octové.
Po skončené oxidaci se kyselina octová odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se vyjme 60 ml ethylaeetátu. Vykrystalovaný produkt se odifltruje, načež se přečistí překrystalováním ze směsi ethylaeetátu s Isopropylalkoholem (3 obj. : 2 obj.).
Tím se získá 8 g kyseliny benzhydrylsulfínylacetohydroxamové o bodu tání 159 až 160 °C. Výtěžek odpovídá 73 % teorie. Rozpustnost ve vodě je nižší než 1 g/1. Příklad 1 bis
Příklad 1 bis popisuje výrobu kyseliny benzhydrylsulfinylacetohydroxamové v průmyslovém měřítku.
a) Synthesa kyseliny benzhydrylthiooctové
V reaktoru o objemu 20 1 se rozpustí 1,003 kg thíomočoviny v 5,72 1 kyseliny bromovodíkové o koncentraci 48 % a v 0,880 1 vody. Směs se zahřeje na teplotu 60 °C a přidá se 2,024 kg benzhydrolu. Teplota se zvýší na 95 °C, načež se směs nechá zchladnout až na teplotu místnosti (15 až 25 °C). Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Pak se suspendují v 5,5 1 vody a suspenze se vnese do reaktoru o objemu 20 1 s 3,5 1 louhu sodného o hustotě d = 1,33. Směs se zahřeje na teplotu 70 °C a pomalu se přidá roztok 1144 g kyseliny chloroctové v 2,2 1 vody. Po přidání kyseliny chloroctové se
B směs zahřívá pod zpětným chladičem po 30 minut, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti, čímž se získá kyselina benzhydrylthiooctová, která se neizoluje.
b) Synthesa kyseliny benzhydrylsulfinyloctové
Při teplotě 30 °C se během 3 hodin k získané reakčni směsi přidá 1,430 1 39% peroxidu vodíku. Získaná směs se pak vlije do 22 1 vody, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou o hustotě d = 1,18. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí suspendováním ve vodě a odstředí. Tím se získá kyselina benzhydrylsulfinyloctová.
c) Synthesa methylesteru kyseliny benzhydrylsulfinyloctové
Kyselina, získaná postupem podle předchozího odstavce se vnese do reaktoru o objemu 20 1 spolu se 6 litry vody. Přidá se 1,1 litru louhu sodného o hustotě d = 1,33 a 1,848 kg kyselého uhličitanu sodného. Pak se přidá 2,1 litru dimethylsulfátu. Po uplynutí jedné hodiny se podnítí krystalizace. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí, čímž se získá methylester kyseliny benzhydrylsulfinyloctové.
d) Synthesa kyseliny benzhydrylsulfinylacetohydroxamové kódové označení CRL 40 028
Do reaktoru o objemu 20 1 se vnese 8,3 1 vody, 3,3 1 louhu sodného o hustotě d =1,33 a 1,529 kg hydrochloridu hydroxylaminu.
Pak se k této směsi přidá ester vyrobený postupem podle odstavce c) a výsledná směs se míchá po 4 hodiny. Získaný roztok se přidá ke směsi 17 1 vody, 3 1 kyseliny chlorovodíkové o hustotě d = 1,18 a 4 1 methylenchloridu, a získaná směs se míchá. Vyloučené krystaly se zfiltrují a promyjí suspendováním nejprve v 9 1 vody, pak v 5 1 methylenchloridu. Po promytí se krystaly vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 30 °C až do konstantní hmotnosti. Získaný produkt se překrystaluje z chloroformu. Získá se čistá kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová o teplotě tání 158 až 160 °C ve výtěžku 53 % teorie.
Příklad 2
Hydrochlorid benzhydrylsulfinylácetamidoximu vzorce (CsHsjzCH—SO—CHz—C( = NH)NH0H. HC1 s kódovým označením CRL 40 048.
a) Benzhydrylthioacetonitril
Do baňky o objemu 250 ml, opatřené magnetickým míchadlem, se vnese 20 g (0,1 molu] difenylmethanthiolu, 50 ml bezvodého ethanolu a 100 ml (0,1 molu] 1 N roztoku hydroxidu sodného.
Směs se ponechá po 15 minut při teplotě místnosti, načež se přikape 6,91 ml (0,11 molu] chloracetonitrilu a vše se ponechá stát po 30 minut. Po skončení reakce se ethanol odpaří za sníženého tlaku a nitril, nerozpustný ve vodě se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát vždy 50 ml vody, načež se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se zbývající olej vyjme co nejmenším množstvím isopropanolu, čímž se získá 13,3 gramů benzhydrylthioacetonitrilu o teplotě tání 77 až 78 °C. Výtěžek činí 55,6 % teorie.
bj Hydrochlorid benzhydrylthioacetamidoximu.
Do baňky s jedním hrdlem o objemu 250 ml, opatřené magnetickým míchadlem a chladičem, se vnese 11 g (0,llmoluj kyselého uhličitanu draselného, 7,65 g (0,11 molu) hydrochloridu hydroxylaminu a 50 ml demineralizované vody.
Jakmile skončí vyvíjení kysličníku uhličitého, přidá se najednou 13,3 g (0,0556 molu) benzhydrylthioacetonitrilu rozpuštěných ve 200 ml butanolu, načež se během 3 hodin teplota reakční směsi zvýší na teplotu zpětného toku azeotropioké směsi vody a butanolu. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej po vyjmutí 150 ml ethylacetátu se dvakrát promyje vždy 50 ml vody,načež se organický roztok vysuší síranem hořečnatým. Po odfiltrování síranu hořečnatého se hydrochlorid amldoximu vyloučí přidáním etherického roztoku chlorovodíku. Tím se získá 15,3 g hydrochloridu benzhydrylthioacetamidoximu, jehož báze, uvolněná pomocí čpavku, taje při teplotě 112 °C. Výtěžek činí 89 % teorie.
c) Hydrochlorid benzhydrylsulfinylacetamidoximu
15,4 g (0,05 molu) hydrochloridu benzhydrylthioacetamidoximu se oxiduje při teplotě 45 °C po dobu 1 hodiny 5ml (0,05 molu) peroxidu vodíku o koncentraci 33 % ve 120 ml čisté krystalizovatelné kyseliny octové. Po skončení oxidace se kyselina octová odpaří za sníženého tlaku a zbývající olej, vyjmutý 300 ml demineralizované vody, se zalkalizuje čpavkem po zfiltrování vodného roztoku přes aktivní uhlí. Vykrystalizovaná báze amidoximu, tající při teplotě 143 °C, se odfiltruje, vysuší a vyjme 100 ml acetonu. Hydrochlorid se vyloučí přidáním etherického roztoku chlorovodíku, čímž se získá 11,5 gramů hydrochloridu benzhydrylsulfinylacetamidoximu, který se rozkládá počínaje 150 stupni Celsia. Výtěžek činí 71 % teorie. Obsah chloru (Volhard):
vypočteno: 10,92 % nalezeno: 11,17 %
Rozpustnost ve vodě: 100 g/1
Příklad 3
Hydrochlorid 2- (2-benzhydry lsulf iny lethy 1) -/\2-imidazolinu vzorce
s kódovým označením CRL 40 066.
a) Hydrochlorid benzhydrylthiopropioniminoethylesteru
9,2 ml (0,2 molu) 3-chlorpropionitrilu se za studená přidá za míchání k roztoku 20 gramů (0,1 molu) benzhydrylthiolu v 75 ml ethanolu a 110 ml 1 N hydroxidu sodného. Směs se míchá po 1 hodinu při teplotě 30 °C, pak se extrahuje etherem, promyje vodou, vysuší a zfiltruje. K filtrátu se přidá 10 ml ethanolu a směs se nasytí plynným bezvodým chlorovodíkem. Reakční směs se pak ponechá stát po 48 hodin, načež se přidá 100 ml etheru a odstředěním se získá 23 g produktu o teplotě tání 70 až 75 °C.
a) Hydrochlorid 2-(2-benzhydrylthioethylj-A2-imidazolinu
Roztok 15,5 g (0,046 molu) hydrochloridu iminoesteru, získaného postupem podle odstavce a), a 3,5 ethylendiaminu ve 100 ml ethanolu se zahřívá po 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří do sucha za sníženého- tlaku, zbytek se vyjme vodou okyselenou 1 až 2 kapkami koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje etherem. Báze se vyloučí koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného, načež se odsaje a promyje vodou. Získá se 11 gramů produktu, což odpovídá výtěžku 81 procent teorie. Teplota tání činí 102 až 103 stupňů Celsia.
c) Hydrochlorid 2-(2-benzhydrylsulfinylethy 1) - Δ 2-imidazolinu
11,6 g (0,035 molu) hydrochloridu 2-(2benzhydrylthioethyl) - /lAimidazolinu, rozpuštěných ve 35 ml kyseliny octové, se oxiduje při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny 3,5 ml peroxidu vodíku o koncentraci 33 %. Reakční směs se pak odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se vyjme acetonem a reakční směs se zfiltruje. Získaný produkt se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získá hydrochlorid 2-(2-benzhydry lsulf iny 111 ethyl-A2-imidazolinu v celkovém výtěžku 40 procent. Produkt je bílý prášek tající v rozmezí 162 až 164 °C za rozkladu.
Příklad 4
Hydrochlorid N-[ 2- (benzhydrylsulfinyl)ethyl jmorfolinu vzorce (Cg Hs)zCH-SO-CH^CH^N^y · Cl s kódovým označením CRL 40 221.
aj Hydrochlorid N-[ 2-(benzhydrylthio)ethyl jmorf olinu
Do baňky se třemi hrdly o objemu 500 ml, opatřené magnetickým michadlem, kapací nálevkou a chladičem, se vnese 7,6 g (0,1 molu) thiomočoviny a 100 ml demineralizované vody. Směs se zahřeje na teplotu 50 DC, načež se najednou přidá 20,5 g (18 ml; 0,1 molu) chlordifenylmethanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, až se roztok vyjasní, načež se ochladí na teplotu 20 °C a přikape se 200 ml 2,5 N hydroxidu sodného.
Výsledný roztok, který obsahuje takto vzniklý benzhydrylthiolát sodný, se pak zahřívá po 1 hodinu pod zpětným chladičem, načež se po snížení jeho teploty na 50 °C přikape 18,6 g (0,01 molu) hydrochloridu 2-chlorethylmorfolinu v 80 ml vody. Reakční směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem po 2 hodiny.
Po ochlazení se vzniklý olej extrahuje etherem a etherický roztok se pak třikrát extrahuje vždy 70 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Ve vodně kyselém prostředí začne vyráběný produkt se vylučovat. Po vyloučení se odsaje a překrystaluje z isopropanolu. Tím se získá 26,6 g hydrochloridu N-[ 2-(benzhydrylthio) ethyl Jmorf olinu o bodu tání 176 °C. Výtěžek, vztažený na chlordifenylmethan, činí 76 °/o.
b) Hydrochlorid N-[ 2-(benzhydrylsulfínyl)ethyl Jmorf olinu
24,8 g (0,0711 molu) hydrochloridu, připraveného postupem podle odstavce aj, rozpuštěného v 70 ml čisté kyseliny octové, se oxiduje 6,4 ml 37,5% peroxidu vodíku. Reakce proběhne při teplotě 40 °C během 1,5 hodiny. Pak se kyselina octová odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se vyjme etherem, načež se krystalizaci z acetonu získá
18,9 g hydrochloridu N-[ 2-(benzhydry lsulf inyl) ethyl Jmorf olinu o teplotě tání v rozmezí 166 až 168 °C. Celkový výtěžek odpovídá 52 procentní teorie. Obsah chloru (VolhardJ:
vypočteno: 9,7 % nalezeno: 9,7 %
Příklad 5
Hydrochlorid N- [ 2- (benzhydry lsulf inyl) ethyl] piperidínu
s kódovým označením CRL 40 222
Postupuje se stejně jako v příkladu 4, čímž se získá hydrochlorid N-[ 2-(benzhydrylthio)ethyl] piperidínu o teplotě tání v rozmezí 174 až 176 °C. Oxidací této sypké sloučeniny peroxidem vodíku se získá hydrochlorid N- [ 2- (benzhydry lsulf inyl) ethyl ] piperldinu o teplotě tání v rozmezí 206 až 210 °C (za rozkladu). Celkový výtěžek činí 50 % teorie. Obsah chloru (VolhardJ:
vypočteno: 9,75 % nalezeno: 9,8 %.
Příklad 6
Kyselina 3- (benzhydrylsulfínyl) propionhydroxamová vzorce
O
Z (C6H5J2CH—SO-CH2—CH2—C \
NHOH s kódovým označením CRL 40 260.
a) Methylester kyseliny 3-(benzhydrylthio)propionové
V silně alkalickém prostředí, připraveném jako uvedeno v příkladu 4a), se připraví roztok 0,1 molu benzhydrylthiolátu sodného. K tomuto roztoku se při teplotě 60 °C přidá roztok 0,15 molu 3-chlorpropionátu sodného, připraveného rozpuštěním 16,3 g (0,15 molu) kyseliny 3-chlorpropionové a 7,6 g (0,075 molu) uhličitanu sodného ve vodě. Pak se teplota reakční směsi zvýší až na teplotu varu, reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 30 minut, načež se ochladí, zfiltruje přes aktivní uhlí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a tím se získá 16,0 g kyseliny 3-(benzhydrylthio) propionové o teplotě tání 88 až 90 °C. Výtěžek, vztažený na chlordifenylmethan, činí 59 %.
Pak se připraví příslušný methylester rozpuštěním 16 g (0,059 molu) výše uvedené kyseliny ve 40 ml 1,2 dichlorethanu s přídavkem 10 ml methanolu a 0,1 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem po 5 hodin, načež se ochladí, dekantuje, vodná fáze se odlije, organická fáze se promyje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou až po neutrální reakci promývací roztoku. Po vysušení síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla se získá 15,7 g (0,055 molu) esteru ve formě čiré žluté olejovité kapaliny. Výtěžek, vztažený na kyselinu činí 93 %, vztažený na chlor dif eny lmethan, činí 55 %.
b) Kyselina 3-benzhydrylthio)propionhydroxamová
Roztok 15,7 g (0,055 molu] výše uvedeného esteru v 50 ml methanolu se přidá k roztoku 0,15 molu hydroxylaminu, připraveného neutralizací 10,4 g (0,15 molu) hydrochloridu hydrolxylaminu 0,15 molu methylátu sodného. Reakční směs se ponechá po 48 hodin při teplotě místnosti (15 až 25 °C), načež se odfiltruje chlorid sodný a odpaří methanol, zbytek se v alkalickém prostředí vyjme vodou, roztok se zfiltruje přes aktivní uhlí a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá 8,3 g vyráběné kyseliny hydroxamové. Po překrystalování z benzenu se získá 7,6 g čisté kyseliny hydroxamové o teplotě tání 106 až 108 °C. Výtěžek, vztažený na ester, činí 48 %.
cj Kyselina 3-benzhydrylsulfinyl)propionhydroxamová
7,6 g (0,0264 molu] kyseliny hydroxamové připravené postupem podle odstavce bj, rozpuštěných ve 27 ml bezvodé kyseliny octové, se nechá reagovat s 2,4 ml 37,2% peroxidu vodíku. Směs se ponechá po 1,5 hodiny při teplotě 40 až 45 °C, pak se kyselina octová odpaří a zbytek se vyjme 50 ml ethylacetátu, přičemž kyselina 3-(benzhydrylsulfinyljpropionhydroxamová vykrystaluje. Po překrystalování z isopropanolu činí výtěžek této kyseliny 7,1 g. Teplota tání je v rozmezí 159 až 160 °C. Výtěžek oxidace činí 88 %, celkový výtěžek je 23,5 %.
Příklad 7
Hydrochlorid 3- (benzhydrylsulfinyl jpropionamidoximu s kódovým označením CRT.· 40 261 a j 3- (benzhydrylthio) propionitril
Připraví se roztok 0,1 molu benzhydrylthiolátu sodného (viz příklad 4aj k němuž se při teplotě 60 až 70 °C přidá 9 ml (0,115 molu) /3-chlorpropionitrilu. Směs se pak zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, načež se ochladí, olejovitá kapalina se extrahuje etherem, promyje vodou a vysuší. Po odpaření rozpouštědla se získá 24,5 g nitrilu (čirá zelená olejovitá kapalina). Výtěžek odpovídá 97 %.
b) Hydrochlorid 3-(benzhydrylthio jpropionamidoximu
24,5 g nitrilu, získaného postupem podle odstavce aj, se rozpouští ve 100 ml 1-butanolu. K získanému roztoku se přidá roztok 0,25 molu. hydroxylaminové báze v 50 ml vody (hydroxylaminová báze se připraví neutralizací 17,4 g hydrochloridu hydroxylaminu 21 g kyselého uhličitanu sodného). Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem při refluxním toku azeotropické směsi butanolu a vody (2 : lj, přičemž se intenzívně míchá nejméně 4 hodiny. Pak se směs ochladí, butanol se odpaří a zbytek se vyjme vodou v neutrálním prostředí, čímž se vyloučí
3- (benzhydrylthio )-propionamidoxim. Tím se získá 19,1 g báze (bílý prášek, rozpustný v alkoholech, o teplotě tání v rozmezí 106 až 108 °C). Příslušný hydrochlorid se připraví tím, že se přidá chlorovodík k suspenzi uvedené báze ve vodě, až suspenze jeví kyselou reakci. Hydrochlorid, který je za tepla rozpustný, vykrystaluje ochlazením kyselého roztoku. Tím se získá 18,4 g hydrochloridu 3-(benzhydrylthio )-propionamidoximu o teplotě tání 186 až 188 °C. Celkový výtěžek činí 57 %.
c) Hydrochlorid 3-(benzhydrylsulfinyl)propionamidoximu
Roztok 18,4 g (0,057 molu) hydrochloridu získaného postupem podle odstavce b), v 60 ml kyseliny octové se nechá reagovat s
5,2 ml 37,2% peroxidu vodíku po 1,5 hodiny při teplotě 40 až 45 °C. Kyselina octová se pak odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem, čímž hydrochlorid 3-(benzhydrylsulfinyljpropionamidoximu vykrystaluje. Po překrystalování z vody se získá 17,3 g uvedeného produktu o teplotě tání 164 až 166 °C. Celkový výtěžek činí 51 %.
Příklad 8
Hydrochlorid 4- (benzhydrylsulf inyl j butyramidoximu s kódovým označením CRL 40 277
Postupem, popsaným v přikladu 7, se postupně získá:
4-(benzhydrylthio jbutyronitril v podobě čiré olejovité kapaliny,
4- (benzhydrylthio jbutyramidoxim o teplotě tání 78 až 80 °C; příslušný hydrochlorid o teplotě tání 132 až 133 °C a hydrochlorid 4- (benzhydrylsulf inyl) butyramidóximu o teplotě tání 200 až 204 °C (za rozkladu).
Příklad 9
Kyselina 4- (benzhydrylsulfinyl j butyrohydroxamová s kódovým označením CRL 40 278
Postupem, popsaným v příkladu 6 se postupně získá:
16 kyselina 4-( benzhydrylthio jmáselná o teplotě tání 91 až 92 °C, a ethylester kyseliny 4-(benzhydrylthio )máselné ve formě olejovité kapaliny, kyselina 4- (benzhydrylthio) butyrohydroxamová o teplotě tání 110 °C a kyselina 4- (benzhydrylsulfinyl) butyrohydroxamová o teplotě tání 143 °C.
Níže jsou uvedeny výsledky farmakologických zkoušek, provedených aplikováním sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu. Z výsledků těchto zkoušek vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce I působí na centrální nervovou soustavu.
A Testy za použití kyseliny benzhydrylsulfinylacetohydroxamové kódového označení CRL 40 028 (příklad lj
Toxicita
Hodnota DLso u myši, zjištěná žaludeční sondou, činí 1950 mg/kg. Při intraperitoneální aplikaci u myši nebyla zjištěna mortalita při dávkách 256 mg/kg, 512 mg/kg a 1024 mg/kg; hodnota DLso při intraperitoneální aplikaci u myši se zdá být nižší nebo rovna 2048 mg/kg.
Z okolnosti, že hodnota DLso při aplikaci pomocí žaludeční sondy je blízká hodnotě DLso při intraperitoneální aplikaci, je možno usuzovat, že produkt proniká dobře střevními stěnami, tím spíše, že při všech zkoušených dávkách bylo na pokusných zvířatech zaznamenáno podráždění.
Interakce s apomorfinem
Skupinám 6 krys se 30 minut po subkutánní injekci 0,5 mg/kg apomorfinu aplikuje kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová. Podle zjištění nemá aplikace této kyseliny vliv na stereotypní chování vyvolané apomorfinem.
Výsledky pokusů, provedených podle režimu popsaného v dále uvedené tabulce II, jsou shrnuty v tabulce III.
Tabulka III počet přerušení paprsku během 30 min
kontrolní zvířata 200
kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová 64 mg/kg — — 30 min 311
kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová 64 mg/kg — — 1 h 424
kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová 64 mg/kg — — 2 h 376
kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroixamová 64 mg/kg — — 4 h 234
výsledky v %, změna v % vztažené na kontrol.
zvířata
100 —
155 +55
212 +112
188 +88
117 +17
Z výsledků uvedených v tabulce III vyplývá, že kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová vyvolává hypermotilitu, která se dostaví do 30 minut, dosahuje maxima po uplynutí 1 hodiny a ztrácí se po 4 hodinách. Účinek na motilitu — Spontánní motilita
Kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová zvyšuje počínaje dávkou 16 mg/kg pohybovou aktivitu zvířat. Poněvadž tento účinek je význačný pro účinnost kyseliny benzhydrylsulflnylacetohydroxamové, byly konány pokusy upřesnit jeho kinetiku. Skupinám 12 myší pro každou dávku a 24 kontrolním zvířatům se aplikuje v různých intervalech kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová v dávce 64 mg/kg v roztoku arabské gumy podle režimu, popsaného v tabulce II, který popisuje aplikaci roztoku arabské gumy a produktu.
— Residuální motilita
Stimulující účinek kyseliny benzhydrylsulfinylacetohydroxamové se projevuje tím lépe, čím je spontánní pohybová aktivita nižší následkem přivyknutí zvířat na kotec.
— Obnovení pohybové aktivity po hypoxii
Po anoixii se myši, které obdržely kyselinu benzhydrylsulfinylacetohydroxamovou v dávkách 512, 128 a 32 mg/kg, vyznačují zřetelně vyšší pohybovou aktivitou oproti kontrolním zvířatům.
Z výsledků uvedených zkoušek vyplývá, že kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová vyvolá, pokud jde o psychofarmakologii zvířat tyto stimulační účinky:
excitaci a hyperreaktivitu, hypermotilitu.
Pro zjištění, zda účinnost kyseliny benzhydrylsulfinylacetohydroxamové dosahuje úěinnosti amfetaminů nebo psychostimulačních látek, byly provedeny srovnávací zkoušky s amfetaminem a kofeinem, jejichž výsledky jsou shrnuty v tabulce IV.
Tabulka IV
Testy kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová amfetamin
excitace + + +
reaktivita z z
teplota (S) + z /
teplota (R) 0
stereotypie 0 +
potencializace apomorfinu 0 +
potencializace amfetaminů 0
antireserpinový účinek (teplota) ± +
antireserpinový účinek (ptoza) 0 +
antioxotremorinový účinek (teplota) ± +
antioxotremorinový účinek (třas) + +
antioxotremorinový účinek (periferní) 0 +
test se 4 deskami z z
křeče vyvolané elektrošokem - z
spontánní motilita z z
reziduální motilita / + + +
obnovení pohybové z H—h + (a) -
kofein ±
+ +
ΊΟ
ΊΟ aktivity po hypoxii toxicita ve skupině + (a) — mortalita teplota (S) = subkutánní teplota teplota (R) = rektální teplota 0 = žádný účinek + = zaznamenatelný účinek -I- = citelný účinek + 0 + + = intenzívní účinek + + + = velmi intenzívní účinek z = zvýšení z z = významné zvýšení — snížení n \ = významné snížení
Interakce s amfetaminem
Amfetamin (2 mg/kg; intraperitoneální aplikace] se vstříkne 30 minut po aplikaci kyseliny benzhydrylsulfinylacetohydroxamové (6 krys/dávka). Tato kyselina vcelku nemění stereotypní chování, vyvolané amfetaminem u krys (nepotencializuje amfetamin).
Interakce s reserpinem
Skupinám 6 myší se intraperitoneálně vstříkne reserpin (2,5 mg/kg) 4 hodiny před podáním kyseliny benzhydrylsulfinylacetohydroxamové.
— Účinek na teplotu
Při dávkách 256 a 64 mg/kg působí kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová, částečně proti snížení teploty, vyvolanému reserpinem.
— Účinek na ptozu
Kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová nevyvolává zvýšení ptozy, způsobené reserpinem.
Interakce s oxotremorinem minut po aplikaci kyseliny benzhydrylsulfinylacetohydroxamové se myším (6/dávka) intraperitoneálně vstříkne 0,5 mg/kg oxotremorinu.
— Účinek na teplotu
V některých dávkách (256, 16 a 4 mg/kg, nikoliv však 64 mg/kg) působí kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová mírně proti snížení teploty, vyvolanému exotremorinem.
— Účinek na třasy
Kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová snižuje mírně ve všech dávkách intenzitu třasu vyvolaných oxotremorinem.
— Účinek na periferní cholinergní symptony
Kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová nemá vliv na zvýšení slinění, slzení a defekace, způsobené oxotremorinem.
Účinek na test se 4 deskami, na trakční test a na elektrický šok
Test se provádí se skupinami 20 myší 30 minut po aplikaci kyseliny benzhydrylsulfinylacetohydroxamové.
Kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová vyvolává ve velkých dávkách (256 a 64 mg/kg) zvýšení počtu potrestaných přeběhů. Při malé dávce (4,1 mg/kg) vyvolává mírné snížení počtu potrestaných přeběhů. V žádné dávce kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová nevyvolává větší pohybový deficit. Pouze při vysoké dávce (256 mg/ /kg) způsobí velmi mírný antagonismus vůči křečím, způsobeným elektrickým tokem.
200198 kontrolní zvířata roztok arabské roztok arabské roztok arabské roztok arabské gumy gumy gumy gumy aktimetrie .2 +->
Φ a
ti
4*1 ca 'CD
4tí w
ca t-l ca
4tí o
+-»
N
O
Ch φ
'b +~>
Φ
4tí ca 'Φ
4tí <Z5 ca
4tí o
4->
N o
B
Φ *B 4—1
Φ
4tí ca 'Φ
4tí w
ca b
ca ,05 'C
Β
Φ
Β • ř—t
4-»
4tí ca
Λ >,><
Β Ρ ti £ > £ ti £? Ν rti β £ £ φ Λ Ο ctí Ρ
> β 4tí O 4-J β 43 C 2 a 'ti >
B ti N O B ti C/5 ι—i >> ti O
00 B 00 4tí OQ β
>»
B O ti £ r>^ti
'Φ 'Φ ΰ >? 'Φ
ti 4tí N ti 4tí
ω 00 ti © cn
42 tiJ 42
ti t-l ti t-l X Φ 42 o ti B
ti ti ti £ ti
4tí O £* 4tí O ti t*' 71 .5 '« 4tí O ÍB
B P B € 2 a > B ti
N O ti ti N O B ti ι^β 2 N O B ti
B oo B 00 44 co B B 00
Λ
B O
ΊΡ £
'Φ 43 S' 'Φ 'φ
4tí N >5 4tí 4tí
w β θ (Λ σο
42 ω ω 42 42
ti B rC 42 ς> ti Β ti Β
ti ti ti
4tí O £? .2 >> Γ—1 β 'Cd 4tí Ο 4tí Ο >»
B P 2 a > 4~> Ρ 4-» Ρ
N O ti ti S.a ° >>» β ο Ν Ο Β ti Ν Ο Β ti
B 00 44 co Β Β 00 Β 00
' ca B O go ω $
-a o íS s >· <—i fi '3 a) cj > S,» o 44 ΙΛ S 'Φ
4tí w
ca t-l ca
4tí o
+-j
N
O
B 'Φ
4tí c/í ca t-l ca 'Φ
4tí
Μ ca t-l ca
>» 4tí Ο >, 4tí Ο
S 4-» Ν 2 Ν Β
β Ο β Ο β
60 Β 60 Β 60
Λ <0
t. O
Ό £ >>a.
&
N Λ β <3 S ω -° o 2 * β >, ‘S.
5, 5 110 c 2 a > E w r—i n 4tí «Ββ
Ό
O
4tí í CO ca b P
N £ tí O »—I J_J ti ti
O
Φ ca ti ω £ « a >· 3 44 W
Λ al > e ·>φ S CO
Λ
B P ti £ 43
N £
CJ © Τ' j_» ca ti •ch
Ό
O ω
o «
β < ca rs
Ol p N ti ti ©
B j-j ti ti • f—I β
o co β 'Cd >
>/3 § λ « 6 ω
!Λ ti s
CO
Φ ca ti
Φ
Φ ti £
ti
Φ ω , £>·» ^3 44 W rrl > a ti fi co
Z výsledků těchto porovnávacích zkoušek vyplývá, že kyselina benzhydrylsulfinylacetohydroxamová se odlišuje od amfetaminů tím že nevyvolává stereotypii, potencializaci apomorfinu a amfetaminů, antagonismus oproti reserpinu a zvláštní toxicitu u skupin nižších.
Jedná se tedy o psychostimulační látku, která se svými účinky blíží spíše kofeinu přes jisté rozdíly: nevyvolává potencializaci apomorfinu, antagonismus vůči snížení teploty způsobenému reserpinem, a nevyvolává prohloubení účinků elektrického šoku a hypoxie.
B Pokusy s ostatními sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu — Hydrochlorid benzhydrylsulfinylacetamidoximu (viz příklad 2) působí na centrální nervovou soustavu. Vyznačuje se antagonistickým účinkem oproti oxotremorinu bez mydriatického účinku. Potencializuje stereotypii vyvolanou amfetaminem a způsobuje hyperreaktivitu, vůči dotyku u myši.
— Hydrochlorid 2-(2-benzhydrylsulfinylethyl)-.A2-imidazolinu (viz příklad 3] se kromě účinku na centrální nervovou soustavu vyznačuje antiedematickým účinkem při zkoušce s karageninovým edemem.
— Hydrochlorid N-[ 2-(benzhydrylsulfinyl)-ethyl jmorf olinu (viz příklad 4] se vyznačuje řadou psychofarmakologických účinků, které jsou blízké účinkům tricyklických sloučenin proti depresi, to jest účinkem proti reserpinu, účinkem proti oxotremorinu, potencializací (metabolickou) amfetaminové stereotypie, ochranou proti křečím, vyvolaným elektrickým šokem, výraznou mydriasou a hypotermií při velké dávce,
Nad to se vyznačuje aj určitým účinkem na zkoušku se 4 deskami (jako imipramin a amitripthylin, nikoliv však nortrlpthylinj, a
- bj sedativním účinkem při dávkách, blízkých toxické dávce (jako imipramin a nortripthylin, nikoliv však amitripthylin J. Rovněž vyvolává obnovení pohybové aktivity u myši, přivyklé na svůj kotec.
Hydrochlorid N- [ 2- (benzhydrylsulfinyl J ethyl jmorf olinu, se při intraperitoneální aplikaci u myši vyznačuje hodnotou DL-0 vyšší než 512 mg/kg.
— Hydrochlorid N-[2-(benzhydrylsulfinyl)-ethyl] piperidínu (viz příklad 5] působí na centrální nervovou soustavu. Do jeho psychofarmakologického spektra spadá prodloužení doby trvání stereotypie vyvolané amfetaminem, mírný účinek vůči oxotremorinu, nevyvolávání antireserpinového účinku, zvýšení spontánní motility u myši (při pouhé dávce 1 mg/kg J a stimulace residuální motility u myši (při dávce 8 mg/kg).
Hydrochlorid N-[ 2-(benzhydrylsulfinyl)ethyl] piperidínu se při intraperitoneální aplikaci u myši vyznačuje hodnotou DL-0 vyšší než 128 mg/kg.
— Kyselina 3-(benzhydrylsulfinyl J-propionhydroxamová (viz příklad 6) je málo toxickou látkou (její hodnota DL-0 je při intraperitoneální aplikaci na myši vyšší než 1024 mg/kg). V oblasti psychotropní vyvolává u zvířete uklidnění s hypoxnotilitou u myši a u krysy, snížení spontánní motility u myši a hyperreaktivitu u myši a u krysy.
— Do spektra psychofarmakologické účinnosti hydrochloridu 3-benzhydrylsulfinylj-propionamidoximu (viz příklad 7) spadá prodloužení doby trvání stereotypie vyvolané amfetaminem u krysy, zvýšení hypotermie vyvolané reserpinem (bez změny ptozy způsobené reserpinem), mírný účinek oproti oxotremorinu a zvětšení spontánní motility u myši (při dávkách 2, 8 a 32 mg/kg J.
Hodnota DL-0 hydrochloridu 3-(benzhydrylsulifnylj-propionamidoximu při intraperitoneální aplikaci u myši je vyšší než 256 mg/kg.
— Hydrochlorid 4-(benzhydrylsulfinyl)butyramidoximu (viz příklad 8} má účinek na centrální nervovou soustavu. Do spektra jeho psychofarmakologických účinků spadá jednak, při velké dávce, hypotermie, hypomotilita, zvýšení hypotermizačních účinků reserpinu a oxotremorinu, prohloubení lethálních účinků elektrického šoku, jednak při středních dávkách, účinnost typu spíše stimulačního, avšak vždy velmi mírné intenzity: hyperreaktivita, potencializace, amfetaminu, nestálá residuální hypermotilita.
Hodnota DL-0 hydrochloridu 4-(benzhydrylsulfinylj-butyramidoximu je při intraperitoneální aplikaci u myši vyšší než 512 mg/ /kg.
— Kyselina 4-(benzhydry lsulf inyl) butyrohydroxamová (viz příklad 9) má účinek na centrální nervovou soustavu. Její hodnota DL-0 je při intraperitoneální aplikaci u myši vyšší než 1024 mg/kg.

Claims (4)

  1. PREDMET
    1. Způsob výroby benzhydrylsulfinylových derivátů obecného vzorce I,
    VYNALEZU ve kterém n má výše uvedený význam a R’ je prekursorem skupiny R, a v takto získané benzhydrylsulfinylové sloučenině obecného vzorce IV n znamená celé Číslo 1, 2 nebo 3 a R znamená dusíkatý zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující C(=O)NHOH, C(=NH)NHz, C( = NH)NHOH, 2-Z:Aimidazolinyl a NR1R2, kde Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 3 a R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 3 a skupinu CH2CH2OH, přičemž Ri a Ra mohou společně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, 4-methylpiperidinovou skupinu a azepinovou skupinu, jakož i jejich adičních solí, vyznačený tím, že se peroxidem vodíku oxiduje buď benzhydrylthio-derivát obecného vzorce II, se skupina R’ převede na skupinu R, načež se případně volná báze převede na její adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se oxidace provádí alespoň 30,3% peroxidem vodíku v prostředí kyseliny octové při teplotě nepřesahující 50 °C.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použije benzhydrylthioderivátu obecného vzorce II, kde R znamená morfolinovou, piperidinovou nebo 2-A2-imidazolinylovou skupinu nebo skupinu C(=O)NHOH nebo C(=NH)NHOH a n má výše uvedený význam.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu C(—OjNHOH, vyznačený tím, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce III, kde R’ znamená skupinu COOH, s peroxidem vodíku, získaná kyselina benzhydrylsulfinylalkylkarboxylová se esterifikuje alkanolem, s výhodou methanolem, a vzniklý ester se pak nechá reagovat s hydroxylaminem NH2OH za vzniku vyráběné kyseliny hydroxamové.
    ve kterém n a R mají výše uvedený význam, nebo benzhydrylthio-derivát obecného vzorce III,
CS766356A 1975-10-02 1976-10-01 Zapojení ventilu pro regulaci brzdného tlaku ve vzduchotlakových brzdových soustavách CS200195B2 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB40419/75A GB1520812A (en) 1975-10-02 1975-10-02 Benzhydrylsulphinyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200195B2 true CS200195B2 (cs) 1980-08-29

Family

ID=10414819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS766356A CS200195B2 (cs) 1975-10-02 1976-10-01 Zapojení ventilu pro regulaci brzdného tlaku ve vzduchotlakových brzdových soustavách

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4066686A (cs)
JP (1) JPS6045186B2 (cs)
AT (1) AT347426B (cs)
AU (1) AU511619B2 (cs)
BE (1) BE846880A (cs)
CH (1) CH614934A5 (cs)
CS (1) CS200195B2 (cs)
DE (1) DE2642511C2 (cs)
DK (1) DK151009C (cs)
ES (1) ES452063A1 (cs)
FI (1) FI63220C (cs)
FR (1) FR2326181A1 (cs)
GB (1) GB1520812A (cs)
GE (1) GEP19960242B (cs)
HU (1) HU175109B (cs)
IE (1) IE43553B1 (cs)
IL (1) IL50599A (cs)
LU (1) LU75909A1 (cs)
NL (1) NL187629C (cs)
NO (1) NO143219C (cs)
NZ (1) NZ182207A (cs)
OA (1) OA05444A (cs)
PH (1) PH12533A (cs)
PL (1) PL105506B1 (cs)
PT (1) PT65648B (cs)
SE (1) SE431088B (cs)
SU (1) SU651693A3 (cs)
YU (1) YU40464B (cs)
ZA (1) ZA765830B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1106403A (en) * 1977-04-29 1981-08-04 Victor Lafon Process for preparing (3,4-dichlorophenyl-sulphinyl)- acetamidoxime and its addition salts
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2528040A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylethylamines, procede de preparation et utilisation en therapeutique
GB8320943D0 (en) * 1983-08-03 1983-09-07 Lilly Industries Ltd Organic compounds
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2569186B1 (fr) * 1984-08-20 1986-09-05 Lafon Labor Derives de 1-(n-(a-amino-a-methylacetyl)-aminophenyl)-2-amino-propanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique
DE3604050A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Boehringer Mannheim Gmbh Thioether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2606015B1 (fr) * 1986-08-13 1989-05-19 Lafon Labor Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
JPH02162176A (ja) * 1988-12-14 1990-06-21 Sanyo Electric Co Ltd ライトの取付装置
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
US5571825A (en) * 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
NZ337298A (en) * 1997-02-27 2002-11-26 American Cyanamid Co N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6492396B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6875893B2 (en) * 2002-05-23 2005-04-05 Cephalon, Inc. Preparations of a sulfinyl acetamide
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
EP1437345A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-14 Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde Novel method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate
WO2004075827A2 (en) * 2003-01-31 2004-09-10 Alembic Limited Process for the preparation of 2-[(diphenylmethyl) thio] acetamide
CA2511992A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Mallinckrodt Inc. Process for preparing benzhydrylthioacetamide
ITMI20031298A1 (it) * 2003-06-26 2004-12-27 Erregierre Spa Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i).
WO2005046854A2 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of diphenylmethylsulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP2043623A4 (en) * 2006-07-12 2013-03-20 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLE FORMULATIONS OF MODAFINIL
CN101641090B (zh) * 2006-12-19 2012-12-05 亚勒斯有限公司 莫达非尼在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用
USD681056S1 (en) * 2012-09-09 2013-04-30 Apple Inc. Electronic device
US9862679B2 (en) 2013-03-08 2018-01-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer, National Institutes Of Health Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
CN104610108B (zh) * 2015-01-27 2016-03-30 潍坊医学院 一种中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物的合成方法
US11365195B2 (en) 2017-11-13 2022-06-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
KR102126389B1 (ko) 2018-09-14 2020-06-25 셀라이온바이오메드 주식회사 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR102277739B1 (ko) 2019-12-11 2021-07-15 셀라이온바이오메드 주식회사 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2394597A (en) * 1942-07-09 1946-02-12 Eastman Kodak Co Preparation of organic dhsocyanates
NL6406688A (cs) * 1964-06-05 1965-12-06

Also Published As

Publication number Publication date
IL50599A (en) 1980-09-16
PH12533A (en) 1979-05-17
NZ182207A (en) 1978-03-06
ES452063A1 (es) 1977-10-01
JPS5246058A (en) 1977-04-12
DK151009C (da) 1988-02-29
FR2326181A1 (fr) 1977-04-29
FI762810A (cs) 1977-04-03
FR2326181B1 (cs) 1980-08-08
AU1818876A (en) 1978-04-06
SE7610940L (sv) 1977-04-03
YU40464B (en) 1986-02-28
NO143219B (no) 1980-09-22
FI63220B (fi) 1983-01-31
AT347426B (de) 1978-12-27
NL187629C (nl) 1991-12-02
PL105506B1 (pl) 1979-10-31
JPS6045186B2 (ja) 1985-10-08
NO143219C (no) 1981-01-07
NL187629B (nl) 1991-07-01
NL7610929A (nl) 1977-04-05
LU75909A1 (cs) 1977-05-11
GB1520812A (en) 1978-08-09
PT65648A (pt) 1976-10-01
IE43553B1 (en) 1981-03-25
IE43553L (en) 1977-04-02
BE846880A (fr) 1977-04-01
ATA720876A (de) 1978-05-15
CH614934A5 (cs) 1979-12-28
DK437576A (da) 1977-04-03
DK151009B (da) 1987-10-12
NO763372L (cs) 1977-04-05
OA05444A (fr) 1981-03-31
AU511619B2 (en) 1980-08-28
HU175109B (hu) 1980-05-28
GEP19960242B (en) 1996-06-01
IL50599A0 (en) 1976-12-31
US4066686A (en) 1978-01-03
DE2642511C2 (de) 1986-07-31
FI63220C (fi) 1983-05-10
SU651693A3 (ru) 1979-03-05
ZA765830B (en) 1977-09-28
YU241476A (en) 1982-02-28
SE431088B (sv) 1984-01-16
PT65648B (fr) 1978-04-07
DE2642511A1 (de) 1977-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS200195B2 (cs) Zapojení ventilu pro regulaci brzdného tlaku ve vzduchotlakových brzdových soustavách
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
US4146647A (en) Substituted phenyl-amidines
US4177290A (en) Acetamide derivatives
US4098824A (en) Benzhydrylsulphinyl derivatives
FR2528038A2 (fr) Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
NZ205472A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
IE58868B1 (en) 3-Phenyl-tetrahydropyridine derivatives, process for their preparation and their use in therapy
EP0077427A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US3989722A (en) 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides
CH630606A5 (en) Phenylamidine derivatives useful especially in therapeutics
US4367239A (en) Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation
US3758546A (en) Methoxy amine derivatives and process for preparing them
CA1093582A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles propylenediamines
JPH0730047B2 (ja) フェニルピペラジン誘導体、その付加塩、これらを含む中枢神経系の抗抑製剤、免疫調節剤並びにその製造方法
JPH0522704B2 (cs)
EP0106860B1 (fr) Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
KR800000144B1 (ko) 벤즈 히드릴 술피닐 유도체의 제조방법
CS272247B2 (en) Method of dioxazocine&#39;s derivatives production
HU208118B (en) Process for producing tetrahydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4690950A (en) 1-[N-(α-amino-α-methylacetyl)aminophenyl]-2-aminopropanone derivatives
HU193547B (en) Process for production of 7h-dibenzo/a,c/-cyclohepto 5-en-7-on derivates and products containing such combinations being of antidepressant influence, suitable for medical treatment of ulcus in the intestine and stomach tract
FR2509730A1 (fr) Nouveaux phenols o-halogenes et o-substitues par un heterocycle, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-hypertenseurs, et nouveaux intermediaires de synthese
FR2460301A2 (fr) Derives de fluorenes et fluoranthenes et leur application en therapeutique