NO143219B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av benzhydrylsulfinyl av nedenstående formel I, som er nyttige som terapeutisk aktive midler som spesielt virker på sentralnervesystemet.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen gjør det mu-lig å fremstille forbindelser av den generelle formel:

hvor n er et helt tall med verdien 1, 2 eller 3, og R er en nitrogenholdig rest valgt blant følgende grupper: C (=0) -NHOH, -C (=NH) -NHOH, 2-A^-imidazolinyl / morfolinyl og piperidinyl,

og eventuelle addisjonssalter derav. Med addisjonssalter menes her syreaddisjonssalter og ammoniumsalter.

Produktene med formel I fremstilles ved en fremgangs-måte som omfatter å oksydere et svovelderivat av formel II:

hvor n og R er som definert ovenfor, ved hjelp av H202• Alter-nativt foretas en slik oksydasjon på en forbindelse av formel III: hvoretter man forestrer den dannede forbindelse til en forbindelse av formel IV:

hvor R' er en lavere alkylgruppe, og den fremstilte ester behand-les med NH2OH. Om nødvendig, omdannes den oppnådde frie base til syreaddisjonssalt.

Fortrinnsvis utføres oksydasjonen av sulfidet med formel II i eddiksyre med konsentrert hydrogenperoksyd, dvs. hydrogenperoksyd med minst 110 volumstyrke (dvs. vann som inneholder minst 33 vekt% hydrogenperoksyd). I løpet av denne oksydasjon må man unngå dannelse av en relativt betydelig mengde av det tilsvarende sulfoksydderivat. I praksis, hvis man arbeider ved 100°C i én time, eller mer enn en time, med hydrogenperoksyd av 110-124 volumstyrke, oppnår man i alt vesentlig bare det nevnte sulfonylderi-vat. Dessuten, for bare å oppnå sulfinylderivatet arbeider man ved en temperatur lavere enn eller lik 50°C (generelt i én time eller mer). Da reaksjonen er eksoterm, ved den enkle blanding av reaksjonspartnerne i eddiksyre, oppnår man uten tilleggsoppvarm-ning en temperatur på 37-45°C.

. Uten å avvike fra oppfinnelsens ramme kan den fremgangs-måte som er anbefalt ovenfor, erstattes med en ekvivalentmetode som består i først å danne en benzhydrylsulfinylforbindelse av formel IV hvor R' er en forløper for den nitrogenholdige gruppe R (særlig en cyanogruppe, en aminogengruppe, en karboksylsyregruppe eller en karboksylatgruppe), for deretter å danne eller innføre gruppen R i henhold til følgende arbeidsligning:

som innebærer i og for seg kjente reaksjoner.

Det henvises spesielt til eksempel 1 bis vedrørende

den alternative utførelse av oppfinnelsen hvorved det i industriell målestokk fremstilles en forbindelse ved den nevnte operasjons-mekanisme.

Forøvrig vil man i andre eksempler se at man kan anven-de tilnærmet støkiometriske mengder av hydrogenperoksyd og sulfid-forbindelsen II. Disse eksempler illustrerer forøvrig fremstilling av sulfider II som her anvendes som utgangsmaterialer, og fremstilling av addisjonssalter ut fra basene av formel I (f.eks. ved omsetning av den frie base med en mineralsyre eller organisk syre). Blant de syrer som kan anvendes, kan man spesielt nevne saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, maursyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, askorbinsyre, sitronsyre, eddiksyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, melkesyre, ravsyre, benzoesyre, salicylsyre, acetylsalicylsyre, eplesyre, vinsyre, glutaminsyre og asparaginsyre.

I den etterfølgende tabell I er det angitt en rekke produkter som fremstilles i henhold til oppfinnelsen.

Andre fordeler og karakteristika vil lettere forstås ved lesning av de følgende eksempler som ikke på noen måte er be-grensende for oppfinnelsen, men bare gis for å illustrere dem. Smeltepunktene er bestemt på Kofler-benk.

Eksempel - 1

Benzhydrylsulfinyl- acetohydroksamsyre

tallkode CRL "4 0028

a) Difenylmetantiol

I en 500 ml trehalskolbe som er utstyrt med mekanisk

raring i sentrum, med en trakt og med en kjøler på sidehalsene, innføres 15,2 g (0,2 mol) tiourea og 150 ml avmineralisert vann.

Temperaturen i reaksjonsblandingen justeres til 50°C, og mens oppvarmningen fortsetter, tilsetter man på én gang 49,4 g (0,2 mol) bromdifenylmetan.

Etter tilbakeløpskjøling i ca. 5 minutter avkjøles løsningen som er blitt klar, til 20°C, hvoretter man dråpevis, mens temperaturen opprettholdes, tilsetter 200 ml 2,5 n NaOH.

Temperaturen holdes igjen ved tilbakeløpskjøling i

30 minutter, og etter at temperaturen er gått tilbake til omgivelsestemperatur (15-25°C), surgjøres den vandige løsning med 45 ml konsentrert saltsyre. Den overstående olje ekstraheres med 250 ml dietyleter, og den organiske fase vaskes med 4 x 80 ml vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Man oppnår således 39 g rått difenylmetantiol. Utbyttet = 97,5%.

b) Benzhydryl- tioeddiksyre

I en 250 ml kolbe utstyrt med magnetrører og oppadgående

kjøler innføres suksessivt 10 g (0,05 mol) difenylmetantiol og 2 g (0,05 mol) NaOH i løsning i 60 ml avmineralisert vann. Man lar dette være i kontakt i 10 minutter under røring og tilsetter så på én gang en løsning som består av 7 g (0,075 mol) kloreddiksyre, 3 g (0,075 mol) NaOH i tablettform og 60 ml avmineralisert vann.

Man oppvarmer til 50°c i løpet av 15 minutter, vasker den vandige løsning med 50 ml eter og surgjør, etter dekantering, med konsentrert saltsyre. Man oppnår således, etter filtrering, 10,2 g benzhydryltioeddiksyre, smp. = 129-130°C. Utbytte = 79%.

c) Benzhydryltioetylacetat

Man oppvarmer til tilbakeløpskjøling i 7 timer følgende

reaksjonsblanding:

10,2 g (0,0395 mol) benzhydryltioeddiksyre

100 ml vannfri etanol

2 ml svovelsyre.

Etter at oppvarmningen er avsluttet, fordampes etanolen under vakuum. Den resterende olje tas opp i 100 ml etyleter, hvoretter den organiske løsning vaskes med vann, med en vandig løsning av natriumkarbonat, deretter med vann til nøytral pH-verdi i vaskevannet. Etter tørking over natriumsulfat fordampes løsningsmidlet. Man oppnår således 10,5 g benzhydryltioetylacetat. Utbytte = 93%.

d) Benzhydryltiohydroksameddiksyre

Man fremstiller følgende tre løsninger:

Man oppvarmer eventuelt løsningene for at de skal bli klare, og deretter, når temperaturene er gått tilbake til under 40°C, tømmes metanolløsningen av kalilut ned i alkoholløsningen av hydroksylaminhydroklorid. Til slutt, ved en temperatur på ca. 5-l0°c, tilsettes løsningen av benzhydryltioetylacetat. Etter 10 minutters kontakt titreres natriumkloridet, og den~oppnådde klare løsning får henstå i ca. 15 timer ved omgivelsestemperatur. Metanolen fordampes så under redusert vakuum, restoljen tas opp

med 100 ml vann, og vannløsningen surgjøres med 3 n saltsyre.

Den utkrystalliserte hydroksamsyre filtreres, vaskes med vann og tørkes. Man oppnår 9,1 g av produktet. Utbyttet = 87, 5% ; smp. = 118-120°C.

e) CRL 40028

10,4 g (0,038 mol) benzhydryltiohydroksameddiksyre

oksyderes ved 40°C i 2 timer med 3,8 ml (0,038 mol) hydrogenperoksyd av 110 volumstyrke i 100 ml eddiksyre.

Når oksydasjonen er avsluttet, fordampes eddiksyren under redusert vakuum, og restoljen tas opp med 60 ml etylacetat. Det utkrystalliserte produkt krystalliseres, renses ved rekrysta-1-1 isasjon fra en blanding av etylacetat og isopropylalkohol (3:2,

i volum).

Man oppnår således 8 g CRL 40028. Smp. = 159-160°C. Utbytte = 73%.

Løselighet i vann: < 1 g/l.

Eksempel 1 bis

Eksempel 1 bis vedrører fremstilling av benzhydryl-sulfinylhydroksameddiksyre, som er gjenstanden for ovenstående eksempel 1, i industriell skala.

a) Syntese av benzhydryltioeddiksyre

I en 20 liters reaktor oppløses 1,003 kg tiourea i

5,72 liter 48% bromhydrogensyre og 0,880 liter vann. Man oppvarmer til 60°C og innfører 2,024 kg benzhydrol. Man øker temperaturen til 95°C og avkjøler til omgivelsestemperatur, 15-25°C. Man filtrerer krystallene og vasker dem med vann. Man oppslemmer igjen i 5,5 liter vann og innfører dette i en 20 liters reaktor sammen med 3,5 liter natronlut (d = 1,33). Man oppvarmer til 70°c og lar det langsomt flyte inn 1144 g kloreddiksyre oppløst i 2,2 liter vann. Man opp-

rettholder tilbakeløpskjølingen i 30 minutter etter at kloreddik-syren er tilsatt. Man avkjøler til omgivelsestemperatur (man opp-

når således benzhydryltioeddiksyre som man ikke isolerer).

b) Syntese av benzhydrylsulfinyleddiksyre

I ovennevnte reaksjonsblanding lar man tilflyte i løpet

av 3 timer mot 30°c 1,430 liter hydrogenperoksyd av 130 volumstyrke. Man heller dette så ned i 22 liter vann, filtrerer det uløselige materiale og surgjør med saltsyre (d = 1,18). Man filtrerer, vasker med vann ved oppslemming, og tørker. Man oppsamler således benzhydrylsulf inyleddiksyre .

c) Syntese av benzhydrylsulfinylmetylacetat

Man satser ovennevnte syre i en 20 liters reaktor sam-

men med 6 liter vann. Man tilføyer 1,1 liter natronlut (d = 1,33)

og 1,848 kg natriumbikarbonat. Man tilfører 2,1 liter dimetyl-sulfat. Etter en time initierer man krystallisasjonen. Man filtrerer, tørker, vasker. Man oppsamler benzhydrylsulfinyImetylacetatet.

d) Syntese av benzhydrylsulfinylacetohydroksamsyre ( CRL 40028

I en 20 liters reaktor satses følgende:

8,3 liter vann

3,3 liter natronlut (d = 1,33) og

1,529 kg hydroksylaminjhydroklorid.

Deretter tilsetter man ovennevnte ester og rører i 4 timer. Man heller denne løsning ned i blandingen av:

17 liter vann

3 liter saltsyre (d = 1,18) og

4 liter metylenklorid,

og man rører. Man filtrerer krystallene og gjenoppslemmer dem i 9 liter vann, deretter i 5 liter metylenklorid. Man tørker krystallene i tørkeskap under vakuum ved 30°C til konstant vekt. Produkt-

et rekrystalliseres ut fra kloroform. Man oppnår benzhydrylsulfinylacetohydroksamsyre i ren form med et totalt utbytte på 53%.

Smp. = 158-160°C.

Eksempel 2

Benzhydrylsulf inylacetamidoksim. hydroklor id

(C^Hr) ^CH-S0-CH.-C(=NH)NH0H . HCl

6 5 2 2

tallkode CRL 40048

I

a) Benzhydrvltioacetonitril

I en 250 ml kolbe utstyrt med magnetrører innføres

20 g (0,1 mol) difenylmetantiol, 50 ml vannfri metanol og 100 ml (0,1 mol) av 1 n natronlut.

Etter 15 minutters kontakt ved romtemperatur tilsettes dråpevis 6,91 ml (0,11 mol) kloracetonitril, og deretter lar man dette være i kontakt i 30 minutter. Etter at reaksjonen er avsluttet fordampes etanolen under redusert vakuum, hvoretter det vannuløselige nitril ekstraheres med 150 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes tre ganger med 50 ml vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter avdampning av løsningsmidlet gjenopptas restoljen i et minimum av isopropanol, hvilket avsetter 13,3 g benzhydryltioacetonitril. Smp. = 77-78°C. Utbyttet = 55,6%.

b) Benzhydryltioacetamidoksim hydroklorid

I en 250 ml énhalskolbe utstyrt med magnetrører og

kjøler innføres 11 g (0,11 mol) kaliumbikarbonat, 7,65 g (0,11 mol) hydroksylaminhydrokloridog 50 ml avmineralisert vann.

Når brusingen som skyldes utvikling av CO2 er avsluttet, tilfører man på én gang 13,3 g (0,0556 mol) benzhydryltioacetonitril i løsning i 200 ml butanol, hvoretter man hever reaksjonsblandingens temperatur til tilbakeløpskjøling for azeotropen vann/butanol i 3 timer. Etter at reaksjonen er av sluttet, fordampes løsningsmidlene under redusert vakuum, og restoljen som er tatt opp i 150 ml etylacetat, vaskes to ganger med 50 ml vann, hvoretter den organiske løsning tørkes over magnesiumsulfat. Etter filtrering av MgSO^ utfelles amidoksimh<y>drokloridet ved tilsetning av eterhydroklorid. Man oppnår således 15,3 g benzhydryltioacetamidoksimhydroklorid hvis base som frigjøres av ammoniakk, smelter ved 112°C. Utbyttet 89%.

c) CRL 40048

15,4 g (0,05 mol) benzhydryltioacetamidoksiirihydroklorid

oksyderes ved 45°C i en time med 5 1 (0,05 mol) hydrogenperoksyd med 110 volumstyrke i 120 ml ren, krystalliserbar eddiksyre. Når oksydasjonen er avsluttet, fordampes eddiksyren under redusert vakuum, og restoljen som er tatt opp i 300 ml avmineralisert vann, alkaliseres med ammoniakk etter filtrering av den vandige løsning gjennom aktivkull. Den krystalliserte amidoksimbase smelter ved 143°C. Den filtreres, tørkes, tas opp i 100 ml aceton.Hydrokloridet

utfelles ved tilsetning av eterhydroklorid, og man oppnår således 11,5 g CRL 40048 som spaltes fra og med 150°c. Utbyttet = 71%.

Dosering av mineralsk klor (Volhard):

Beregnet: 10,92%

Funnet: 11,17%

Løselighet i vann: 100 g/l.

Eksempel 3

Hydroklorid av 2-( 2- benzhydrylsulfinyletyl)- /^ 2<-> imidazolin

Tallkode CRL 40066

a) hydroklorid av benzhydryltioproprioniminoetylester

Man tilsetter kalt 9,2 ml (0,2 mol) 3-klorpropionitril

til en løsning (under røring) av 20 g (0,1 mol) benzhydryltio i 75 ml etanol og 110 ml ln NaOH. Man rører i en time ved 30°C, ekstraherer med eter, vasker med vann, tørker og filtrerer. Man tilføyer til filtratet 10 ml etanol og metter med gassformig, tørr HCl. Man lar dette ha kontakt i 48 timer. Så tilsetter man 100 ml eter og tørker slik at man oppnår 23 g av produktet. Smp. = 70-75°C.

b) hydroklorid av 2-( 2- benzhydryltioetyl)2- imidazolin

Man oppvarmer i 2 timer ved tilbakeløpskjøling en løs-ning av 15,5 g (0,046 mol) av ovennevnte iminoesterhydroklorid og 3,5 ml etylendiamin i 100 ml etanol. Man fordamper til tørrhet under vakuum, tar fordampningsresten opp med vann sammen med 1 til 2 dråper konsentrert HCl og ekstraherer med eter. Man utfeller basen med konsentrert NaOH, tørker og vasker med vann.

Man oppnår 11 g av produktet. Utbyttet = 81%.

Smp. = 102-103°C.

c) CRL 40066

I

Man oksyderer ved 50 C i 1 time 11,6 g (0,035 mol) av klorhydratet av 2-(2-benzhydryltioetyl-^ 2 -imidazolin i løsning i 35 ml eddiksyre med 3,5 ml hydrogenperoksyd med 110 volumstyrke. Man fordamper til tørrhet under vakuum, tar opp fordampningsresten i aceton og tørker". Man rekrystalliserer ut fra isopropanol. Man oppnår produktet CRL 40066 med et totalt utbytte på 40%. Det er et hvitt pulver som smelter ved 162-164°c under åpning.

Eksempel 4

Hydroklorid av N- f2-( benzhydryl- sulfinyl)- etylT- morfolin

Tallkode CRL 40221

a) Hydroklorid av N- f2-( benzhydryl- tio)- etyl1- morfolin

I en trehalskolbe på 500 ml, utstyrt med magnetrører,

trakt og kjøler, innføres 7,6 g (0,1 mol) tiourea og 100 ml avmineralisert vann. Man oppvarmer til 50°C og tilsetter på én gang 20,2 5 g (18 ml; 0,1 mol) klordifenylmetan. Man tilbakeløps-kjøler inntil løsningen blir klar, man avkjøler til 20°C og tilsetter dråpevis 200 ml 2,5 n NaOH.

Den resulterende løsning (som omfatter benzhydryltio-latet av natrium som således har dannet seg) og opprettholder så tilbakeløpskjøling i en time, hvoretter man, etter at temperaturen er justert til 50°C, tilsetter dråpevis en løsning av 18,6 g (0,1 mol) av hydrokloridet av 2-kloretylmorfolin i 80 ml vann. Temperaturen i reaksjonsmiljøet heves så til tilbakeløpskjøling i 2 timer..

Man avkjøler, ekstraherer den olje som har dannet seg med eter, ekstraherer så eterløsningen med 3 x 70 ml ln HCl.- I vannet, i surt miljø, utfelles det forventede produkt. Man tørker det og rekrystalliserer det så ut fra isopropanol. Man oppsamler således 26,6 g av hydrokloridet av N-<T>2-(benzhydryl-tio)-etyl]-morfolin.

Smp. = 176°C. Utbyttet i forhold til klordifenylmetan = 76%.

b) CRL 40221

24,8 g (0,0711 mol) av hydrokloridet oppnådd som angitt ovenfor, oppløst i 70 ml ren eddiksyre, oksyderes med 6,4 ml hydrogenperoksyd med 125 volumstyrke. Reaksjonen utføres ved 40 oC

i en og en halv timer. Eddiksyren fordampes så under vakuum, og restoljen tas opp med eter hvorfra CRL 40221 krystalliserer i aceton.

Man oppsamler således 18,9 g av produktet. Smp. = 166-168°c Totalt utbytte = 52%.

Klordosering (Volhard)

Teoretisk: 9,7%

Målt: 9,7%

Eksempel 5

H ydroklorid av N- f 2-( benzhydrylsulfinyl)- etyl]- piperidin

Tallkode CRL 40222.

Man går frem som angitt i eksempel 4. Man oppnår således hydrokloridet av N-[2-(benzhydryltio)-etyl ]-piperidin. Smp. = 174-176°c). Okos<y>dasjonen av dette svovel med H_0 gir CRL 40222. Smp. = 206-210 C (under spaltning). Samlet utbytte: ca. 50%.

Klordosering (Volhard)

Teoretisk: 9,75%

Funnet: 9,8 %.

Eksempel 6

3-( benzhydrylsulfinyl)- propionhydroksamsyre

Tallkode CRL 40260

a) 3-( benzhydryltio)- metylpropionat

Man fremstiller en løsning av 0,1 mol natriumbenzhydryl-tiolat i sterkt alkalisk miljø (fremstilt som angitt i eksempel 4a). Til denne løsning tilsetter man henimot 60°C en løsning av 0,15 mol natrium-3-klorpropionat [oppnådd ved oppløsning i vann av 0,15 mol (16,3 g) 3-klorpropionasyre og 0,075 mol (7,6 g) C03Na2]. Man øker så temperaturen til kokepunktet, lar det tilbakeløpskjøle i ca. 1/2 time, avkjøler, filtrerer over karbon, surgjør med konsentrert HCl, og det blir således utfelt 16,0 g 3-(benzhydryltio)-propionsyre.

Smp. = 88-90°C.

Utbytte i forhold til klordifenylmetan = 59%.

Den tilsvarende metylester fremstilles så ved oppløs-ning av 16 g (0,059 mol) av ovennevnte syre i 40 ml 1,2-dikloretan tilsatt 10 ml metanol og 0,1 ml konsentrert H2S04. Alt sammen bringes til tilbakeløpskjøling i ca. 5 timer, hvoretter man avkjøler, dekan-terer, fjerner vannfasen, vasker den organiske fase med en mettet løs-ning av natriumbikarbonat og deretter med vann til nøytral pH-verdi i vaskevannet. Etter tørking over MgS04 og fordampning av løsnings-midlet oppsamler man 15,7 g (0,055 mol) av esteren (gul, klar olje). Utbytte i forhold til syren: 93%. Utbytte i forhold til klordifenylmetan = 55%.

b) 3-( benzhydryl- tio)- propionhydroksamsyre

Man tilsetter 0,055 mol (15,7 g) av ovennevnte ester,

i løsning i 50 ml metanol, til en løsning av 0,15 mol hydroksylaminbase [fremstilt ved nøytralisering av 0,15 mol (10,4 g) av hydroksylaminklorhydrat med 0,15 mol natrium-metylat]. Man lar alt sammen bli ved romtemperatur (15-25°C) i 48 timer, hvoretter man filtrerer natriumkloridet, fordamper metanolen, tar opp i vann i alkalisk miljø, filtrerer over karbon, surgjør med konsentrert HCl og opp-

når den ønskede hydroksansyre (8,3 g). Man rekrystalliserer denne ut fra benzen og isolerer 7,6 g av hydroksamsyren i ren form. Smp.: 106-108°C. Utbytte i forhold til esteren: 48%.

c) CRL 40260

Man omsetter 0,0264 mol (7,6 g av ovennevnte hydroksamsyre i løsning i 27 ml vannfri CH3C00H med 2,4 ml H 02 av 124 volumstyrke. Man holder dette i en og en halv timer i 40-45°C, fordamper eddiksyren, tar opp med 50 ml etylacetat, hvoretter CRL 40260 krystalliserer ut. Man rekrystalliserer produktet i isopropanol og oppsamler således 7,1 g. Smp. = 159-160°C. Oksydasjonsutbytte = 88%. Samlet utbytte = 23,5%.

I

Eksempel 7

Hydroklorid av 3-( benzhydryl- sulfinyl)- propionamidoksim

tallkode CRL 40261

a) 3-( benzhydryltio)- propionitril

Man fremstiller en.løsning av 0,1 mol natriumbenz-hydryltiolat (kfr. eksempel 4 a), hvoretter man tilsetter 9 ml (0,115 mol) fi-klorpropionitril ved 60-70°C. Man oppvarmer så i en halv time til tilbakeløpskjøling, avkjøler på nytt, ekstra-

herer oljen med eter, vasker med vann og tørker. Etter fordamp-

ning av løsningsmidlet oppsamler man 24,5 g nitril (grønn, klar olje). utbytte = 97%.

b) flydroklorid sv 3-( benzhydryl- tio)- propionamidoksim

Man oppløser 24,5 g av ovennevnte nitril i ca. 100 ml

1-butanol. Man tilsetter til forannevnte løsning en løsning av 0,25 mol hydroksylaminbase i 50 ml vann [oppnådd ved nøytralisering av 17,4 g hydroksylaminklorhydrat med 21 g natriumbikarbonat].

Alt sammen oppvarmes til tilbakeløpskjøling av butanol/vann-aceo-tropen (2:1) mens man opprettholder kraftig røring i minst 4 timer.

Man avkjøler på nytt, fordamper butanolen, tar opp med vann i nøy-tralt miljø, hvorved 3-(benzhydryltio)-propionamidoksimet felles ut. Man oppsamler således 19,1 g av basen (hvitt pulver som er løselig i alkohol, smp. = 106-I08°c). Det tilsvarende hydroklorid fremstilles ved at man tilsetter HCl til en suspensjon av basen i vann til sur pH-verdi. Klorhydratet,'løselig i varme, krystalli-

serer ved avkjøling ut fra den sure løsning. Man oppnår således 18,4 g av h-ydroklo ridet av 3-(benzhydryltio) -propionamidoksim.

Smp.: 186-188°C. Samlet utbytte: 57%.

c) CRL 4Q261

Man omsetter 18,4 g (0,05 7 mol) av forannevnte klor-hydrat, i løsning i 60 ml CH^OOH, med 5,2 ml H202 med 124 volumstyrke, ved 40-45°c i ca. en og en halv timer. Man fordamper eddiksyren, tar opp med etylacetat, og CRL 40261 krystalliserer ut. Man rekrystalliserer i vann og isolerer 17,3 g av produktet. Smp. = 164-166°C. Samlet utbytte = 51%.

Eksempel

HyHrnklnrid av 4-( benzhydryl- sulfinyl)- butyramidoksim

Tallkode CRL 402 77

Ved å gå frem som angitt i eksempel 7 oppnår man suksessivt: - 4-(benzhydryltio)-butyronitrilet, som viser seg som en klar olje, - 4-(benzhydryltio)-butyramidoksimet (Smp. = 78-80°C); det tilsvarende hydroklorid (Smp. = 200-204°c)og

- CRL 402 77. Smp. = 200-204°C (under spaltning).

Eksempel 9

4-( benzhydryl- sulfinyl)- butyrohydroksamsyre

Tallkode CRL 402 78.

Man går frem som angitt i eksempel 6 og oppnår suksessivt:

- 4-(benzhydryltio)smørsyre (Smp. = 91-92°c),

- 4-(benzhydryltio)-etylbutyratet (som har form av en olje),

- 4-(benzhydryltio)-butyrohydroksamsyre (Smp. 110 oC) og

- CRL 402 78. Smp. = 143°C.

Man har nedenunder gjengitt resultatene for farmakolog-iske forsøk som er blitt utført. Disse forsøk viser at produktene av formel i virker på sentralnervesystemet.

A - Forsøk med CRL 40028 ( eksempel 1)

Toksisitet

DL-50 hos mus, ad gastrisk vei, er 1950 mg/kg. Ad intraperitonealvei har man hos mus ikke observert noen mortalitet overfor dosene 256 mg/kg, 512 mg/kg og 1024 mg/kg; DL-50 ad intraperitoneal vei hos mus synes å være lavere eller lik 2048 mg/kg.

Det faktum at DL-50 ad gastrisk vei ligger i nærheten av DL-50 ad intraperitoneal vei får en til å anta at produktet godt overskrider den intestinale barriere, så meget mer som man for alle de studerte doser har konstatert en opphisselse hos dyret.

- Vekselvirkning med apomorfin

Grupper på 6 rotter får CRL 40028, 30 minutter med subkutan injeksjon av 0,5 mg/kg apomorfin. Man observerer at CRL 40028 ikke utøver noen aktivitet i forhold til den stereotype oppførsel som er fremkalt av apomorfin.

De resultater som ble oppnådd i henhold til vedlagte tabell II er behandlet i tabell ill.

i

Det fremgår av analysen i tabell III at CRL 40028 med-fører en hypermotilitet som viser seg minst etter 30 min., som når maksimum etter en time og som forsvinner etter 4 timer.

Virkning på motiliteten

1 - spontan motilitet

CRL 40028 fra dosen 16 mg/kg øker dyrenes motoriske aktivitet. Da denne effekt er representativ for aktiviteten av CRL 40028, har man søkt å presisere dens kinetikk. Grupper på 12 mus pr. dose, 24 kontrolldyr, har til forskjellige tider fått CRL 40028 en dose av 64 mg/kg av gummiløsningen ifølge skjemaet

i tabell II hva angår administrering av gummiløsningen og produktet.

2 - restmotilitet

Den stimulerende effekt av CRL 40028 er desto bedre vist når den spontane motoriske aktivitet reduseres ved tilvending i innheiningen. 3 - motorisk gjenvinning etter hypoksisk aggresjon Etter anoksi viser de mus som har fått CRL 40028 i dosene -512, 128 og 32 mg/kg en motorisk aktivitet som er tydelig større enn for kontrolldyrene.

Det fremgår av de nedenfor gjengitte forsøk at CRL 40028 er i besittelse aw stimulerende egenskaper i animalsk psyko-farmakologi:

- opphisselse og hyper-reaktivitet

- hypermotilitet.

For til slutt å presisere om CRL 40028 nærmer seg de amfetaminiske midler eller psykostimulerende midler eller ikke er det gjort sammenligningsforsøk med anfetamin og kafein, og disse forsøk er angitt i tabell IV.

Vekselvirkning med amfetamin

Amfetamin (2 mg/kg I.P) injiseres 30 minutter etter administrering av CRL 40028 (6 rotter/dose). CRL 40028 modifiserer ikke samlet den stereotype oppførsel som er indusert av amfetamin hos rotten; den potensialiserer ikke amfetaminet.

Vekselvirkning med reserpin

Grupper på 6 mus får en intraperitoneal injeksjon av reserpin (2,5 mg/kg) 4 timer før administrering av CRL 40028.

1 - Innvirkning på temperaturen

I 256 og 64 mg/kg står CRL 40028 delvis i motsetning til den hypotermisante innvirkning av reserpin.

2 - Innvirkning på ptosis

CRL 40028 medfører ikke økning av palpebral ptosis fremkalt av reserpin.

Vekselvirkning med oksotremorin

Musene (6 pr. dose) får en intraperitoneal injeksjon av 0,5 mg/kg I.P oksotremorin 30 minutter etter administrering av CRL 40028.

1 - Innvirkning på temperaturen

CRL 40028 i bestemte doser (256, 16 og 4 mg Ag, men ikke 64 mg/kg) står moderat i motsetning til den hypotermisante innvirkning av oksotremorin.

2 - Innvirkning på skjelving

CRL 40028 reduserer moderat, i alle doser, intensiteten

av skjelvingen som er fremkalt av oksotremorin.

3 - Innvirkning på de kolinergiske perifere symptomer CRL 40028 modifiserer ikke økningen av spyttdannelsen, tåredannelsen og klaringen som er fremkalt av oksotremorin.

Innvirkning på testen med fire plater, sammentrekning og elektrosjokk

Testen utføres på grupper av 20 mus, 30 minutter etter administrering av CRL 40028.

CRL 40028 medfører sterke doser (256 og 64 mg/kg) en økning av antall avstraffede passasjer. I svak dose (4,1 mg/kg) synes det å fremkalle en moderat reduksjon i antall avstraffede passasjer. Ikke i noen dose fremkaller CRL 40028 hovedmotorisk underskudd. Det utøver bare i sterk dose (2 56 mg/kg) en antagonisme som er meget moderat i forhold til de konvulsive effekter av elektrosjokket.

Det fremgår av disse sammenligningsforsøk at CRL 40028 adskiller seg fra.amfetaminforbindelsene ved:

- Fravær av stereotypier,

- fravær av potensialisering av apomorfin og amfetamin,

- fravær av ren antagonisme i forhold til reserpin,

- kvasi-fravær av spesiell toksisitet hos de grupperte mus.

Det dreier seg altså om en psykostimulant som ligger nær opp til kafein til tross for visse forskjeller:

- Fravær av potensialisering av apomorfin,

- fravær av ren antagonisme i forhold til reserpin-hypotermi, - fravær av forverret virkning av elektrosjokk og hypoksi.

B - Forsøk med andre produkter

1) CRL 40048 (eksempel 2) virker som SNC. Det oppviser en antagonistisk virkning av oksytremorin i fravær av mydri-atisk effekt. Det potensialiserer amfetamin-stereotypiene og skaper en hyper-reaktivitet overfor berøring hos musene. 2) CRL 40066 (eksempel 3) oppviser, ved siden av en innvirkning på SNC, en antiødematisk effekt i ødemtesten med karragenin. 3) CRL 40 221 (eksempel 4) oppviser et psykofarma-kologisk spekter nær det for tricykliske antidepressiya, dvs.-.

- en antireserpin-virkning,

- en antioksytremorin-virkning,

- en potensialisering (metabolisk) av amfetamin-stereotypier, - en beskyttelse mot krampe fremkalt av elektrosjokk,

- en betydelig mydriasis og

- en hypotermi i sterk dose.

Videre oppviser det a) en viss innvirkning på testen med de fire plater (som imipramin og amitriftylin, men ikke nortriptylin), og b) sedasjon for dosene nær den toksiske dose (som imipramin og nortriptylin, men ikke amitriptylin). Endelig med-fører det en gjentagelse av den motoriske aktivitet hos musen som er tilvendet i sin innhegning.

CRL 40221, administrert ad intraperitoneal vei til musen, viser en DL-0 over 512 mg/kg. 4) CRL 40 222 (eksempel 5) virker på SNC, og i dets psykofarmakologiske spekter observerer man: - økning av varigheten av stereotypier fremkalt av amfetamin, - en moderert innvirkning i forhold til oksotremonin,

- et fravær av antireserpin-innvirkning,

- en økning i den spontane motalitet hos musen (bare 1 svak dose: 1 mg/kg) og en stimulasjon av rest-motiliteten hos musen (i dosen 8 mg/kg).

CRL 40222, administrert av intraperitoneal vei til musen, har en DL-0 over 128 mg/kg. 5) CRL 40260 (eksempel 6) er en lite toksisk substans (dens DL-0 er over 1024 mg/kg hos musen ad intraperitoneal vei); den medfører hos dyret, i den psykotrope domene: - en sedasjon med hypomotilitet hos musen og hos rotten, - en reduksjon av den spontane motilitet hos musen, og

- en hyper-reaktivitet hos musen og hos rotten.

6) CRL 40261 (eksempel 7) oppviser i sitt psykofarmakologiske spekter: - en økning av varigheten av stereotypier fremkalt av amfetamin hos rotten, - en økning i hypotermien som skyldes reserpin (uten modifikasjon av den palpebrale ptosis indusert av reserpin) , - en moderert innvirkning i forhold til oksotremonin, og - en økning av den spontane motilitet hos musen (for dosene 2 mg/kg, 8 mg/kg og 32 mg/kg). DL-O for CRL 40261, administrert ad intraperitoneal vei hos musen, er over 256 mg/kg. 7) CRL 402 77 (eksempel 8) virker på SNC. I dets psykofarmakologiske spekter observerer man:

I

- på den ene side, i sterk dose følgende virkninger: hypotermi, hypomotilitet, forverrelse av de hypotermisante effekter av reserpin og oksotremorin, forverrelse av de letale virkninger av elektrosjokket, og - på den annen side, i middels doser, aktiviteter av den type som er i det store og hele stimulerende, men alltid med meget moderat intensitet: hyper-reaktivitet, potensialisering av ampetamin, rest-hypermotilitet ikke konstant.

Ad intraperitoneal vei hos musen er DL-O for CRL 402 77 over 512 mg/kg. 8) CRL 40278 (eksempel 9) virker på SNC. Ad intraperitoneal vei hos musen er forbindelsens DL-0 over 1024 mg/kg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I:

   hvor n er et helt tall med verdien 1, 2 eller 3, og R er en nitrogenholdig rest utvalgt blant gruppene C(=0)NH0H, C(=NH)NH0H, 2-/\ 2-imidazolinyl, morfolinyl eller piperidinyl, og eventuelle addisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) utfører en oksydasjonsreaksjon på et sulfid av formel II: hvor n og R er som definert ovenfor, med ?l£>^ ; eller b) oksyderer med f^C^ en forbindelse av formel III: hvoretter man forestrer den dannede forbindelse til en forbindelse med formel IV: hvor R' er en lavere alkoksykarbonylgruppe, hvoretter man behand-ler denne ester med NH2OH, og at man, om nødvendig, omdanner den oppnådde frie base til syreaddisjonssalt.