ТОМ смешении реагентов в уксусной KVSCпоте температура смеси достигает 37- 45 G, процесс вецут бег попопнитепьного нагревани . Сопи целевых f7oeflHHeHHfl получают взаимодействием с минерапьными или органическими киспотами, например соп ной , муравьиной, мапеиновой, фумаровой , щавелевой, аскорбиновой, лимонной, уксусрой, метансупьфоновой, п-топуопсульфоновой , молочной, нтарноЙ8 бензойной , салициловой, ацетийсацициловой, блочной , винной, гпютаминовой и аспар- . гиновой кислотами. Пример 1. Бензогидрилсульфинилацбтогшроксамова ки.слога, шиф|з CPU 40028 (R-CO. МНОЙ, ). В трехгорлую колбу емкостью 500мЛ снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и холодильником, ввоа5гг 15,2 г (0,2 мопь) тиомочевиньт и 150 мл обессоленной воды, нагревают до 50 С и добавл ют в один прием 49,4 ( 0,2 моль) бромдифенипметана при посто нном нагревании. После нагревани с обратным хоЯодигь . НИКОМ в точение 5 мин раствор становит с прозрачным, его охлаждают до 20 С, добавл ют по капл м при той же температуре 2ОО мл 2,8 н. едкого натра. Нагревают с обратным холодильником е течение 30 мин, водный раствор разбавл ют 250 мл эфира, органическую фа зу промьгеают 4x80 мл воды, сушат С5пьфатом магни и получают 39 г ( 97,5%) сырого дифенилметантиола. В колбу емкостью 250 мл снабженную магнитной мешалкой и холодильником, ввод т послейовательно 1О г {О,О5 моль) дафенилметантиола и 2 г (0,05 моль) едкого катра в виде гранул в 60 мл обессоленной воды. В течение 10 мин раствор перемешивают, дс/бавЛйЮт б один прием раствор, сдаето щ й из 67 г (0,075 мо ь) хлоруксусной кисло ты,3 г (0,075 моль) ещсого натра в вйое гранул и 60 мл обессоленной воды Температуру понижают до 50 С в те чение 15 мин, водный раствор пром1лваю 5О мл эфира, затем после отстаивани nooKHcnsnoT ксшаентрир( српжрй КИСП01ГОЙ и получают после фильтровани 10,2 г (79%) бензогидриптиоуксусной кислоты, т. пп 129-130 С. Кип тэт 7 ч с обратным холодильник смесь 10,2 г (0,0395 моль) бензогидривтиоуксусной кислоты, 100 мл безвод ного этанола н 2 мл серной кислоты. этанол удал ют в вакууме без нагревани , масл нистый остаток обрабатьгеаютЮОмл эфира, органическую фазу промывают водой , водным раствором карбоната натри водой до нейтральной реакции промывых вод, сушат сульфатом натри , выпаивают растворитель и получают 10,5 г (93%) бензогидриптиоэтилацетата. Готов т растворы 10,8 г (0,О378 моль) 1-бензогидрилиоэтилацетата в 4О мл метанола, 5,25 г (О,О756 моль) хлоргидрата идроксиламина в 40 мл метанола, 7,5 г (О,0134 мопь) едкого кали (в таблетках) в 40 мл метанола. В некоторых случа х нагревают дл получени прозрачных растворов.. Затем, когда температура становитс ниже 4Cf метанольный раствор едкого кали выли- вают в метанольный раствор хлоргидрата ГидрокСчпамина и npHv5-lO C ввод т раствор бензогищэилтиоэтйпацетата. Через 10 мин фильтруют, прозрачный раствор оставлйют на 15 мин при комнатной температуре , метанол удал ют в вакууме, остающеес мас о промьгеают ЮОмлво-, ны и водный раствор подкисл ют 3 п. сол ной кислотой. Выкристаллизо1вавшуюс бензоги1филтиоацетогидроксамовую кислоту отфильтровьгоают, промывают водой и сушат. Выход 9,1 г (87,5%), т.. пл. 118120 С . 10,4 г (о,О 38 моль) бензогидрилтиоацетоги/фоксамовой кислоты окисл ют при 40С в течение 2 ч 3,8 мл (0,038 моль) перекиси водорода (НО об, в 100 мл уксусной киспоты). После окислений уксусную кислоту выпаривают в вакуу1мге и масл нистый остаток обрабатьпзают 60 мл этилацетата. Продукт отфильтровьгеают, перекристалпизовывают из смеси этилацетат - изопр1С панол (3:2) и получают 8 г (73%J целевого вещества. Т, пл, 159-160С, Растворимость в воде 1 г/л, П р и м е р 2. В реакторе на 2О л раствор ют 1,ООЗ кг мо 1евины в 5,72 л 48%-ного бромистого водорода и О,880л воды, нагревают до и ввод т 2,О24 кг бензогидрола. Повышают температуру до 95 С, дают охладитьс до 15-25 С, фильтруют, промывают кристаллы водой, превращают в пасту в 5,5 л воды, ввод т в реактор емкостью 20 л с 3,5 л едкого натра (d 1,33), нагревают до 70°С, медленно выливают в л водьг, содержащей 1144 г хлоруксусной кислоты, кип т т с обратным хопоципьником и течение ЗО мин, аают охладитьс ао комнатной температуры и получают бензогидриптиоуксусную кислоту , которую не выдел ют. Полученную реакционную смесь побавл$пот в течение 3ч при 30 С в 1,430л перекиси водорода, вылйвйют в 22 л воды , фины|руют, подкисл ют фильтрат со ной кислотой (d 1,18), сушат и получают бенэоги рилсульфинилуксусную кислоту. Загружают в реактор емкостью 20 л полученную кислоту и 6 л воды, добавл ют 1,1 л едкого натра (d 1,33) и 1,848 кг бикарбоната натри , прибавл ю 2,1 л димети сульфата и через 1 ч начинают кристаллизацию. Фильтруют, суша промывают и собирают бензогигфилсуффинилметилаыетат , В реактор емкостью 20 л загружают 8,3 л водь1, 3,3 л едкого натра (d 1,33 , и Ij529 кг хлоргигдзата гидрокснлаГмйна добавл ют синтезированный эфир, переме шивают 4 ч и выливают в смесь 17л воды, 3л сол ной кислоты (d 1,18) и 4 ri метиленхпорида и перемешивают. Фильтруют, cмeшивaюt кристалльГ 6 9 л воды до образовани пасты, затем с 5 л метиленхлорида, сушат кристаллы в вакуумном сушильном шкафу при до посто нного веса, перекристаллизо вьгвают из хлороформа и получают чисту бензоги дри лсульфинилацетоги прокса м бвую кислоту, т. пл. 158-16О С. Обшнй выхо . 53%.: П р и м е р 3. Хлоргидрат бензогидрилсу пьфини ланета ми доксима, шифр CPL 4ОО48 (R-C (NH) -NHOH,). В колбу на 250 мл, снабженную маг нитной мешалкой, ввод т 2О г (0,1 мол ифенилметантиола, 5О мл безвоаног9 этанола, 1ОО мл (0,1 моль) 1 и. едкого натра., Через 15 мин при комнатной температуре добавл ют по капл м 6,91 мл (0,11 моль) хлорацетонитрила, затем оставл ют на 30 мин. После окончани реакции этанол выпа1)ивают в вакууме, затем нитрил, нерастворимый в воде, экстрагируют 150 мл этилацетата, ojpraническую фазу промывают 3 х 50 мл вроы и сушат сульфатом магни . После выпаривани растворител масл нистый остаток обрабатывают минимальным количеством изопропанола и осаждают 13,3 г (55,6%) бензогидрилтиоацетоЬит рила,т. пп. 74-78°С, В оцногорлую колбу емкостью 2О мл, снабженную магнитной мешалкой и холе дильником , ввод т 1 1 г (о, 11 hifonb) бикарбоната капи ,7,65 г (0,11 моль) хлоргидрата гидроксиламина и 50 мл обессоленной вопы. Как только заканчиваетс бурна реакци , вызванна выделением СО , добавл ют в один прием 200 МП бутанола, содержащего 13,3 г (0,0556 моль) бензогидрилгиоацегонитрила , затем нагревают с обратным холодильником до кипени азеотропной смеси вода-бутанол и кип т т 3ч. По окончании реакции растворители выпаривают в вакууме и масл нистый остаток обрабатьгеают 150 мл этилацетата, промьтают 2 х 50 мп воды, затем органический раствор сушат сульфатом магни . После отделени сульфата магни хлоргидрат амидоксима . осаждают добавле- . нием хлористого этила. Получают 15,3 г хлоргиарата бензогиДрилтиоацетамИдоксима, соответствукниее основание которого, выделенное гидратом окиси аммони , плавитс приИ2 С, Выход 89%, 15,4 г {О,05 моль) хлоргидрата бензоги дри лги оацё тайи поксима окис л ют при в течение 1 ч 5 мл (0,05 моль) перекиси водорода (11О об, в 12О мл чистой кристаллизующейс уксусной кислоты ). По окончании окислени уксусную кислоту выпаривают В вакууме, масл нистый остаток обрабатьгаают 300 мп обессоленной воды, пошцелачивают гидратом окиси аммони после фильтровани водного раствора через животный угопь, кристаллическое основание амидоксима, т. пл. , отфильтровьтают, сушат, обрабатьтают 1ОО мл ацетона, хлоргидрат осаждают добавлением эфирного раствора хлористого водорода и получают 11,5 г (71%) целевого проаукта, т. разл. О 15О С, содержащего 11,17 % минерального хлора (по теории 1О,92%). Растворимость в воде J ОО г/л. П р и м е р 4. Хлорги сфат 2-(2-бензогидрилсульфинилэтил )- Д -имидазолина, шифра CPlt 4О066 (R -2- Д имидазолил; ). Смешивают 9,2мл (О,2 моль)3-хлорпропионит ила , раствор 2О г (О,1 моль) банзогидрилтиола в 75 мЛ этанола и11О мл 1 н. едкого натра. Перемешивают 1 ч при 30°С, извлекают эфир, промывают водой, сушат и фильтруют. Добавгл ют в фильтрат 10 мл этанола н насыщают сухим хлористым Водородом, ocraft65 п ют на 48 ч, припивают 100 мл эфира . и сушат, подуча 23 г хлоргипрата бензогй )а зйптйопропиониминоэтипового эфира, т. пп. 70-75 С. Кип т т 2 ч с обратным хоподипьником раствор 15,5 г {0,046 мопь) хпбр гидрата иминоэфйра и 3,5 мп эти пен диамина в 100 МП атанола, вьтарйвй1дт досуха в вакууме, обрабатывают водой с 1-2 Хайп мй концентрированной соп ной кисrtdfKt и экстрагируют эфир. Осажда ют : 6сн6в й%ё концент ри; ованным раствором euROiPo н:атра, суйат и промывают водой;, Пойучают 11 г (81%) хпоргидрата 2-{2-бензогиДриптиоэтип )- А имидазопина , т. пп. ЮЙ-ЮЗ С. . : Провод т окрсйениё при 50 С в те- : ченйе 1 ч, использу Ц,6 г (Ь,035мойь хпоргидрата 2-(2- бензогндриптиоэтип)-7 л А -имицазолина, растворенного в 35мл уксусной кислоты с 3,5 МП йерекис и во цорода (НО об). Bbma|) ;ёайууме, обрабатывают ацетоном и сушат, ; пербкристалпизоБьшают из изопропанопа и пог учают белый йорощок йеЛевого про дУкта, т. пл; 162-164 С (разп.). Общий ;; вь1хЬ1д40%.:- /;,,. , ...:/:..-. ,- . .: :v..,. П р и м es р 5. Хлоргийрат Чбензог идрйдсульфйнил)-этип} морфолина, шифр CPU 4О221 (R морфоланогруппа, ; n«2.) ,:...,....;:;:,.;,;, f;,;;, В tpexrcpnyio колбу на 500мл, снаб . магнитной мешалкой, капельной воронкой и хбпбдйпыЁиком, ввод т 7,6 г (О,1 моль) мочевины и 1QO мп обессо дёийой воды, нагревают до , добав/ ют 20,25 г (18 мл О,1 моль) хлордифенилметана , кип т т с обратным хопо дийьником до образо &йнй прбзрачно1Ч) раствора, охлаждают до и добавл ют по капл м 220О мл 2,5 н. едкого на ра. Полученный раствор (содержит образовавшийс бензогищжлтиолат натри ) ки п т т 1 ч с обратныгм холоДи1п1ьнико1и, при 5РС дббавп гил по капл м 18,6 г ( 0,1 моль) хлоргидрата 2-хлорэтипморф(
лийа растворённого в 8О мл войы, кипот т с обратным холодильником в течение2 ч, охлаждают, экстрагируют образ овавшеес масло эфиром, йатем экстрагируют эфирный экстракт 70 мл 1 н. сол ной кислоты в три приема. Полученный Продукт осаждают, водой (в кислой среде), сушат, перекристаллизовьтают из изопропанола и псшучают 26,6 г хлоргидрага N (бенаогидриптио)-9Тил сыщенным раствором бикарбоната натри И водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат сульфатом магни , выпаривают растворитель и получают 15,7 г (0,055 моль) прозрачного желтого маола . Выход мётил-З-(бензогидрилтио)пропИоната 9 3% на кислоту и 55% на хлордифенипметан.
Добавл ют 0,055 мопь (15,7 г) полученного эфира, растворенного в 50 мп 38 Выход 76% -морфопш{а, т. пп. на хлордифешшметан, 24,8 г (0,0711 МОГИ.) полученного хлоргидрата раствор ют .в 70 мп чистой уксусной кислоты, окисл ют 6,4 мл перекиси водорода (125 об.) при 40®С в течение 1,5 ч. Затем уксусную кислоту выпаривают в вакууме, масл нистый остаток обрабатьгаают эфиром, перекристаллизовывают из ацетона и получают 18,9 г целевого продукта, т. пл. 166-168 С, содержащего. 9,7% хлора (по Фольгарду), что соответствует теоретическому значе«т нию. Общий выход 52%. Пример б.Хлоргйдрат Н-((2- ензогидрилсульфинил )«эгил} Н1иперндина, шифр, CPU 40222 (R .-пиперидиногруппа; П 2). Как в примере 5, получают хлоргйдрат (бензогидрилтио)-этил}-пипери дина, т. lin. 174-176 С, и окисл ют его перёкйськ водброда. Получают целевой продукт т. пл. 206-210°С (разп.), содержащий 9,8% хлора (по теории 9,75% метод Фопьгарда). Общий выход 50%. Т1 р им ер 7. 3-(Бензоги1Ч5Илсупьфйнип )-пропион1Идроксамова кислота, шифр CPU 40260 (R - СО-ЫНОН,Г)«2). В раствор 0,1 моль бенёбгидрилтиолага на рйЯ7& сийьно щелочной среде (го- в примере 5) добавл ют при тов т, как 60 С раствор 0,15 мойь 3-хлорпропноната натри полученный при растворении В Воде 16,3 г (0,15 моль) 3-хлорпропнбновой кислоты и 7,6 г (0,075 моль) карбоната натри , кип т т ЗО мин с обратным холодильником, охлаждают, фильтpyidf ijepes уголь, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и выдел ют 16,0 г 3-(бёнбогИдриптио)-пропионовой кислоты, т. пл. 8Й-9О С. Выход 59% на Хлордифен1ШМетан. 16 г (0,059 моль) полученной кислоты рис твор ют в 2О МП 1,2-дихлорэтана , добавл ют 10 мл метанола и 0,1 мл концентрированной серной кислоты, кип т т 5 ч с обратным холодильником, охпаждают , отстаивают, удал к)т водную фазу, промьтают органическую фазу наметанопа , в раствор О, 5 моль гидро ксипамина , попученного путем нейтрализа ции 0,15 мопь (10,4 г) хлоргиората гидрокс 1ламина 0,15 моль метнлата натри , выдерживают 48 ч при 15-25 С, фильтруют, выпаривают метанол, обрабатьтают водой в щелочной ереце, фильтруют через уголь, пошсисл ют концентрированной сол иой кислотой и получают 8,3 г 3-(бензогидрилгио)-пропионгидроксамовой кислоты. После перекристаллизации из бензола выдел ют 7,6 г чистой кислоты, т. пл. 106-108 С. Выход 48% на эфир, 7,6 г (0,0264 моль) синтезированной кислоты, растворенной в 27 мл безводной уксусной кислоты, 2,4 мл перекиси водорода (124 об,), оставл ют в течение 0,5-1 ч при 4О-45 С, выпаривают уксусную кислоту, обрабатывают 5О МП этилацетата, перекристаллизовывают из изопропанола и получают 7,1 г целевого продукта, т. пл, 159-160С. Выход при окислении 88%. Общий выход 23,5%, П р и м е р 8. Хлоргипрат 3-(бензогидрилсу ьфинил )-пропиЬнамиаоксима, шиф CPZ 40261 (R-C(N Н) - МИОН, ) К раствору 0,1 моль бензогицрилтиолата натри (см. пример 5) добавл ют 9 мл (0,116 моль) л-хлорпропионитрила при 60-7О С, кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают , экстрагируют масло эфиром, промьгаают водой, сушат, упаривают раство- .ритель и получают 24,5 г (97%) 3-бенз гидрилтио)-пропионитрила. в виде прозрачного зеленого масла. Раствор ют 24,5 г полученного нитрила в /vldo мл 1-бутанола, добавл ют раствор 0,25 моль гидроксиламина в 50 МП воды, полученный путем нейтрализации 17,4 г хлоргидрата гидроксиламина 21 г бикарбоната натри , нагревакзт менее 4 ч с обратным холодильником до кипени азеотропной смеси бутанол-вода (2:1) при сильном перемешивании. Охлаждают , выпаривают бутаноп, обрабаты .вают водой в нейтральной среце, осаждают 3-(бензогидрилтио)-проп.ионамидокси Получают 19,1 г основани (бельтй порошок , растворимый в спиртах), т, пл. 106-108С. Дл синтеза хлоргидрата в суспензию основани в воде ввод т хлористый водород до рН 7, получают 18, 4 г хлоргид6 310 рата 3-(бензогиарилтио)-пропионамидоксйма , т. пл. 186-188 с. Общий выход57%. 18,4 г (0,057. моль) полученного хпоргидрага растЬорйют в 60 мп уксусной кислоты с 5,2 мл перекиси водороаа (124 об.) и выдерживают при 4О-45 С в течение 15 ч. Выпаривают уксусную кислоту, обрабатьгеают этилацетатом, перекристаллизовывают водой и выдел ют 17,3 г целевого продукта. ,т. пп. 17,3 г целевого продукта, ,т. 164-16б С, Оёший выход 51%. П р и м е р 9. Хлоргидрат 4-(бенаогиарилсульфинил )-бутирамиаоксим, шифр CPU 40277 (R - С ( МН) - ). Аналогично примеру 8 последовательно получают 4-(бензогиприлтио)-бутиронитрил , прозрачное маспо, 4-(бензогидрилтио )-бутирамипоксим, т. пл. 78-8Ос, его хпоргипрат, т. пл, 132-183 с, и. целевой продукт, т. пл, 20О-204 С. (разп). Пример 1О. 4-(1хэ11зогидрилсупьфинил )-бутиргидроксамова кислота, шифр CPU 40278 (R -СО-ЫНОИ, ). По методике примера 7 послеаовптопьно получают 4-(бензогидрилтио)-бута овую кислоту, т. пл. 91-Г)2°С, этил-4- (бензогиарилтио)-бутират, масло, 4- (бензогиарилтио)-бутиргипрокспмовую т. пп. 110 С, и поповой продукт, кислоту, 143°С. т. пп. f) О р м У Л а и о о б р о т е н и 1. Способ получени проиаводпых беиоогиприлсульфипила обшей формулы СН-$0-(СНг) гпс р означает СО-N НОН, С ( МИ ) -NIIOH , 2- Д -имидазолип, морфолиноипи пиперидиногруппу, а П равно 1,2 или 3, или их сопей, о т п и ч а юш и и с тем, что бензогиарилсульфид общей формулы ( H-S-((Hp)n-R
f i 651693- где R Г .ti-. имеют вышеуказанные эна-3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ичеии ,окисп ют перекисью вопоропа вчающийс тем. что процесс осусреде уксусной кислоты.ществп ют при 37-45 С.
2. Способ по р. 1, отпича внимание при экспертизеш в и с тем, что в процессе испо/ш-1, Вейгана-Хильгетаг, Метопы экспеэуют 33%-ный раствор перекиси воцоро-римента в органической химии, М., Хими ,
да.1968, с. 612.
Источники информации, прин5ггые во