JPS6045186B2 - 新規ベンズヒドリルスルフイニル誘導体 - Google Patents

新規ベンズヒドリルスルフイニル誘導体

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JPS6045186B2
JPS6045186B2 JP51118908A JP11890876A JPS6045186B2 JP S6045186 B2 JPS6045186 B2 JP S6045186B2 JP 51118908 A JP51118908 A JP 51118908A JP 11890876 A JP11890876 A JP 11890876A JP S6045186 B2 JPS6045186 B2 JP S6045186B2
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JP
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benzhydrylsulfinyl
acid
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JP51118908A
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Cephalon France SAS
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Laboratoire L Lafon SA
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Publication date
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Publication of JPS6045186B2 publication Critical patent/JPS6045186B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンズヒドリルスルフイニル誘導体とその製法
およびその医療への応用に関する。
本発明は一般式１［式中、ｎは１、２または３であり、
ＲはＣ（＝０）−ＮＨＯＨ．ｓＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＨ
ｌ２−Δ２−イミダゾリニル、モルホリニルまたはピペ
リジニルである］で示される新規ベンズヒドリルスルフ
イニル誘導体およびその付加塩を提供するものである。
付加塩としては酸類との付加塩および第４級アンモニウ
ム塩があげられる。本発明による一般式１の化合物は一
般式■〔式中、ｎは前記と同意義であり、Ｒ″はＲと同
意義であるかＲに変換し得る基を表わす。
〕で示されるスルフィドを過酸化水素で、好ましくは酢
酸媒質中で酸化することにより製造することができる。
酸化反応は酢酸中、濃過酸化水素水、即ち少くとも１１
喀量強度（重量比で少くとも３３％の過酸化水素を含有
する水）のものを用いて行う。この酸化反応に際しては
かなり大量の相当するスルホニル誘導体の生成を避けな
ければならない。事実、もし酸化反応を１００℃で１時
間乃至それ以上１１０〜１２熔量強度の過酸化水素を用
いて行うと実質的にスルホニル誘導体のみが得られる。
従つて、スルフィニル誘導体のみを得るには、反応を５
０℃またはそれ以下で（一般に反応時間は１時間もしく
はそれ以上）実施しなければならない。これは発熱反応
であるので、外から加熱しなくても酢酸中で反応体を混
合するだけで温度が３７０〜４５℃に上昇する。下記の
反応式に従い、最初に一般式■のベンズヒドリルスルフ
イニル化合物（ここにＲ″は窒素含有の基Ｒの前駆 物
質であり、特にシアノ基、アミノ生成物、カルボキシル
基またはカルボキシレート基である）を生成せしめ、つ
いでＲを生成せしめるかまたは導入することができる。
この反応は自体公知のものである。
下記の実施例１″にはこの方法を工業的規模で実施する
場合の操作法について述べる。
過酸化水素および一般式■のスルフィドはほぼ化学量論
的量を用いるのが望ましい。
下記の実施例で原料物質としてのスルフィドおよび一般
式１の塩基から付加塩を製造する方法（例えは有離塩基
を無機または有機酸と反応させる）について述べる。
用いられる酸としては塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、
硫酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸、シユウ酸、アスコ
ルビン酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチ
ル酸、アセチルサリチル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタ
ミン酸およびアスパラギン酸などがあげられる。本発明
による医薬組成物は一般式１で示される化合物またはそ
の非毒性付加塩の少くとも１種を適当な生理的に許容し
得る賦形剤と混合して製造される。
表１に合成された本発明の化合物のいくつかをあげる。
本発明の他の特徴は以下の実施例により、明らかとなる
であろう。また実施例は本発明をこれに限定するための
ものではない。なお、融点はケフラーベンチ（Ｋ６ｆｌ
ｅｒｂｅｎｃｈ）で測定した。実施例１ベンズヒドリル
スルフイニルアセトヒドロキサム酸コード番号：ＣＲＬ
４ＯＯ２８ （ａ）ジフェニルメタンチオール 中央に攪拌器、両側頚上に滴下ロード及び冷却器を備え
た５００ｍ１の三ロフラスコに、チオウレア（１５．２
ｆＩ；０．２モル）及び脱塩水（１５０ｍ１）を入れ、
内温を５０℃に上昇させる。
加熱を続けながらこれに、ブロモジフェニルメタン（４
９．４ｙ；０．２モル）を一度に添加する。およそ５分
間環流させた後、得られた透明な溶液を２０℃まで冷却
し、この温度を維持しながら２．５Ｎ一ＮａＯＨ（２０
０ｍ１）を滴下する。次いで、再び昇温して還流温度に
３紛間保持した後、常温（１５〜２５゜Ｃ）に戻し、反
応水溶液を濃塩酸（４５ｍ１）で酸性化する。上部の油
状物質をジエチルエーーテル（２５０ｍ１）で抽出し、
得られた有機層を水（８０Ｔ１１ｔ）で４回洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、ジフェニルメタンチオー
ルの粗生成体（３９９）を得る。収率、９７．５％。（
ｂ）ベンズヒドリルチオ酢酸 マグネテイツクスターラー及び冷却塔を備えた２５０ｍ
１のフラスコに、ジフェニルメタンチオール（１０ｙ；
０．０５モル）及びＮａＯＨ（２ｆ；０．０５モル；脱
塩水６０ｍ１中に溶解）を順次加え、１紛間攪拌した後
、クロロ酢酸（７ｆ；０．０７５ζモル）、錠剤状Ｎａ
ＯＨ（３ｙ；０．０７５モル）及び脱塩水（６０ｍ１）
から調整した溶液を一度に添加する。
得られた水溶液の温度を１紛間で５０℃とし、エーテル
（５０ｍ１）で洗浄してデカンテーシヨンに付した後、
濃塩酸で酸性化して沖過する・と、ベンズヒドリルチオ
酢酸（１０．２ｙ）を得る。融点、１２９〜１３０℃。
収率７９％。（Ｃ）ベンズヒドリルチオ酢酸エチルエス
テルベンズヒドリルチオ酢酸（１０．２Ｖ；０．０３９
５モル）、無水エタノール（１００ｍ１）及び硫酸（２
ｍＬ）から成る混合物を７時間加熱還流する。次いで、
エタノールを減圧下に留去し、得られた油状残渣をエチ
ルエーテル（１００ｍ１）に取り、この溶液を水及び炭
酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、更に、洗浄水が
中性のＰＨ値を示す様になるまで水洗する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒留去すると、ベンズヒドリルチオ酢
酸エチルエステル（１０．５゜ｆ）を得る。収率、９３
％。ｄ）ベンズヒドリルチオアセトヒドロキサム酸：ベ
ンズヒドリルチオ酢酸エチルエステル（１０．８ｙ；０
．０３７８モル）をメタノール４０ｍ１に溶解した溶液
、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２５ｆ；０．０７５
６モル）をメタノール４０ｍｔに溶解した溶液、及び、
錠剤状水銀化カリウム７．５ｙ（４）．０１３４モル）
をメタノール４０ｍ１に溶解した溶液をそれぞれ調製し
、必要に応じ、加熱して透明な溶液とする。
４０℃以下の溶液温度で、水酸化カリウムのメタノール
溶液をヒデロキシルアミン塩酸塩のメタノール溶液に注
入する。
次いで、およそ５〜１０℃の温度で、ベンズヒドリルチ
オ酢酸エチルエステル溶液を添加して、１紛間反応させ
た後、塩化ナトリウムを戸去し、得られた透明な溶液を
１時間、ほぼ常温に保持する。その後、メタノールを減
圧留去し、得られた油状残渣を水（１００ｍｔ）に取り
、この水溶液をへ塩酸で酸性化する。析出したヒドロキ
サム酸の結晶を泊取し、水洗後、乾燥する。収量、９．
１ｙ０収率、８７．５％。融点、１１８〜１２０℃。：
）ＣＲＬ４ＯＯ２８ ベンズヒドリルチオアセトヒドロキサム酸（１０．４ｙ
；０．０８３モル）を酢酸１００ｍ１中で１１喀量強度
の過酸化水素水（３．８ｍ１；０．０３８モル）の存在
下に４０℃で２時間の酸化反応に付す。
反応終了後、酢酸を減圧留去し、得られた油状残渣を酢
酸エチル（６０ｍ１）に取る。析出した結晶を戸取し、
酢酸エチル−イソプロパノールの混合溶媒（容量で３：
２）で再結晶して精製すると、ＣＲＬ４ＯＯ２８（８ｆ
）を得る。融点、１５９〜１６０℃。７３％。
水に対する溶解度、く１ｙＩｅ０υ施例１″本実施例は
、前記実施例１の目的化合物であるベンズヒドリルスル
フイニルアセトヒドロキサム酸の工業的規模での製造方
法に関するものである。
（ａ）ベンズヒドリルチオ酢酸の製造 ２０′の反応容器中で、チオウレア（１．００３ｋ９）
を４８％臭化水素酸（５．７２ｅ）および水（イ）．８
８０ｅ）に溶解し、６０℃に加熱して、ベンズヒドリル
（２．０２４ｋ９）を添加する。
更に温度を９５℃に上昇させ、次いで、室温（１５〜２
５℃）まで放冷する。析出した結晶をｐ取し、水洗した
後、水（５．５′）中でペースト状とし、苛性ソーダ水
溶液（３．５ｅ；ｄ＝１．３３）を入れた２０ｅの反応
容器中に移す。これを７０℃に加熱し、クロロ酢酸（１
１４４ｙ）を水（２．２′）に溶解した溶液を徐々に添
加する。添加終了後、３紛間還流させ、次いで室温まで
放冷する。（これによりベンズヒドリルチオ酢酸が得ら
れるが、分離は行なわない）。（ｂ）ベンズヒドリルス
ルフイニル酢酸の製造前記（ａ）て得られた反応溶液中
に、１３喀量強−度の過酸化水素水（１４３０ｅ）を約
３０℃で３時間て注入し、次いで、水（２２ｅ）を添加
する。
不溶物質を炉去した後、塩酸（ｄ＝１．１８）で酸性化
し、ろ過、水洗して水でペースト状とし、乾燥すると、
ベンズヒドリルスルフイニル酢酸を得る。（ｃ）ベンズ
ヒドリルスルフイニル酢酸メチルエステルの製造前記（
ｂ）で得られた酸を、水（６ｅ）を入れた２０ｆの反応
容器に入れ、これに、苛性ソーダ水−溶液（１．１１；
ｄ＝１．３３）及び炭酸水素ナトリウム（１．８４８ｋ
９）を加え、更に、ジメチル硫酸（２．１ｆ）を添加す
る。
１時間後、結晶化させて、得られた結晶を戸取、乾燥、
洗浄すると、ベンズヒドリルスルフイニル酢酸メチルエ
ステルを得る。
（ｄ）ベンズヒドリルスルフイニルアセトヒドロキサム
酸（ＣＲＬ４ＯＯ２８）の製造２０ｆの反応容器中に、
水（８．３ｅ）、苛性ソータ水溶液（３．３ｅ；ｄ＝１
．３３）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５２９ｋ
９）を入れ、これに、前記（ｃ）で得られたエステルを
加えて、４時間攪拌する。
この溶液を、水（１７ｆ）、塩酸（３′；ｄ＝１．１８
）及び塩化メチレン（４１）から成る混合物中に加えて
攪拌する。得られた結晶を枦取し、水（９′）、次いで
塩化メチレン（５′）と混和してペースト状とした後、
一定重量となるまで真空乾燥器中で３０℃で乾燥する。
クロロホルムで再結晶して、ベンズヒドリルスルフイニ
ルアセトヒドロキサム酸を純物質として得る。通算収率
、５３％。融点、１５８〜１６０℃。こ施例２ ベンズヒドリルスルフイニルアセトアミドキシム塩酸塩
（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ
ＯＨ●ＨＣｌコード番号ＣＲＬ４ＯＯ４８Ｏベンズヒド
リルーチオアセトリトリルジフエニルメタンーチオール
２０９（イ）．１モル）、無水エタノール５０ｍ１およ
び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００ｍ１（０．１モル）
をマグネチツクスタラーを備えた２５０ｍ１容量のフラ
スコに入れる。
室温で１紛間放置した後、クロルアセトニトリル６．９
１ｍ１（０．１１モル）を滴下し、更に３０分間放置す
る。反応が終了したらエタノールを減圧下で留去し、水
不溶性のニトリルを酢酸エチル１５０ｍ１で抽出する。
有機層を水５０ｍｔで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し残渣の油を最少量のイソプ
ロパノールに溶解するとベンズヒドリルーチオアセトニ
トリル１３．３ｙが分離してくる。融点７７−７８℃。
収率、５５．６％。１）ベンズヒドリルーチオアセトア
ミドキシム塩酸塩重炭酸カリウム１１ｙ（イ）泪モル）
、ヒドロキシルアミン塩酸塩７．６５ｑ（０．１１モル
）および脱塩水５０ｍ１をマグネチツクスタラーおよび
凝縮管を備えた２５０ｍＬ容量の一ロフラスコに入れる
。
炭酸ガス発生による泡立ちが終つたら、ベンズヒドリル
ーチオアセトニトリル１３．３ｙ（イ）．０５５６モル
）をブタノール２００ｍｔに溶かした溶液を一度に加え
、反応混合物を水−ブタノール共沸混合物の還流温度で
３時間保つ。反応が終了したら溶媒を減圧下に留去し、
残留油を酢酸エチル１５０ｍ１に溶解し、有機層を５０
ｍ１の水で２回洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。硫酸マグネシウムを泊過し、塩化水素のエーテル
溶液を加えるとアミドキシム塩酸塩が析出する。ベンズ
ヒドリルーチオアセトアミドキシム塩酸塩１５．３ｇを
得る。アンモニアを加えると有離塩基を得る。融点１１
７Ｃ１収率８９％。（ｃ）ＣＲＬ４ＯＯ４８ベンズヒド
リルーチオアセトアミドキシム塩酸塩１５．４ｙ（イ）
．０５モル）を精製氷酢酸１２０ｍｔ中、１１０容量強
度の過酸化水素５ＴｒＬｔ（０．０５モル）を用いて、
４５℃で１時間酸化する。
酸化反応が終つたら酢酸を減圧下に留去し、残留油を脱
塩化水３００ｍ１にとり、動物性炭を通して水性溶液を
通して水性溶液を沖過した後アンモニアを加えてアルカ
リ性とする。アミドキシム塩基の結晶（融点１４３℃）
を炉取し乾燥後１００ｍ１のアセトンに溶解し、塩化水
素のエーテル溶液を加えると塩酸塩が析出する。ＣＲＬ
４ＯＯ４８を１１．５ｙの収量で得る。１５０℃から分
解、収率７１％。
無機塩素の定量（フオルハルト法）計算値１０．９２％ 実測値１１．１７％ 水に対する溶解度１００ｇ１ｅ 実施例３ ２−（２−ベンズヒドリルスルフイニルーエチル）−Δ
２−イミダゾリン塩酸塩コード番号ＣＲＬ４ＯＯ６６ （ａ）ベンズヒドリルーチオプロピオンイミノエチルエ
ステル塩酸塩３−クロルプロビオニトリル９．２ｍ１（
０．２モル）を、ベンズヒドリルーチオール２０ｙ（０
．１モル）をエタノール７５ｍ１および１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１１０ｍｔに溶かした溶液に冷却下、攪拌し
ながら加える。
混合物を３０℃で１時間攪拌し、エーテルで抽出し、抽
出液を水で洗い乾燥後ｐ過する。エタノール１０ｍ１を
炉液に加え、混合物を乾燥ＨＣｌガスで飽和する。絽時
間放置し−た後エーテル１００ｍ１を加え混合物を沖過
すると生成物２３Ｖを得る。融点７０−７５゜Ｃ０（ｂ
）２−（２−ベンズヒドリルーチオエチル）一Δ２−イ
ミダゾリン塩酸塩前記のイミノエステル塩酸塩１５．５
ｇ（０．０４６モル）およびエチレンジアミン３．５ｍ
１をエタノール１００ｍｔを溶かした溶液を還流下に２
時間加熱する。
減圧下に蒸留乾固し濃塩酸１〜２滴を加えた水に溶かし
エーテルで抽出する。濃ＮａＯＨを加えて析出した塩基
を枦取し水で洗う。
生成物１１ｙを得る。収率８１％、融点１０２−１０３
℃。ｃ）ＣＲＬ４ＯＯ６６２−（２−ベンズヒドリルー
チオエチル）−Δ２−イミダゾリン塩酸塩１１．６ｙ（
イ）．０３５モル）を酢酸３５ｍＬに溶解し、１１喀量
強度の過酸化水素３．５ｍＬを用いて５０℃で１時間酸
化する。
混合物を減圧下に蒸留乾固し、残渣をアセトンに溶解し
てろ過する。生成物をイソプロパノールから再結晶する
とＣＲＬ４ＯＯ６６が通算収率４０％で得られる。白色
粉末、融点１６２−１６４℃（分解）起施例４ Ｎ−〔２（ベンズヒドリルスルフイニル）一エチル〕−
モルホリン塩酸塩コード番号ＣＲＬ４Ｏ２２ｌ ｌ）Ｎ−〔２−（ベンズヒドリルーチオ）一エチル〕−
モルホリン塩酸塩チオ尿素７．６Ｖ（０．１モル）およ
び脱塩水１００ｍ１をマグネチツクスタラー、滴下ロー
ドおよび凝縮管を備えた５００ｍ１の三ロフラスコに入
れ、５０℃に加熱した後クロルジフェニルメタン２０．
２５ダ（１８ｍ１，．０．１モル）を一度に加える。
溶液が透明になるまで還流した後２０℃に冷却し、２．
５ＮＮａ０Ｈ２００ｍ１を滴下する。このようにして生
成したナトリウムベンズヒドリルチオレートを含む溶液
を１時間還流する。
５０℃にした後２−クロルエチルーモルホリン塩酸塩１
８．６ｙ（０．１モル）を水８０ｍｔに溶解したものを
滴下する。
反応混合物の温度を還流温度に保ち２時間反応させる。
反応混合物を冷却し、生成した油をエーテルで抽出し、
このエーテル溶液をＮＨＣｌ７ＯｍＬで３回抽出する。
酸性媒質中で目的化合物が沈澱してくる。沖取し、イソ
プロパノールで再結晶する。このようにしてＮ−〔２−
（ベンズヒドリルーチオ）一エチル〕−モルホリン塩酸
塩２６．６ｙを得る。融点１７６℃ クロルジフェニル
メタンに対する収率７６％。（ｂ）ＣＲＬ４Ｏ２２ｌ 前記て得た塩酸塩２４．８ｙ（０．０７１１モル）を精
製酸７０ｍｔに溶解し、１２熔量強度の過酸化水素６．
４ｍ１で酸化する。
反応は４０℃で１時間半かけて行う。酢酸を減圧下に留
去し、残留油をエーテルに溶かしアセトンを加えるとＣ
ＲＬ４Ｏ２２ｌが析出する。収量１８．９ｙ１融点１６
６−１６８℃、通算収率５２％塩算の定量（フオルハル
ト法） 計算値９．７％ 実測値９．７％ 実施例５ Ｎ−〔２−（ベンズヒドリルスルフイニル）−エチル〕
−ピペリジン塩酸塩コード番号ＣＲＬ４Ｏ２２２ 実施例４に従つて製造するとＮ−〔２−（ベンズヒドリ
ルーチオ）一エチル〕−ピペリジン塩酸塩（融点１７４
−１７６℃）を得る。
このスルフィドを過酸化水素で酸化してＣＲＬ４Ｏ２２
２を得る。融点２０６−２１０゜Ｃ（分解）。通算収率
約５０％。塩素の定量（フオルハルト法）計算値９．７
５％ 実測値９．８％ 実施例６ ３−（ベンズヒドリルスルフイニル）−プロピオノヒド
ロキサム酸コード番号ＣＲＬ４Ｏ２６Ｏ （ａ）メチル３−（ベンズヒドリルチオ）−プロピオネ
ートナトリウムベンズヒドリルーチオレートの０．１モ
ル溶液を強アルカリ媒質に溶解して製造する（実施例？
に示した方法）。
ナトリウム３ークロルプロピオネート（３−クロルプロ
ピオン酸０．１５モル（１６．３ｙ）とＮａ２ＣＯ３Ｏ
．Ｏ７５モル（７．６ｙ）を水に溶解して得る）の０．
１５モル溶液を上記の溶液に約６０℃で加える。加熱し
て沸騰させ、半時間還流した後冷却し、活性炭を用いて
枦過した後濃塩酸で酸性化すると３−（ベンズヒドリル
ーチオ）−プロピオン酸１６．０ｙが析出する。融点８
８−９０℃、クロルジフェニルメタンに対して収率５９
％上記酸の１６ｙ（０．０５９モル）を１・２ージクロ
ルエタン４０ｍ１に溶解し、メタノール１０ｍ１および
濃塩酸０．１ｍ１をこれに加えることにより相当するメ
チルエステルを製造する。
混合物を還流温度で約５時間加熱し、冷却後傾斜法で水
層を捨て、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次い
で水で洗液が中性ＰＨになるまで洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後溶媒を留去すると、エステル１
５．７ｙ（イ）．０５５モル）が透明な黄色油として得
られる。酸に対する収率９３％、クロルジフェニルメタ
ンに対する収率５５％。））３−（ベンズヒドリルーチ
オ）−プロピオノヒドロキサム酸上記エステル０．０５
５モル（１５．７ｙ）をメタノール５０ｍ１に溶解し、
ヒドロキシルアミン塩基（ヒドロキシルアミン塩酸塩０
．１５モル（１０．４ｙ）をナトリウムメトキシド０．
１５モルて中和して製造する。
）０．１５モルの溶液に加える。混合物を室温（１５〜
２５゜Ｃ）に柘時間放置し、塩化ナトリウムを沖取し、
メタノールを留去する。残渣を水性アルカリに溶かし活
性炭を倫いて沖過し、戸液に濃塩酸を加えて酸性化する
と、目的とするヒドロキサム酸（８．３ｙ）が得られる
。ベンゼンから再結晶すると精製ヒドロキサム酸７．６
ｙを得る。融点１０６−１０８℃、エステルに対する収
率４８％。ニ）ＣＲＬ４Ｏ２６Ｏ 上記ヒドロキサム酸０．０２６４モル（７．６ｙ）を無
水ＣＨ３ＣＯＯＨ２７ｍｌに溶解し、１２熔量強度の過
酸化水素２．４ｍｔと反応させる。
混合物を４０一４５℃で１時間半反応させ、酢酸を留去
し残渣を酢酸エチル５０ｍ１に溶解する。ＣＲＬ４Ｏ２
６Ｏが析出する。イソプロパノールから再結晶して７．
１ｆを得る。融点１５９−１６０℃、酸化収率羽％、通
算収率２３．５％。実施例７３−（ベンズヒドリルスル
フイニル）−プロピオンアミドキシム塩酸塩 コード番
号ＣＲＬ４Ｏ２６ｌ （ａ）３−（ベンズヒドリルチオ）−プロピオニトリル
ナトリウムベンズヒドリルーチオレート（実施例槃参照
）の０．１モル溶液を製造し、β−クロルプロビオニト
リル９７７！ｌ（０．１１５モル）を６０−７０℃で加
える。
混合物を半時間還流下に加熱した後冷却し、油をエーテ
ルで抽出する。工ーテル溶液を水で洗い乾燥する。溶媒
を留去するとニトリル２４．５ｙが透明な緑色油として
得られる。収率９７％（ｂ）３−（ベンズヒドリルーチ
オ）−プロピオンアミドキシム塩酸塩上記ニトリル２４
．５ｙを１−ブタノール約１００ｍ１に溶解する。
ヒドロキシルアミン塩基０．２５モルの水５０ｍ１溶液
（ヒドロキシルアミン塩酸塩１７．４ｇを重炭酸ナトリ
ウム２１ｙで中和して得られる）をこの溶液に加える。
混合物をブタノ−ルー水（２：１）の共沸混合物の還流
温度で少くとも４時間加熱する。この間、厳しく攪拌す
る。冷後、ブタノールを留去し残渣を水に溶解し中和す
ると（３−ベンズヒドリルーチオ）−プロピオンアミド
キシムが析出する。このようにして塩基（白色粉末、ア
ルコールに可溶、融点１０６−１０８℃）１９．１ｙを
得る。相当する塩酸塩は塩基の水性懸濁液にＰＨが酸性
になるまで塩酸を加えることにより得られる。塩酸塩は
この加熱した媒質には溶解するが冷却することにより析
出する。３−（ベンズヒドリルーチオ）−プロピオンア
ミドキシム塩酸塩１８．４ｙを得る。
融点１８６−１８８℃、通算収率５７％。（ｃ）ＣＲＬ
４Ｏ２６ｌ 上記塩酸塩１８．４ｙ（０．０５７モル）を酢酸６０ｍ
Ｌに溶解し、１２熔量強度の過酸化水素５．２ｍ１を用
いて４０−４５℃て約１時間半酸化する。
酢酸を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解すると、ＣＲＬ
４Ｏ２６ｌが析出する。
水から再結晶すると１７．３ｙが得られる。融点１６４
−１６６℃、通算収率５１％。実施例８ ４−（ベンズヒドリルスルフイニル）−ブチルアミドキ
シム塩酸塩 コード番号ＣＲＬ４Ｏ２７７実施例７の方
法に従い以下のものが順に製造できる。
４−（ベンズヒドリルーチオ）−ブチロニトリル（透明
油）４−（ベンズヒドリルーチオ）−ブチルアミドキシ
ム（融点７８−８０℃）相当する塩酸塩（融点１３２−
１３３℃）ＣＲＬ４Ｏ２７７（融点２００−２０４）Ｃ
（分解））実施例９４−（ベンズヒドリルスルフイニル
）−ブチロヒドロキサム酸 コード番号ＣＲＬ４Ｏ２７
８実施例６と同様に操作して、以下の化合物を得る。
４−（ベンズヒドリルーチオ）一酪酸（融点９１一９７
Ｃ）エチル４−（ベンズヒドリルーチオ）−ブチレート
（油状）４−（ベンズヒドリルーチオ）−ブチロヒドロ
キサム酸（融点１１０℃）ＣＲＬ４Ｏ２７８（融点１４
３℃） 薬理実験の結果を以下に列挙する。
この実験結果から一般式１の化合物は中枢神経系に対し
て活性を有することがわかつた。実施例Ａ ＣＲＪ．４ＯＯ２８についての実験 毒性 マウスに胃内投与した場合のＬＤ５Ｏは１９５０ｍ９１
ｋ９であつた。
マウスに腹腔内投与した場合、２５６ｍｇＩｋｇ、５１
２ｍ９１ｋ９および１０２４Ｔｎ９１ｋ９の各投与量で
は死亡率は０であつた。マウスにおける腹腔内投与によ
るＬＤ５Ｏは２０４８ＴｆＬ９１ｋ９かあるいはそれ以
下である。胃内投与のＬＤ，値と腹腔内投与の場合のＬ
Ｄ５Ｏ値が近似しているということはこの化合物が腸管
関門を通過しやすいことを示唆しており、このことはい
かなる投与量を用いた場合も実験動物に興奮がみられた
ことから益々明らかである。
アポモルフィンとの相互作用 一群六匹からなるラットにアポモルフィン０．５ｍ９１
ｋ９を皮下注射し、３紛後にＣＲＬ４ＯＯ２８を投与し
た。
アポモルフィンによる常同行動に対してなんら作用を示
さなかつた。後述する表■に示した方法によつて実験し
た結果を表■に示す。
表■の結果を解析すると、ＣＲＬ４ＯＯ２８投与により
３紛以内に運動充進がみられ、これは１時間後に最高値
に達し、４時間で消失することがわかる。
運動に対する影響 １ 自発運動 ＣＲＬ４ＯＯ２８は１６ｍｇＩｋ９投与量から動物の運
動活性を増大させる。
この効果はＣＲＬ４ＯＯ２８の代表的な活性作用である
ので、動力学的により詳しく研究した。ゴム溶液および
化合物溶液に関する表■に示した方法に従つて、マウス
１２匹からなる群と２４匹からなる対照群にＣＲＬ４Ｏ
Ｏ２８を６４ｍ９′Ｋ９ゴム溶液として種々の時間帯に
わけて投与した。２残留運動 自発運動活性は室に慣れて来た動物では減弱するので、
ＣＲＬ４ＯＯ２８の興奮作用はより明らかとなる。
３酸素圧低下 攻撃後の運動回復 酸素欠乏後のマウスにＣＲＬ４ＯＯ２８を５１２、１２
８および３２ｍ９′Ｋ９投与したところ、対照群に比し
て著しい運動活性を示した。
上記の実験結果から、ＣＲＬ４ＯＯ２８は動物の精神薬
理面において刺激作用、即ち興奮、過反応性、運動充進
作用を示すことがわかつた。
ＣＲＬ４ＯＯ２８がアンフエタミン様または精神興奮剤
タイプの薬物に近似しているかどうかを調べるためアン
フエタミン、カフエインとの比較実験を行つた。
結果を表■に示す。アンフエタミンの相互作用 アンフエタミン（２ｍ９１ｋ９、腹腔内投与）を、ラッ
ト６匹にＣＲＬ４ＯＯ２８を投与した後３０分後に注射
した。
ラットにおけるアンフエタミンによる常同性に対し、Ｃ
ＲＬ４ＯＯ２８は全く作用を示さなかつた。即ち、アン
フエタミンの作用を助長しなかつた。レセルピンとの相
互作用 ６匹のマウスからなる群に、ＣＲＬ４ＯＯ２８を投与す
る４時間前にレセルピン２．５ｍ９１ｋ９を腹腔内投与
した。
１ 体温に対する作用 レセルピンの体温下降作用に対し、 ＣＲＬ４ＯＯ２８の２５６および６４ｍ９Ｉｋ９投与は
部分的に拮抗した。
２ 眼瞼下垂に対する作用 レセルピンによる眼瞼下垂に対しＣＲＬ４ＯＯ２８は拮
抗しなかつた。
オキソトレモリンとの相互作用 ６匹のマウスからなる群にＣＲＬ４ＯＯ２８を投与し３
紛後にオキソトレモニン０．５ｍｇ１ｋ９を腹腔内投与
した。
１ 体温に対する作用Ｍ オキソトレモニンによる体温低下作用に対し、ＣＲＬ４
ＯＯ２８は２５賑１６および４ｍ９１ｋ９投与でわずか
に拮抗を示したが、６４ｍ９１ｋ９では拮抗しなかつた
。
２ 跳躍に対する作用 オキソトレモニンによる跳躍に対し、 ＣＲＬ４ＯＯ２８は全投与量においていく分拮抗を示し
た。
３ 末梢コリン作働性症候に対する作用 オキソトレモニンによる唾液分泌、流涙および脱糞に対
しＣＲＬ４ＯＯ２８は何ら作用を示さなかつた。
フォープレートテスト、牽引および電気刺激に対する作
用２０匹のマウスからなる群を用い、ＣＲＬ４ＯＯ２８
を投与して３紛後に実験した。
ＣＲＬ４ＯＯ２８の高投与量（２５６および６４ｍ９１
ｋ９）では痛みを伴う通過の数が増加し、低投与量（４
．１即′Ｋｇ）では通過の数がわずかに減少し、無投与
では運動量を著しく減少させた。
電気刺激による痙車に対しては高投与量（２５６ｍｇＩ
ｋ９）でわずかに拮抗を示した。この比較実験の結果か
ら、以下の点によつてＣＲＬ４ＯＯ２８はアンフエタミ
ン様の化合物と異ることがわかつた。
（１）常同性がないこと、（２）アポモルフィンおよび
アンフエタミンの作用の助長作用がないこと、（３）レ
セルピンに対する顕著な拮抗作用のないこと、およびマ
ウスにおける特異（？）な群毒性が実質的にないこと。
従つて、以下の様な違いはあるがカフエインにより近い
精神興奮剤として扱われる。（１）アポモルフィンの効
果を助長する作用のないこと（２ルセルピンによる体温
下降作用に顕著な拮抗を示さないこと（３）電気刺激や
酸素圧低下の効果を悪化させないこと。
実施例Ｂ 他の化合物についての実験 （１）ＣＲＬ４ＯＯ４８（実施例２）は中枢神経系にの
み作用する。
オキソトレモニンに対し、散瞳作用なしに拮抗作用を示
す。マウスにおいてアンフエタミン様化合物による常同
性を助長し、接触による過反応性を増す。（２）ＣＲＬ
４ＯＯ６６（実施例３）は中枢神経系に対する作用の他
にカラゲニン浮腫に対する抗浮腫作用を示す。（３）Ｃ
ＲＬ４Ｏ２２ｌ（実施例４）は三環式抗うつ剤に似た精
神薬理的スペクトラムを示す。
即ち、（１）抗レセルピン作用、（２）抗オキソトレモ
リン作用、（３）アンフエタミン様化合物による常同性
の（代謝的）助長作用、（４）電気刺激による痙皐拮抗
作用、（５）著しい散瞳作用、（６）高投与量における
体温降下作用さらにこの化合物は（ａ）フォープレート
テストにおいてある作用を示す。
これはイソプラミンやアミトリプチリンと似ているがノ
ルトリプチリンとは似ていない。（ｂ）毒性量に近に投
与量で晋静を示し、これはイミプラミンやノルトリプー
チリンと似ているがアミトリプチリンとは似ていない。
最后に室に慣れたマウスの運動活性を回復する。ＣＲＬ
４Ｏ２２ｌを腹腔内投与した場合のＬＤＯは５１２ｍｇ
Ｉｋｇより高い。（４）ＣＲＬ４Ｏ２２２（実施例５）
は中枢神経系に作用一し次の様な精神薬理スペクトラム
が観察される。
（１）アンフエタミンによる常同性の延長作用、（２）
オキソトレモリンに対するおだやかな作用、（３）抗レ
セピン作用がないこと、（４）マウスにおける自発運動
の克進（１ｍｇ１ｋ９の低用量にお．いてのみ）および
マウスにおける残留運動の刺激作用（８ｍ９１ｋｇ用量
において）、ＣＲＬ４Ｏ２２２をマウスに腹腔内投与し
た場合、ＬＤＯは１２８ｍ９１ｋ９より高い。（５）Ｃ
ＲＬ４Ｏ２６Ｏ（実施例６）は低毒性の化合物であり、
マウスに腹腔内投与した場合のＬＤＯは１０２４ｍ９１
ｋｇより高い。
向精神作用においては以下の様な特徴が動物においてみ
られる。（１）ラット、マウスにおいて運動減弱を伴つ
た鎮静がみられる。（２）マウスにおける自発運動の減
弱、（３）ラット、マウスにおける過反応性。（６）Ｃ
ＲＬ４Ｏ２６ｌ（実施例７）は次の様な精神薬理作用を
示す。
（１）ラットにおいてアンフエタミンによる常同性の延
長作用、（２）レセピンによる体温下降作用の増強（レ
セルピンによる眼瞼下垂には影響しない）、（３）オキ
ソトレモリンに対するおだやかな作用、（４）マウスに
おける自発運動の克進（投与量２、８および３２ｍｇＩ
ｋｇにおいて）ＣＲＬ４Ｏ２６ｌをマウスに腹腔内投与
した場合のＬＤＯは２５６ｍ９１ｋ９より大である。（
７）ＣＲＬ４Ｏ２７７（実施例８）は中枢神経系に対す
る作用を有する。精神薬理面の作用を以下に示す。（１
）高投与量で以下の作用を示す。体温下降、運動性減弱
、レセルピンおよびオキソトレモリンの体温降下作用の
助長、電気刺激の致死効果の助長、（２）中投与量で自
然の状態よりは興奮性であるが常におだやかな強さの作
用、即ち過反応性、アンフエタミン効果の助長作用およ
び不連続な残留運動充進。ＣＲＬ４Ｏ２７７をマウスに
腹腔内投与した場合のＬＤＯは５１２ｍｇ１ｋ９より大
である。
（８）ＣＲＬ４Ｏ２７８（実施例９）は中枢神経系に対
して活性を有する。
マウスに腹腔内投与した場合のＬＤＯは１０２４ｍ９１
ｋ９以上である。以上の記載から明らかな様に、本発明
に係る化合物群は中枢神経系に対して活性を有し、中枢
神経系障害の治療剤として有用である。従つて、本発明
の主要な目的の一つは、かかる中枢神経系障害の治療剤
を提供することにある。本発明に係る治療剤は、一般式
１で示される化合物と適当な賦形剤および／または補助
剤、例えばコーンスターチ、カルボキシメチルセルロー
ス・ナトリウム、ポリビドン、グリセリン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、乳糖、グリコールポリオキシ
エチレン４００ヘニ酸化チタン、ポリメタクリレート、
燐酸二カルシウム、ポリアクリ．レートなどを常法に従
つて混合、製剤化することにより製造することができる
。
この様な治療剤は通常、経口投与するのが望ましく、従
つて、好ましい投与型態は錠剤、カプセル剤、丸剤など
である。一旦の投与量は、患者の年令、体重、疾病の重
篤度、あるいは化合物の種類などの種々の要因によつて
変化するが、通常５０〜１５００ｍ９、好ましく″は６
００〜１２００ｍｇの範囲にある。製剤例１ ベンズヒドリルスルフイニルアセトヒドロキサム酸（実
施例１で得た化合物）３００部、コーンスターチ２（４
）部、ラクトース１叩部および燐酸二カルシウム（至）
部を均一に混合する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１、２または３であり、ＲはＣ（＝Ｏ）−
    ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＨ、２−Δ＾２−イミ
    ダゾリニル、モルホリニルまたはピペリジニルである］
    で示される新規ベンズヒドリルスルフイニル誘導体およ
    びその付加塩。 ２ ベンズヒドリルスルフイニル−アセトヒドロキサム
    酸である第１項に記載の化合物。 ３ ベンズヒドリルスルフイニル−アセトアミドキシム
    およびその付加塩である第１項に記載の化合物。 ４ ２−（２−ベンズヒドリルスルフイニルエチル）−
    Δ＾２−イミダゾリンおよびその付加塩である第１項記
    載の化合物。 ５ Ｎ−［２−（ベンズヒドリルスルフイニル）−エチ
    ル］−モルホリンおよびその付加塩である第１項記載の
    化合物。 ６ Ｎ−［２−（ベンズヒドリルスルフイニル）−エチ
    ル］−ピペリジンおよびその付加塩である第１項に記載
    の化合物。 ７ ３−（ベンズヒドリルスルフイニル）−プロピオノ
    ヒドロキサム酸である第１項に記載の化合物。 ８ ３−（ベンズヒドリルスルフイニル）−プロピオン
    アミドキシムおよびその付加塩である第１項に記載の化
    合物。 ９ ４−（ベンズヒドリルスルフイニル）−ブチルアミ
    ドキシムおよびその付加塩である第１項に記載の化合物
    。 １０ ４−（ベンズヒドリルスルフイニル）−ブチロヒ
    ドロキシム酸である第１項に記載の化合物。 １１ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、ｎは１、２または３であり、ＲはＣ（＝Ｏ）−
    ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＨ、２−Δ＾２−イミ
    ダゾリニル、モルホリニルまたはピペリジニルである］
    で示される新規ベンズヒドリルスルフイニル誘導体およ
    びその付加塩を製造するにあたり、一般式II▲数式、化
    学式、表等があります▼II ［式中ｎは前記と同意義、Ｒ′はＲと同意義であるかＲ
    に変換し得る基を表わす。 ］で示されるスルフィドを過酸化水素で酸化し、要すれ
    ばＲ′をＲに変換し、そして／または得られた遊離塩基
    をその付加塩に変換せしめることを特徴とする新規ベン
    ズヒドリルスルフイニル誘導体およびその付加塩の製造
    法。 １２ 酸化反応を酢酸媒質中、少くとも１１０容量強度
    の過酸化水素を用い、５０℃乃至それ以上の温度で実施
    することを特徴とする第１１項記載の製造法。 １３ Ｒ′がＣＯＯＨであり、過酸化水素で酸化した後
    生成したベンズヒドリルスルフイニル−アルキルカルボ
    ン酸を低級アルカノールでエステル化し、生成したエス
    テルをＮＨ＿２ＯＨで処理してＲがＣ（＝Ｏ）−ＮＨＯ
    Ｈであるヒドロキサム酸に導くことを特徴とする第１１
    項記載の製造法。 １４ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、ｎは１、２または３であり、ＲはＣ（＝Ｏ）−
    ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＨ、２−Δ＾２−イミ
    ダゾリニル、モルホリニルまたはピペリジニルである］
    で示される新規ベンズヒドリルスルフイニル誘導体また
    はその非毒性付加塩の少くとも１種と、生理的に許容し
    得る賦形剤とからなる、中枢神経系障害の治療剤。
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