JPS6121234B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6121234B2 JPS6121234B2 JP52157571A JP15757177A JPS6121234B2 JP S6121234 B2 JPS6121234 B2 JP S6121234B2 JP 52157571 A JP52157571 A JP 52157571A JP 15757177 A JP15757177 A JP 15757177A JP S6121234 B2 JPS6121234 B2 JP S6121234B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chromone
- group
- formula
- compound
- benzoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-methyl phenol Natural products CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 6
- NJABAKPWQDHIPN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzoyl)chromen-4-one Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C(=O)C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1 NJABAKPWQDHIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAEHWELEABAGRQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxochromene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC(=O)C2=C1 FAEHWELEABAGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- GBUZQPWDFLBQNP-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-3-hydroxychromen-4-one Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GBUZQPWDFLBQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- IQKCXRXHIZGQSM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]-3,5-dimethylbenzoyl]-3-methylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=C(C)C=C1C(=O)C1=C(C)C(=O)C2=CC=CC=C2O1 IQKCXRXHIZGQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 2-hydroxypropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010411 electrocatalyst Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- PCIITXGDSHXTSN-UHFFFAOYSA-N Chromone-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=COC2=C1 PCIITXGDSHXTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXJKJNZZIMDHOC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxybenzoyl)chromen-4-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC(=O)C2=CC=CC=C2O1 JXJKJNZZIMDHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFGYKXZGCCDDL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzoyl)-3-methylchromen-4-one Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C(=O)C2=C(C(=O)C3=CC=CC=C3O2)C)=C1 GWFGYKXZGCCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSHDEIMZNVNNO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC(=O)C2=CC=CC=C2O1 OMSHDEIMZNVNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFPMXRGSXDOMK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-bromopropoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]chromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCCCBr)C(C)=CC(C(=O)C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1 UGFPMXRGSXDOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWWAMBCXOPJRN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-bromobutoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]chromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCCCCBr)C(C)=CC(C(=O)C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1 RQWWAMBCXOPJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQIMBSJPGQUFT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-bromopentoxy)-3,5-dimethylbenzoyl]chromen-4-one Chemical compound CC1=C(OCCCCCBr)C(C)=CC(C(=O)C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1 UGQIMBSJPGQUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRADYQAKFFNWAN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxochromene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C(Cl)=O)OC2=C1 NRADYQAKFFNWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229960003234 amiodarone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- USMXXSBPNFTBIA-PHFVEKHWSA-N v6d7xhx354 Chemical compound O[N+]([O-])=O.O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 USMXXSBPNFTBIA-PHFVEKHWSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
本発明はアミノアルキルオキシベンゾイル鎖を
有する新規のクロモン誘導体ならびに特に心臓疾
患の治療に使用する医薬に関する。またこれら誘
導体の製法ならびにそれらの製造に役立つ中間の
化合物にも関する。 本発明により新規のクロモン誘導体は、下記一
般式（）のアミノアルキルオキシベンゾイルク
ロモンさらなる。 ただしＲ基及びR′基の一方がクロモン核の２
位に、他方が３位に位置し、R′は水素原子又は
低級アルキル基を示し、Ｒは下記の基である。 ただしＲ基のうちR1とR2とはそもに水素原子
又は低級アルキル基を示し、ｎは１〜５の整数で
あり、R3とR4とは同じ基でも異なる基でもよ
く、水素原子又はシクロアルキル又は低級アルキ
ル基又は水酸基で置換されたシクロアルキル又は
低級アルキル基を示すか、又はこの式の窒素とと
もに窒素複素環を形成する。 アミノアルキルオキシ鎖はカルボニル基に対し
てオルト又はパラ位を占めることができる。 本明細書においても、用語「低級アルキル」は
一般に炭素原子１ないし６個を有する直鎖または
分枝鎖アルキル基を意味する。R3及びR4の形成
する窒素複素環はピペリジン、ピロリジン、モル
ホリン、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジンとする
ことができる。 本発明による望ましい誘導体にあつては、
R′は水素原子か、３位にあるときは低級アルキ
ル基、例えばメチル基などである。他方、Ｒ基は
望ましくはクロモン核の２位にある。 好適な基Ｒは次の通りである。R1，R2が同じ
で水素原子又はメチル基であり、ｎは２，３，４
又は５の値をとり、R3とR4とはエチル、ｎ−ブ
チル、２−ヒドロキシプロピル基であるか、又は
ａ）R3が水素原子、R4がイソプロピル基又はｔ
−ブチル基、ｂ）R3がシクロヘキシル基、R4が
メチル又はイソプロピル基を示すか、ｃ）R3と
R4とが窒素原子とともにピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、Ｎ−ヒドロキシエチルピペリジ
ンなどの複素環を形成する。 特に、Ｒがクロモン核の２位にある化合物にお
いて、R1及びR2がメチル基であるものが有利で
ある。 本発明の化合物は遊離の形で又は医薬として許
容できる酸との付加塩、たとえば塩酸塩又はヨー
ドメチラート（メチオジド）の形態とすることが
できる。 本発明の誘導体は著しい抗不斉脈、徐脈、抗頻
脈及び交感神経鎮静の諸特性を備えているので医
薬として有効である。 本発明はまた、薬理学的に許容し得る賦形剤ま
たは希釈剤中に上記誘導体を有効成分として含ん
でいる医薬組成物に関する。これらの医薬組成物
は薬理学的な量で用いて各種疾患の治療に使用で
きる医薬を構成する。これらはとくに狭心症及び
各種脈拍障碍の処理に使用できる。人の治療にお
ける１日の使用量は200〜1200mgとするのがよ
い。添加剤及び賦形剤と混合した各種の生薬とし
て、例えば50〜300mg、特に100〜200mgを含む錠
剤又は丸薬の形態として投薬できる。 本発明の誘導体は一連の工程を径て製造でき
る。第１の工程ではクロモン−２−（又は−３
−）カルボン酸クロリドとフエノール（置換又は
非置換）との間の下式によるフリーデル−クラフ
ト反応を行う。 この反応において、R′，R1及びR2は上記と同
じ意味を表わす。 クロモン−３−カルボン酸クロリドの調製は日
本国特許第4725181号（田辺製薬）に記載してあ
る。クロモン−２−カルボン酸クロリドは文献で
公知のものであり、その調製は仏国特許B.S.M.
第5574M号に記載してある。これらの生成物は２
又は３位に低級アルキル置換基があつてもよい。
フエノール誘導体である式（）の化合物は新規
であり式（）の化合物調製の中間体をなすもの
である。 第２の工程では、中間のフエノール誘導体
（）を（イ）一般式： （ただしＸはハロゲン原子、特に塩素又は臭素
原子、R3とR4とは上記と同じ意味）の化合物と
下記反応式に従つて反応させる。 或はまた、（ロ）誘導体（）を式： Ｘ−（CH2）ｎ−Ｘ （ただしＸはハロゲン原子、特に塩素又は臭素
原子）のジハロゲノアルカンと下記式に従て反応
させ中間誘導体（）とする。 次にこの中間体を第一又は第二アミンと反応さ
せて式（）の誘導体とする。反応式は下記のと
おりである： 以下本発明の実施例を示す。これらの例は本発
明を限定するものではない。 ヒドロキシベンゾイルクロモン核の調製 調製例 ２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル）クロモンをクロモン−２−カルボン酸
クロリドと２，６−ジメチルフエノールとから下
記のようにして形成した。 ２，６−ジメチル−フエノール48.8g（0.4モ
ル）をジクロロエタン400mlを溶かした溶液に
徐々に親電子性触媒、好ましくは塩化アルミニウ
ム1.2モルを加え室温で１時間撹拌した。混合物
を０℃に冷却して、ジクロロエタンなど中性の溶
媒400mlにクロモン−２−カルボン酸クロリド
84g（0.4モル）を溶かした溶液を徐々に加えた。
５時間０℃で撹拌を続け、次に室温で４日間撹拌
を続けた。 反応混合物を氷冷した50％塩酸1.6に注い
だ。得られた沈澱を別し、水で洗い、乾燥した
後、ジオキサンで再結晶させた。こうして２−
（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイ
ル）クロモン106gを得た。収率72％、融点216
℃。 調製例 同様にしてクロモン−２−カルボン酸クロリド
及びフエノールから(1)２−（４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル）クロモン及び(2)２−（２−ヒドロキシ
−ベンゾイル）クロモンを調製した。Ｐ−ヒドロ
キシ誘導体はジクロロエタンに溶け、無水エタノ
ールで再結晶させた。収率は54％である。Ｏ−ヒ
ドロキシ誘導体はジクロロエタンに溶けエタノー
ルで再結晶させた、収率は11％である。 また３−メチル−クロモン−２−カルボン酸ク
ロリドと２，６−ジメチル−フエノールとから同
様にして(3)２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−ベンゾイル）−３−メチル−クロモンを調
製した。 またクロモン−３−カルボン酸クロリドと２，
６−ジメチル−フエノールとから(4)３−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）クロ
モンを調製した。この場合、反応は還流下で６時
間行なつた。収率は59％である。 これら中間生成物の元素分析及び融点を第１表
に示す。
有する新規のクロモン誘導体ならびに特に心臓疾
患の治療に使用する医薬に関する。またこれら誘
導体の製法ならびにそれらの製造に役立つ中間の
化合物にも関する。 本発明により新規のクロモン誘導体は、下記一
般式（）のアミノアルキルオキシベンゾイルク
ロモンさらなる。 ただしＲ基及びR′基の一方がクロモン核の２
位に、他方が３位に位置し、R′は水素原子又は
低級アルキル基を示し、Ｒは下記の基である。 ただしＲ基のうちR1とR2とはそもに水素原子
又は低級アルキル基を示し、ｎは１〜５の整数で
あり、R3とR4とは同じ基でも異なる基でもよ
く、水素原子又はシクロアルキル又は低級アルキ
ル基又は水酸基で置換されたシクロアルキル又は
低級アルキル基を示すか、又はこの式の窒素とと
もに窒素複素環を形成する。 アミノアルキルオキシ鎖はカルボニル基に対し
てオルト又はパラ位を占めることができる。 本明細書においても、用語「低級アルキル」は
一般に炭素原子１ないし６個を有する直鎖または
分枝鎖アルキル基を意味する。R3及びR4の形成
する窒素複素環はピペリジン、ピロリジン、モル
ホリン、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジンとする
ことができる。 本発明による望ましい誘導体にあつては、
R′は水素原子か、３位にあるときは低級アルキ
ル基、例えばメチル基などである。他方、Ｒ基は
望ましくはクロモン核の２位にある。 好適な基Ｒは次の通りである。R1，R2が同じ
で水素原子又はメチル基であり、ｎは２，３，４
又は５の値をとり、R3とR4とはエチル、ｎ−ブ
チル、２−ヒドロキシプロピル基であるか、又は
ａ）R3が水素原子、R4がイソプロピル基又はｔ
−ブチル基、ｂ）R3がシクロヘキシル基、R4が
メチル又はイソプロピル基を示すか、ｃ）R3と
R4とが窒素原子とともにピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、Ｎ−ヒドロキシエチルピペリジ
ンなどの複素環を形成する。 特に、Ｒがクロモン核の２位にある化合物にお
いて、R1及びR2がメチル基であるものが有利で
ある。 本発明の化合物は遊離の形で又は医薬として許
容できる酸との付加塩、たとえば塩酸塩又はヨー
ドメチラート（メチオジド）の形態とすることが
できる。 本発明の誘導体は著しい抗不斉脈、徐脈、抗頻
脈及び交感神経鎮静の諸特性を備えているので医
薬として有効である。 本発明はまた、薬理学的に許容し得る賦形剤ま
たは希釈剤中に上記誘導体を有効成分として含ん
でいる医薬組成物に関する。これらの医薬組成物
は薬理学的な量で用いて各種疾患の治療に使用で
きる医薬を構成する。これらはとくに狭心症及び
各種脈拍障碍の処理に使用できる。人の治療にお
ける１日の使用量は200〜1200mgとするのがよ
い。添加剤及び賦形剤と混合した各種の生薬とし
て、例えば50〜300mg、特に100〜200mgを含む錠
剤又は丸薬の形態として投薬できる。 本発明の誘導体は一連の工程を径て製造でき
る。第１の工程ではクロモン−２−（又は−３
−）カルボン酸クロリドとフエノール（置換又は
非置換）との間の下式によるフリーデル−クラフ
ト反応を行う。 この反応において、R′，R1及びR2は上記と同
じ意味を表わす。 クロモン−３−カルボン酸クロリドの調製は日
本国特許第4725181号（田辺製薬）に記載してあ
る。クロモン−２−カルボン酸クロリドは文献で
公知のものであり、その調製は仏国特許B.S.M.
第5574M号に記載してある。これらの生成物は２
又は３位に低級アルキル置換基があつてもよい。
フエノール誘導体である式（）の化合物は新規
であり式（）の化合物調製の中間体をなすもの
である。 第２の工程では、中間のフエノール誘導体
（）を（イ）一般式： （ただしＸはハロゲン原子、特に塩素又は臭素
原子、R3とR4とは上記と同じ意味）の化合物と
下記反応式に従つて反応させる。 或はまた、（ロ）誘導体（）を式： Ｘ−（CH2）ｎ−Ｘ （ただしＸはハロゲン原子、特に塩素又は臭素
原子）のジハロゲノアルカンと下記式に従て反応
させ中間誘導体（）とする。 次にこの中間体を第一又は第二アミンと反応さ
せて式（）の誘導体とする。反応式は下記のと
おりである： 以下本発明の実施例を示す。これらの例は本発
明を限定するものではない。 ヒドロキシベンゾイルクロモン核の調製 調製例 ２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル）クロモンをクロモン−２−カルボン酸
クロリドと２，６−ジメチルフエノールとから下
記のようにして形成した。 ２，６−ジメチル−フエノール48.8g（0.4モ
ル）をジクロロエタン400mlを溶かした溶液に
徐々に親電子性触媒、好ましくは塩化アルミニウ
ム1.2モルを加え室温で１時間撹拌した。混合物
を０℃に冷却して、ジクロロエタンなど中性の溶
媒400mlにクロモン−２−カルボン酸クロリド
84g（0.4モル）を溶かした溶液を徐々に加えた。
５時間０℃で撹拌を続け、次に室温で４日間撹拌
を続けた。 反応混合物を氷冷した50％塩酸1.6に注い
だ。得られた沈澱を別し、水で洗い、乾燥した
後、ジオキサンで再結晶させた。こうして２−
（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイ
ル）クロモン106gを得た。収率72％、融点216
℃。 調製例 同様にしてクロモン−２−カルボン酸クロリド
及びフエノールから(1)２−（４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル）クロモン及び(2)２−（２−ヒドロキシ
−ベンゾイル）クロモンを調製した。Ｐ−ヒドロ
キシ誘導体はジクロロエタンに溶け、無水エタノ
ールで再結晶させた。収率は54％である。Ｏ−ヒ
ドロキシ誘導体はジクロロエタンに溶けエタノー
ルで再結晶させた、収率は11％である。 また３−メチル−クロモン−２−カルボン酸ク
ロリドと２，６−ジメチル−フエノールとから同
様にして(3)２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−ベンゾイル）−３−メチル−クロモンを調
製した。 またクロモン−３−カルボン酸クロリドと２，
６−ジメチル−フエノールとから(4)３−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）クロ
モンを調製した。この場合、反応は還流下で６時
間行なつた。収率は59％である。 これら中間生成物の元素分析及び融点を第１表
に示す。
【表】
【表】
実施例 １
２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.１）は次のようにしてヒド
ロキシベンゾイル−クロモンとアミンとから製造
される： ２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル）クロモン24.9g（0.1モル）をジメチル
ホルムアミド250mlに溶かした溶液に炭酸カリウ
ム6.9g（0.05モル）を加え、100℃に１時間保持
した。得られた溶液に３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ
ノ−１−クロロ−プロパン20.5g（0.1モル）をジ
メチルホルムアミド100mlに溶かした溶液を加
え、130℃に３時間加熱した。無機塩を別し、
ジメチルホルムアミドを濃縮し、水300mlに溶解
し、ベンゼン200mlを用いて２回抽出した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥した。これに塩酸エ
ーテルを添加して塩酸塩を沈澱させた。沈澱をア
セントとエーテルとの混合物で再結晶させた。２
−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロポキ
シ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン
塩酸塩40gが得られた。収率は80％である。 同様の方法でヒドロキシベンゾイル−クロモン
及びアミンから下記の生成物を製造した。 ３−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.２）、 ２−〔２−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物No.
３）、 ２−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキ
シ）−ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物No.
４）、 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）−ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物
No.５）、 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノプロポ
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕−３−メ
チル−クロモン塩酸塩（化合物No.６）、 ２−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−エト
キシ）−３，５−ジメチルベンゾイル〕クロモン
塩酸塩（化合物No.７）。 上記生成物の元素分析を第２表に示す。
ポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.１）は次のようにしてヒド
ロキシベンゾイル−クロモンとアミンとから製造
される： ２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル）クロモン24.9g（0.1モル）をジメチル
ホルムアミド250mlに溶かした溶液に炭酸カリウ
ム6.9g（0.05モル）を加え、100℃に１時間保持
した。得られた溶液に３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミ
ノ−１−クロロ−プロパン20.5g（0.1モル）をジ
メチルホルムアミド100mlに溶かした溶液を加
え、130℃に３時間加熱した。無機塩を別し、
ジメチルホルムアミドを濃縮し、水300mlに溶解
し、ベンゼン200mlを用いて２回抽出した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥した。これに塩酸エ
ーテルを添加して塩酸塩を沈澱させた。沈澱をア
セントとエーテルとの混合物で再結晶させた。２
−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロポキ
シ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン
塩酸塩40gが得られた。収率は80％である。 同様の方法でヒドロキシベンゾイル−クロモン
及びアミンから下記の生成物を製造した。 ３−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.２）、 ２−〔２−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物No.
３）、 ２−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキ
シ）−ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物No.
４）、 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）−ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物
No.５）、 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノプロポ
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕−３−メ
チル−クロモン塩酸塩（化合物No.６）、 ２−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−エト
キシ）−３，５−ジメチルベンゾイル〕クロモン
塩酸塩（化合物No.７）。 上記生成物の元素分析を第２表に示す。
【表】
実施例 ２
２−〔４−（３−Ｎ−イソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.８）は式（）の誘導体を
経て下記のようにし調製される： ａ）２−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３，
５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン： ２−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル〕クロモン29.4g（0.1モル）をジメチル
ホルムアミド150mlに溶かした溶液に炭酸カリウ
ム27.6g（0.2モル）を加えた。１，３−ジブロモ
プロパン101g（0.5モル）を加え、室温で15時間
撹拌を続けた。臭化カリウム沈澱を別し、ジメ
チルホルムアミドを真空下で蒸発させ、残渣を水
300mlに溶解した。塩化メチレン200mlで抽出した
後、エーテル200mlを加えて沈澱させた。こうし
て２−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，５
−ジメチルベンゾイル〕クロモン36gを得た：収
率86％、融点104℃。 同様にして下記の式（）誘導体を得た。 ２−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−３，５−
ジメチル−ベンゾイル〕クロモンmp＝76℃、 ２−〔４−（５−ブロモ−ペントキシ）−３，５
−ジメチル−ベンゾイル〕クロモンmp＝70℃。 ｂ）２−〔４−（３−Ｎ−イソプロピル基アミノ
−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイ
ル〕クロモン塩酸塩（化合物No.８）、 ２−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，５
−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン14g（0.034モ
ル）をジメチルホルムアミド150mlに溶かし、さ
らに炭酸カリウム2.4g（0.017モル）とイソプロ
ピルピルアミン2.2g（0.038モル）とを加えた。
この混合物を100℃の油浴で１時間加熱し、生じ
た無機塩は別して除き、液は濃縮乾固した。
エーテルで抽出し、有機相を乾かした後、塩酸流
をバブリングした。沈澱した塩酸塩を過により
採取した。こうして２−〔４−（３−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−
ベンゾイル〕クロモン塩酸塩12gを得た。 収率83％、融点235℃。 同じ方法で対応するアミンを用いて下記の生成
物を得た： ２−〔４−（３−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−プロポ
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモ
ン塩酸塩（化合物No.９）。 ２−〔４−（３−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソ
プロピル−アミノ−プロポキシ−３，５−ジメチ
ル−ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物No.
10）、 ２−〔４−（３−Ｎ−モルホリノ−プロポキシ）
−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン ヨ
ードメチラート（化合物No.11）、 ２−〔４−（３−Ｎ−ヒドロキシ−エチル−ピペ
ラジノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベン
ゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物No.12）、 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロパノ−ルア
ミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾ
イル〕クロモン塩酸塩（化合物No.13）、 ２−〔４−（３−Ｎ−ピペリジノ−プロポキシ）
３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン ヨー
ドメチラート（化合物No.14）、 ２−〔４−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシ
アミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベン
ゾイル〕クロモン ヨードメチラート（化合物No.
15）、 ２−〔４−（４−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−ブト
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモ
ン ヨードメチラート（化合物No.16）、 ２−〔４−（５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノペント
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモ
ン ヨードメチラート（化合物No.17）、 ２−〔４−（３−Ｎ−ピロリジノ−プロポキシ）
−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン ヨ
ードメチラート（化合物No.18）。 上記の生成物の融点及び元素分析を第３表に示
す。
ポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.８）は式（）の誘導体を
経て下記のようにし調製される： ａ）２−〔４−（３−ブロモプロポキシ）−３，
５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン： ２−〔３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル〕クロモン29.4g（0.1モル）をジメチル
ホルムアミド150mlに溶かした溶液に炭酸カリウ
ム27.6g（0.2モル）を加えた。１，３−ジブロモ
プロパン101g（0.5モル）を加え、室温で15時間
撹拌を続けた。臭化カリウム沈澱を別し、ジメ
チルホルムアミドを真空下で蒸発させ、残渣を水
300mlに溶解した。塩化メチレン200mlで抽出した
後、エーテル200mlを加えて沈澱させた。こうし
て２−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，５
−ジメチルベンゾイル〕クロモン36gを得た：収
率86％、融点104℃。 同様にして下記の式（）誘導体を得た。 ２−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−３，５−
ジメチル−ベンゾイル〕クロモンmp＝76℃、 ２−〔４−（５−ブロモ−ペントキシ）−３，５
−ジメチル−ベンゾイル〕クロモンmp＝70℃。 ｂ）２−〔４−（３−Ｎ−イソプロピル基アミノ
−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイ
ル〕クロモン塩酸塩（化合物No.８）、 ２−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，５
−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン14g（0.034モ
ル）をジメチルホルムアミド150mlに溶かし、さ
らに炭酸カリウム2.4g（0.017モル）とイソプロ
ピルピルアミン2.2g（0.038モル）とを加えた。
この混合物を100℃の油浴で１時間加熱し、生じ
た無機塩は別して除き、液は濃縮乾固した。
エーテルで抽出し、有機相を乾かした後、塩酸流
をバブリングした。沈澱した塩酸塩を過により
採取した。こうして２−〔４−（３−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−
ベンゾイル〕クロモン塩酸塩12gを得た。 収率83％、融点235℃。 同じ方法で対応するアミンを用いて下記の生成
物を得た： ２−〔４−（３−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−プロポ
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモ
ン塩酸塩（化合物No.９）。 ２−〔４−（３−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソ
プロピル−アミノ−プロポキシ−３，５−ジメチ
ル−ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物No.
10）、 ２−〔４−（３−Ｎ−モルホリノ−プロポキシ）
−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン ヨ
ードメチラート（化合物No.11）、 ２−〔４−（３−Ｎ−ヒドロキシ−エチル−ピペ
ラジノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベン
ゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物No.12）、 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロパノ−ルア
ミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾ
イル〕クロモン塩酸塩（化合物No.13）、 ２−〔４−（３−Ｎ−ピペリジノ−プロポキシ）
３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン ヨー
ドメチラート（化合物No.14）、 ２−〔４−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシ
アミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベン
ゾイル〕クロモン ヨードメチラート（化合物No.
15）、 ２−〔４−（４−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−ブト
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモ
ン ヨードメチラート（化合物No.16）、 ２−〔４−（５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノペント
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモ
ン ヨードメチラート（化合物No.17）、 ２−〔４−（３−Ｎ−ピロリジノ−プロポキシ）
−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン ヨ
ードメチラート（化合物No.18）。 上記の生成物の融点及び元素分析を第３表に示
す。
【表】
【表】
実施例 ３
モルモツトの場合の抗不整脈作用
参考：モルモツトにおける抗不整脈薬の実験評価
guidicelli，Witchitz，Larno，Boissier，
BIOMEDECINE，1973年、第19巻、第308−313
頁。 体重600〜800gの雌雄のモルモツトを用いウレ
タン（1.25g／Kg／I.P.）で麻酔させ、気管を切
開し、人工呼吸を施こし、心電図（D2）を記録し
た。 硝酸アコニチン水溶液（0.15mg／ml）を静脈に
0.5ml／分の速度で持続注入して不整脈を起こさ
せた、下記の脈拍障害の出現時間を測定した。 多発生期外収縮（PES） 心室頻脈（VT） 多収斂心室頻脈（MVT） 心室頻脈破裂（VTB）、即ち固定頻度の心室徴
候群の連続（ただしその振幅は規則正しく増減す
る）。 下記の物質を用いた： 化合物No.１ 化合物No.７ アミオダロン塩酸塩（対照）。 これらの物質はアコニチン持続性注入開始の直
前に静脈内に注射した。 結果を第４表に示す。
BIOMEDECINE，1973年、第19巻、第308−313
頁。 体重600〜800gの雌雄のモルモツトを用いウレ
タン（1.25g／Kg／I.P.）で麻酔させ、気管を切
開し、人工呼吸を施こし、心電図（D2）を記録し
た。 硝酸アコニチン水溶液（0.15mg／ml）を静脈に
0.5ml／分の速度で持続注入して不整脈を起こさ
せた、下記の脈拍障害の出現時間を測定した。 多発生期外収縮（PES） 心室頻脈（VT） 多収斂心室頻脈（MVT） 心室頻脈破裂（VTB）、即ち固定頻度の心室徴
候群の連続（ただしその振幅は規則正しく増減す
る）。 下記の物質を用いた： 化合物No.１ 化合物No.７ アミオダロン塩酸塩（対照）。 これらの物質はアコニチン持続性注入開始の直
前に静脈内に注射した。 結果を第４表に示す。
【表】
化合物No.１及びNo.７は在来の対照化合物である
アミオダロンよりも、アコニチンによつて惹起こ
される脈拍障害の出現を著しく遅らせる。アコニ
チンは心筋層の興奮性を増大させる特性があるの
で、心筋層の興奮過度による脈拍障害の治療に化
合物No.１及びNo.７が有効である。 実施例 ４ 意識のある犬の場合の徐脈作用 体重15〜20Kgの雌雄の通常種の犬を用いる。そ
れらの心電図（D2）を記録し、それらの心拍頻度
（Fc）をカルジオタコグラフにより測定する。 使用する動物は試験に馴らしてない。それで心
拍頻度は比較的高くなる（平均して130／分） 試験すべき製品の静脈内注射に先立つ１時間内
に対照の心拍頻度測定を３回行ない、次にこの投
薬後の５分、20分及び35分に改めて３回測定す
る。結果を第５表に示す。
アミオダロンよりも、アコニチンによつて惹起こ
される脈拍障害の出現を著しく遅らせる。アコニ
チンは心筋層の興奮性を増大させる特性があるの
で、心筋層の興奮過度による脈拍障害の治療に化
合物No.１及びNo.７が有効である。 実施例 ４ 意識のある犬の場合の徐脈作用 体重15〜20Kgの雌雄の通常種の犬を用いる。そ
れらの心電図（D2）を記録し、それらの心拍頻度
（Fc）をカルジオタコグラフにより測定する。 使用する動物は試験に馴らしてない。それで心
拍頻度は比較的高くなる（平均して130／分） 試験すべき製品の静脈内注射に先立つ１時間内
に対照の心拍頻度測定を３回行ない、次にこの投
薬後の５分、20分及び35分に改めて３回測定す
る。結果を第５表に示す。
【表】
意識のある犬に４mg／Kg／I.V.の使用量で投与
した化合物No.１は明確に自発的な心拍頻度を低下
させる。化合物No.１のこの徐脈作用は、心拍頻度
の緩和が狭心症処置の目標の一つである心臓負担
軽減に寄与するので、狭心症処置に有効に利用で
きる。 実施例 ５ 意識のある犬の場合の交感神経鎮静作用 体重15〜20Kgの雌雄の通常種の犬を用いる。こ
れらの動物は麻酔せず、それらの心電図（D2）を
とり、また心拍頻度を記録する。 0.25Y／Kgの量のイソプレナリン溶液を静脈注
射して短時間（約１分）心悸亢進の発作を起こさ
せる。これらの注射は15分ごとに反復し心拍頻度
増大が満足に再現するに至る。 試験すべき製品をそのとき静脈注射しこの投薬
後５分、20分及び35分イソプレナリン使用による
心悸亢進を改めて３回測定する。 結果を第６表に示す。
した化合物No.１は明確に自発的な心拍頻度を低下
させる。化合物No.１のこの徐脈作用は、心拍頻度
の緩和が狭心症処置の目標の一つである心臓負担
軽減に寄与するので、狭心症処置に有効に利用で
きる。 実施例 ５ 意識のある犬の場合の交感神経鎮静作用 体重15〜20Kgの雌雄の通常種の犬を用いる。こ
れらの動物は麻酔せず、それらの心電図（D2）を
とり、また心拍頻度を記録する。 0.25Y／Kgの量のイソプレナリン溶液を静脈注
射して短時間（約１分）心悸亢進の発作を起こさ
せる。これらの注射は15分ごとに反復し心拍頻度
増大が満足に再現するに至る。 試験すべき製品をそのとき静脈注射しこの投薬
後５分、20分及び35分イソプレナリン使用による
心悸亢進を改めて３回測定する。 結果を第６表に示す。
【表】
こうして化合物No.１はイソプレナリンの刺激に
より惹起こされる意識のある犬の心臓交感神経β
受容体の心悸亢進を緩和させるのが可能であるの
で交感神経鎮静作用がある。 この特性は狭心症処置に有効に利用できる：実
際に交感神経系が狭心症発作に随伴する血液力学
的障害出現の機構において占める重要な役割は公
知である。 実施例 ６ マウスの場合の急性毒性 静脈内及び経口による化合物No.６の急性毒性を
体重25ないし27gのスイス種の雌マウスについて
測定する。 化合物No.６は静脈用には濃度0.4％の、経口用
には濃度１％及び４％の水溶液として投与する。 致死量は静脈内の場合30mg／Kg、経口の場合
1200mg／Kg程度である。 実施例 ７ 下記の組成を有する錠剤を人の治療に効果的に
使用することができる。 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.１）……200mg、賦形剤…
…錠剤１個に必要の量 １日用量は錠剤１〜６個となる。 実施例 ８ 下記の組成を有するカプセルを人の治療に効果
的に使用することができる： ２−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−エト
キシ）−３，５−ジメチルベンゾイル〕クロモン
塩酸塩（化合物No.７）……100mg、賦形剤……カ
プセル１個に必要の量 １日用量はカプセル３〜10個となる。 もちろん本発明は上記諸例に限定されるもので
はなく、所望の適用目的により本発明の要旨を離
れることなく当業者によく知られた手段で多数の
変更が可能である。
より惹起こされる意識のある犬の心臓交感神経β
受容体の心悸亢進を緩和させるのが可能であるの
で交感神経鎮静作用がある。 この特性は狭心症処置に有効に利用できる：実
際に交感神経系が狭心症発作に随伴する血液力学
的障害出現の機構において占める重要な役割は公
知である。 実施例 ６ マウスの場合の急性毒性 静脈内及び経口による化合物No.６の急性毒性を
体重25ないし27gのスイス種の雌マウスについて
測定する。 化合物No.６は静脈用には濃度0.4％の、経口用
には濃度１％及び４％の水溶液として投与する。 致死量は静脈内の場合30mg／Kg、経口の場合
1200mg／Kg程度である。 実施例 ７ 下記の組成を有する錠剤を人の治療に効果的に
使用することができる。 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.１）……200mg、賦形剤…
…錠剤１個に必要の量 １日用量は錠剤１〜６個となる。 実施例 ８ 下記の組成を有するカプセルを人の治療に効果
的に使用することができる： ２−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−エト
キシ）−３，５−ジメチルベンゾイル〕クロモン
塩酸塩（化合物No.７）……100mg、賦形剤……カ
プセル１個に必要の量 １日用量はカプセル３〜10個となる。 もちろん本発明は上記諸例に限定されるもので
はなく、所望の適用目的により本発明の要旨を離
れることなく当業者によく知られた手段で多数の
変更が可能である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中のＲ基及びR′基の一方はクロモン核の
２位に、他方は３位に位置し、R′は水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒは次式： （式中のR1及びR2はともに水素原子又は低級
アルキル基を示し、ｎは１〜５の整数、R3及び
R4は同一又は異なる基で、水素原子又は所望に
より水酸基で置換されているシクロアルキル又は
低級アルキル基を示すか、式中の窒素原子ととも
に窒素複素環を形成する）の基を示す〕で表わさ
れることを特徴とする新規なクロモン誘導体。 ２ R′基は１又は２位の水素原子又は３位のメ
チル基などの低級アルキル基であり、Ｒ基を示す
式ではR1＝R2＝水素原子又はメチル基で、ｎは
２，３，４又は５の値をとることができ、R3と
R4とはエチル基、ｎ−ブチル基、２−ヒドロキ
シプロピル基を示すか、又はａ）R3は水素原
子、R4はイソプロピル又はｔ−ブチル基、ｂ）
はシクロヘキシル基、R4はメチル又はイソプロ
ピル基、ｃ）R3とR4とが窒素原子とともにピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−ヒドロキ
シエチルピペラジンなどの複素環を形成する特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ 医薬として許容できる酸との付加塩の形であ
る特許請求の範囲第１又は第２項記載の新規な誘
導体。 ４ Ｒがクロモン核の２位にある特許請求の範囲
第１、第２又は第３項記載の新規な誘導体。 ５ ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プ
ロオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕ク
ロモン塩酸塩（化合物No.１）、 ３−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
オキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.２）、 ２−〔２−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
オキシ）−ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物
No.３）、 ２−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−エト
キシ）−ベンゾイル〕−クロモン塩酸塩（化合物No.
４）、 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）−ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物
No.５）、 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−プロ
ポキシ）−３，５−ジメチルベンゾイル〕−３−メ
チルクロモン塩酸塩（化合物No.６）、 ２−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−エト
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル）クロモ
ン塩酸塩（化合物No.７）、 ２−〔４−（３−Ｎ−イソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン塩酸塩（化合物No.８）、 ２−〔４−（３−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−プロポ
キシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモ
ン塩酸塩（化合物No.９）、 ２−〔４−（３−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソ
プロピル−アミノ−プロポキシ）−３，５−ジメ
チル−ベンゾイル〕クロモン塩酸塩（化合物No.
10）、 ２−〔４−（３−Ｎ−モルホリノ−プロポキシ）
−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン ヨ
ードメチラート（化合物No.11）、 ２−〔４−（３−Ｎ−ヒドロキシエチル−ピペラ
ジノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾ
イル〕クロモン塩酸塩（化合物No.12）、 ２−〔４−（３−Ｎ，Ｎ−ジイソプロパノ−ルア
ミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾ
イル〕クロモン塩酸塩（化合物No.13）、 ２−〔４−（３−Ｎ−ピペリジノ−プロポキシ）
−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン ヨ
ードメチラート（化合物No.14）、 ２−〔４−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシ
ル−アミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−
ベンゾイル〕クロモン ヨードメチラート（化合
物No.15）、 ２−〔４−〔４−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−ブト
キシ）−３，５−ジメチルベンゾイル〕クロモン
ヨードメチラート（化合物No.16）、 ２−〔４−（５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−ペン
トキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロ
モン ヨードメチラート（化合物No.17）、又は２
−〔４−（３−Ｎ−ピロリジノ−プロポキシ）−
３，５−ジメチル−ベンゾイル〕クロモン ヨー
ドメチラート（化合物No.18） である特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
載の新規な誘導体。 ６ クロモン−２−又は−３−カルボン酸クロリ
ドを置換または非置換フエノールと下記反応式： に従つて反応させ、かくして得られる置換または
非置換ヒドロキシベンゾイルクロモン（）を、
式（）のアミンと下記の反応式： に従つて反応させることを特徴とする一般式： 〔式中のＲ基及びR′基の一方はクロモン核の
２位に、他方は３位に位置し、R′は水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒは次式： （式中のR1及びR2はともに水素原子又は低級
アルキル基を示し、ｎは１〜５の整数、R3及び
R4は同一又は異なる基で、水素原子又は所望に
より水酸基で置換されているシクロアルキル又は
低級アルキル基を示すが、式中の窒素原子ととも
に窒素複素環を形成する）の基を示す〕で表わさ
れる新規なクロモン誘導体の製造方法。 ７ クロモン−２−カルボン酸クロリドを２，６
−ジメチルフエノールと反応させて２−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ク
ロモンを得、続いてジメチルホルムアミドなどの
溶媒中で３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−クロ
ロ・プロパンと反応させ、この際混合物の温度は
好ましくは100℃とする特許請求の範囲第６項記
載の方法。 ８ クロモン−２−又は−３−カルボン酸クロリ
ドを置換又は非置換フエノールと塩化アルミニウ
ムなど新電子触媒の存在下でジクロロエタンなど
の中性溶媒中で下記の反応式： （ただしR1及びR2は上記と同じ意味）に従つ
て反応させる特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９ クロモン−２−又は３−カルボン酸クロリド
を置換または非置換フエノールと下記反応式： に従つて反応させ、かくして得られる置換または
非置換ヒドロキシベンゾイルクロモン（）をま
ず式（）のジハロゲンアルカンと下記の反応
式： （Ｘは塩素又は臭素などのハロゲン原子を示
す）に従つて反応させ、次いで得られた化合物
（）を第一又は第二アミンと下記の反応式： に従つて反応させることを特徴とする一般式： 〔式中のＲ基及びR′基の一方はクロモン核の
２位に、他方は３位に位置し、R′は水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒは次式： （式中のR1及びR2はともに水素原子又は低級
アルキル基を示し、ｎは１〜５の整数、R3及び
R4は同一又は異なる基で、水素原子又は所望に
より水酸基で置換されているシクロアルキル又は
低級アルキル基を示すか、式中の窒素原子ととも
に窒素複素環を形成する）の基を示す〕で表わさ
れる新規なクロモン誘導体の製造方法。 １０ クロモン−２−又は−３−カルボン酸クロ
リドを置換又は非置換フエノールと塩化アルミニ
ウムなどの新電子触媒の存在下でジクロロエタン
などの中性溶媒中で下記の反応式： （ただしR1及びR2は上記と同じ意味）に従つ
て反応させる特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１ 一般式： 〔式中のＲ基及びR′基の一方はクロモン核の
２位に、他方は３位に位置し、R′は水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒは次式： （式中のR1及びR2はともに水素原子は低級ア
ルキル基を示し、ｎは１〜５の整数、R3及びR4
は同一又は異なる基で、水素原子又は所望により
水酸基で置換されているシクロアルキル又は低級
アルキル基を示すか、式中の窒素原子とともに窒
素複素環を形成する）の基を示す〕で表わされる
新規なクロモン誘導体を有効成分として含んでな
る交感神経鎮静剤。 １２ 100又は200mgの処方量を含有する錠剤又は
カプセルの形態とした特許請求の範囲第９項記載
の交感神経鎮静剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7700010A FR2376145A1 (fr) | 1977-01-03 | 1977-01-03 | Nouveaux derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5384976A JPS5384976A (en) | 1978-07-26 |
| JPS6121234B2 true JPS6121234B2 (ja) | 1986-05-26 |
Family
ID=9185077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15757177A Granted JPS5384976A (en) | 1977-01-03 | 1977-12-28 | Novel chromon derivative and method for its production |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4220645A (ja) |
| JP (1) | JPS5384976A (ja) |
| AU (1) | AU518897B2 (ja) |
| BE (1) | BE862569A (ja) |
| CA (1) | CA1129875A (ja) |
| CH (1) | CH631713A5 (ja) |
| DE (1) | DE2800015A1 (ja) |
| DK (1) | DK878A (ja) |
| ES (1) | ES466168A1 (ja) |
| FR (1) | FR2376145A1 (ja) |
| GB (1) | GB1596929A (ja) |
| NL (1) | NL7800001A (ja) |
| SE (2) | SE438857B (ja) |
| ZA (1) | ZA782B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2594438B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1990-01-26 | Labaz Sanofi Nv | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
| IL87181A (en) * | 1987-08-07 | 1993-08-18 | Sanofi Sa | Aminoalkoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions containing them |
| JP2006512280A (ja) * | 2002-03-27 | 2006-04-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
| DE10256174A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-09 | Merck Patent Gmbh | 2-Benzoylchromonderivate |
| CN111732567B (zh) * | 2020-06-17 | 2022-07-08 | 遵义医科大学 | 一种含色酮骨架类多环化合物、制备方法及其应用 |
| CN113149948B (zh) * | 2021-01-29 | 2022-07-08 | 遵义医科大学 | 3-亚甲基环戊烷并[b]色酮类化合物制备方法及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2897211A (en) * | 1955-11-02 | 1959-07-28 | Recordati Lab Farmacologico S | Hydroxychromone derivatives and method of preparing the same |
-
1977
- 1977-01-03 FR FR7700010A patent/FR2376145A1/fr active Granted
- 1977-12-28 JP JP15757177A patent/JPS5384976A/ja active Granted
- 1977-12-29 US US05/865,573 patent/US4220645A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-30 GB GB54223/77A patent/GB1596929A/en not_active Expired
- 1977-12-30 BE BE184052A patent/BE862569A/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-02 ES ES466168A patent/ES466168A1/es not_active Expired
- 1978-01-02 SE SE7800033A patent/SE438857B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-02 SE SE7800033D patent/SE7800033L/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-02 DK DK878A patent/DK878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-02 DE DE19782800015 patent/DE2800015A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-02 NL NL7800001A patent/NL7800001A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-03 AU AU32117/78A patent/AU518897B2/en not_active Expired
- 1978-01-03 ZA ZA00780002A patent/ZA782B/xx unknown
- 1978-01-03 CH CH1378A patent/CH631713A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-03 CA CA294,226A patent/CA1129875A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE438857B (sv) | 1985-05-13 |
| AU3211778A (en) | 1979-07-12 |
| NL7800001A (nl) | 1978-07-05 |
| CH631713A5 (fr) | 1982-08-31 |
| CA1129875A (en) | 1982-08-17 |
| BE862569A (fr) | 1978-06-30 |
| JPS5384976A (en) | 1978-07-26 |
| ES466168A1 (es) | 1979-07-01 |
| AU518897B2 (en) | 1981-10-29 |
| FR2376145B1 (ja) | 1980-03-28 |
| US4220645A (en) | 1980-09-02 |
| ZA782B (en) | 1978-10-25 |
| FR2376145A1 (fr) | 1978-07-28 |
| DK878A (da) | 1978-07-04 |
| GB1596929A (en) | 1981-09-03 |
| SE7800033L (sv) | 1978-07-04 |
| DE2800015A1 (de) | 1978-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2095357C1 (ru) | Производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина, способы их получения, композиция, обладающая антиаритмическим действием | |
| JP4482513B2 (ja) | Ｎ２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）インダゾールおよびこれを含む抗血管形成剤 | |
| AU599029B2 (en) | Ascorbic acid derivatives, production and use thereof | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| JPH0549668B2 (ja) | ||
| US4117151A (en) | Therapeutic sulfonamides | |
| JP2002500663A (ja) | 新規な経口用で活性な鉄（ｉｉｉ）キレート化剤 | |
| JPH0550496B2 (ja) | ||
| FR2493845A1 (fr) | Derives de benzofuranne-2 substitues utiles comme medicaments et procedes de preparation | |
| DE2707048A1 (de) | Neue indolizinderivate, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende zusammensetzungen | |
| US4927835A (en) | Acylphenol derivatives, useful as anti-inflammatory agents and pain suppressants | |
| KR860001253B1 (ko) | 9-[3-(3, 5-시스-디메틸피페라지노)프로필] 카르바졸의 제조방법 | |
| JP2800052B2 (ja) | β―ジケトン置換体 | |
| US4401669A (en) | 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension | |
| JPS6121234B2 (ja) | ||
| Gould et al. | Pyrrolidines. IX. 3-Aryl-3-pyrrolidinols | |
| JP2834506B2 (ja) | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 | |
| JPS6124388B2 (ja) | ||
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| US4124710A (en) | Acetamidoxime derivatives and use thereof | |
| JPH09169755A (ja) | ベンゾ［ｂ］フランから得られたケトンのアミジノヒドラゾン類、それらの製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬 | |
| US3781280A (en) | Fluoro-pyridine derivatives and therapeutically acceptable salts thereof | |
| US5939417A (en) | 1,3,6-trihydro-6-aza-3-oxapentalen-2-one derivatives for the treatment of neoplasia | |
| HU180492B (en) | Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials | |
| US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines |