FR2493845A1 - Derives de benzofuranne-2 substitues utiles comme medicaments et procedes de preparation - Google Patents

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Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES DERIVES DE BENZOFURANNE-2 SUBSTITUES UTILES COMME MEDICAMENTS ET DES PROCEDES DE PREPARATION. L'INVENTION CONCERNE NOTAMMENT LES COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R SEMBLABLES OU DIFFERENTS, PEUVENT REPRESENTER UN ATOME D'HYDROGENE, UN ATOME D'HALOGENE, UN RADICAL ALCOYLE; R PEUT REPRESENTER UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL ALCOYLE; R PEUT REPRESENTER UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL ALCOYLE; R PEUT REPRESENTER UN RADICAL HYDROXY; R PEUT REPRESENTER UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ATOME D'HALOGENE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME SUBSTANCE ACTIVE POUR LA PREPARATION DE COMPOSITIONS NOTAMMENT ANESTHESIQUES OU ANTIARYTHMIQUES.

Description

DERIVES DE BENZOFURANNE-2 SUBSTITUES UTILES COMME MEDICAMENTS
ET PROCEDES DE PREPARATION
La présente invention concerne des dérivés de benzofuranne-2 substitués utiles comme médicaments et des
procédés de leur préparation.
L'invention concerne des composés répondant aux formules générales (I) ou (II):
É1 _R3
R
R2 V O C I
R5 R
O Co R6 et leurs sels convenant en pharmacie, dans lesquelles:
- 1-1 et R2 qui peuvent être semblables ou différents re-
présenrtent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène,
un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de car-
bene, un radical arylalcoyle, un radical aryle, un ra-
dical hydroxy, un radical alcoxy, un groupe NH2, NH-
a]coyle, N(alcoyle)2, NH(CO-alcoyle), NH(CO-aryle) ou
mun groupe NO2, ou bien R1 et R2peuvent former ensemble un cycle com-
portant de 5 à 8 atomes de carbone; - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comnportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle; - Ri, représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical aryle ou un radical arylalcoyle; - R5 représente un radical hydroxy, un radical alcoxy, un iadical OCO-alcoyle, OCO-aryle, OCONHalcoyle, ou OCOI-aryle, M7(CH2)n---R, N-R8 ou 0(CH2)n-N, o n R
R9 R9 9
est un nombre entier de 1 à 411, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à
l atomes de carbone et R8 et R9 qui peuvent être sem-
blables ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical aryle, un radical acyle, un radical. arylacyle ou un radical aroyle ou peuvent
former ensemble un cycle hétérocyclique qui peut conte-
nir des hétéro-atomes supplémentaires; et
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halo-
gène, un radical alcoyle, un radical arylalcoyle, un radical aryle, un radical hydroxy, un radical aléoxy ou un radical NH2, NH-alcoyle, N(alcoyle)2, NHCO-alcoyle,
NHCO-aryle ou NO2.
Les sels convenant en pharmacie des composés précités sont les sels non toxiques que l'on peut former
lorsque les composés contiennent un ou plusieurs grou-
- pes basiques.
On peut obtenir les composés de formules gé-
nérales (I) ou (II) contenant un ou plusieurs atomes
de carbone asymétriques sous forme d'isomères optique-
ment actifs.
Certains composés ayant une structure analo-
gue à celle des composés de formules générales (I) ou (II) ont déjà été décrits dans le brevet IT n 4 139/63
et dans Boll. Chim. Farm. 109, 48 (1970).
Des exemples caractéristiques de composés de formules générales (I) et (II) selon l'invention sont les suivants: - dichlorhydrate de N,N-diéthyl N'-/ (benzofuryl-2) (p-chlorophényl)méthyl_7éthylènediamine: Form. I R R2 = R3 = R4 = H
R5 = NH(CH2)2-N(C2H5)22HC1 R6 = 4-C1
P. F. = 184-185 C
H-RMN (D20), 6(p.p.m.): 1,25 (t, 2xCH3) 3,15 (q,2xCH3) 3,6 (m, 2xCH2) 5,8 (s, CH) 6,7-7,6 (m, 2xC6H4, CH) - chlorhydrate de N-/ (benzofuryl-2)(pchlorophényl) méthyl_7morpholine: Form. I R1 = R2 = R3 R4 = H R5 = N 0. HC1l R6 = 4-C1
P. F. = 194-196 C
- N-/- (benzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthyl 7pipéridine Form. I R1 = R2 = R3 = R4= H
R =N R6 = 4-C1
6
P. F. = 116-117 C
- N- /-(benzofuryl-2)(p-tolyl)méthyl_7pipéridine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H
R5 = N R6 = 4-CH
R5 6 N 3
P. F. = 101-102 C
- chlorhydrate de N-/-(benzofuryl-2)(p-tolyl)méthyl_7 morpholine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H
R5 = N O.HC1 R6 = 4-CH3
P. F. = 187-189 C
- chlorhydrate de 1-méthyl 4-/-(benzofuryl-2)(p-tolyl) méthyl_7pipérazine: Form. I R1 = R2 = R3= R4 = H
R5 =N N -CH3. HC! R6 4-CH
P. F. = 218-220 C
- dichlorhydrate de 1-méthyl 4-/-(benzofuryl-2)(p-chloro-
phényl)méthyl_7pipérazine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H J' R = N N-CH3. 2HCl R6 = 4-C1
P. F. = 176-178 C
- 1-/-(benzofuryl-2)(phénylméthyl 7pipéridine: Form..I R1 = R2 = R3 = R4 R6 H R =N
P. F. = 77-79 C
H-RMN (CC14); 6 (p.p.m.): 1,4 (m, 3xCH2) 2,4 (m, 2xCH2) 4,5 (S, CH) 6,5 (s, CH) 7-7,6 (m, C6H4, C6H5) - chlorhydrate de 1-(2-hydroxyéthyl) 4- /(benzofuryl-2) (phényl)méthyl_7pipérazine: Form. I R1 =R2 =R3 =R4 R6 = H R =N N-CH2-CH2OH.HCl
2
P. F. = 179-180 C
- 1i-méthyl 4-/-(benzofuryl-2)(phényl)méthyl_7pipérazine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = R6 H
R5 = N N-CH3
3
P. F. = 97-99 C
H-RMN (CDC13); 6 (p.p.m.): 2,3 (s, CH3) 2,4-2,6 (m, 4xCH2) 4,55 (s, CH) 6, 6 (s, CH) 7-7,6 (m, C6H4,C6H5) - dichlorhydrate de 1-(2-hydroxypropyl) 4/-(benzofuryl-2) (p-chlorophényl)méthyl 7pipérazine: 30. Form. I R1 = R2 = R3= R4 = H R5 = N N-CH2CHOH-CH3.2HCl R6 = 4-Cl
P. F. = 170-172 C
- chlorhydrate de 1-(2-hydroxyéthyl) 4-/ (benzofuryl-2) (p-chlorophényl) méthyl 7pipérazine Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H
R5 N NN
R5 =N N-CH2-CH20H R = 4-Cl
P. F. = 164-166 C
- chlorhydrate de N-/ (benzofuryl-2)(phényl)méthyl 7 morpholine: Form.I 1 = = R3= R4= RH
R5 = N O.HC1
\__/
P. F. = 183-185 C
- dichlorhydrate de 1-(2-hydroxypropyl) 4-/-(benzofuryl-2) (phényl) méthyl_7pipérazine: Form..I R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H
R5 = N
N-CH2CHOHCH3.2HC1
P. F. = 184-186 C
- chlorhydrate de / (benzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthyl 7 amine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H R5 = NH2HCl R6 = 4-Cl
P. F. = 225-229 C
- chlorhydrate de 1-phényl 4-/-(benzofuryl-2)(p-chloro-
phényl)méthyl_7pipérazine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H R5 =N N HCl R6 = 4-Ci
P. F. = 170-172 C
- chlorhydrate de N,N-diéthyl N'-/ (benzofuryl-2)(phényl) méthyl_7éthylènediamine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4= R6 = H R5 = NH(CH2) 2N(C2H5)2.HCl
P. F..= 190-192 C
- chlorhydrate de N,N-diméthyl N'-/-(benzofuryl-2)(p-chloro-
phényl)méthyl_7éthylènediamine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H
R5 = NH(CH2)2N(CH3)2HC1 R6 = 4-C1
P. F. = i80-182 C
- chlorhydrate de N,N-diméthyl N'-/ (benzofuryl-2)(p-chloro-
phényl)m6thyl_7propylènediamine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4= H R5 = NH(CH2) 3N(CH3)2.HC1 R6 4-Cl
P. F. = 139-141 C
- chlorhydrate de N,N-diméthyl N'-/-(benzofuryl-2)(phényl) méthyl_7éthylènediamine: Form, I R1 = R2 = = R R4 RR 6 = H R5 = NH(CH2) 2N(CH3)2.HCl
P. F.: 189-191 C
- bromure de N-/ (benzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthyl_7 2diéthylméthylammonium)éthylamine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H R5 = NH(CH2)2N(CH3)(C2H5)2Br R6 = 4-C1
P. F. = 140-142 C
- chlorhydrate de N-/- (5-bromobenzofuryl-2)(phényl)méthyl 7 N,N'diéthyléthylènediamine: Form. I R1 = 5-Br R2 = R3 = 4 = R6 = H = NH(CH2) 2N(C2H5)2.HCl
P. F. = 175-177 C
- chlorhydrate de N-/-(benzofuryl-2)(p-tolyl)méthyl,7 N,N'diéthyléthylènediamine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H = NH(CH2)2N(C2H5)2. HCl R6 = 4-CH3
P. F. = 200-202 C
H-RMN (D20); 8 (p.p.m.): 1,15 (t, 2xCH3) 2,0 (s, CH3) 3,1 (q, 2xCH2) 3,4 (m, 2xCH2) 5,6 (s, CH) 6,7 (s, CH) 6,8-7,4 (m, 2xC6H4)
- 1-(pyridyl-2) 4-/-(benzofuryl-2)(phényl)méthyl_7pipéra-
zine: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H
R5 = N N,
P. F. = 174-175 CN
P. F. 174-1750C
- N-méthylcarbamate de (benzofuryl-2)(p-chlorophényl) méthyl: Form. I R = R2 = R3 = R4 = H
R5 = OCONHCH3 R6.4-C1
P. F. = 98-99oC - (naphto/-2,1-b_7furyl-2)(p-chlorophényl)méthanol: Form. I R1 et R2 = C4H4 R3 = R4 = H
R5 = OH R6 = 4-C1
P. F. = 101-103 C
- (benzofuryl-2)(p-tolyl)méthanol: Form. I R=R Form. I R1 = R2 = R3 = R4 H
R5= OH R6 4-CH3
P. F. = 50-52 C
- (benzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol: Form. I R1 2 = R=R3 = R4 = H
R = OH R6 = 4-F
P. F. = 47-49 C
H-RMN (CC14); e'(p.p.m.): 3,75 (s, OH) 5,65 (s, CH) 6,3 (s, CH) 6,7-7,5 (m, 2xC6H4) - 1-(benzofuryl-2) 1-(p-chlorophényl)éthanol: Form..I R1= R2 = R3 =H R4 = CH3
R = OH R6 = 4-C1
-6
P. F. = 63-66 C
H-RMN (CDC13); 6 (p.p.m.): 1,9 (s, CH3) 2,85 (s, OH) 6,55 (s, CH) 7,0-7,6 (m, 2xC6H4) - (5-bromobenzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol: Form. I R1 = R3 = R4 = H R2 = 5-Br
R5 = OH R6 = 4-C1
P. F. = 82-83 C
- (benzofuryl-2)(o-tolyl)méthanol: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 H
R5 = OH R6 = 2-CH3
P. F. = 72-75 C
- (3-méthylbenzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol: Form. I R1 = R2 = R4 = H R3 = CH3 R5 = OH R6 = 4-Cl
P. F. = 89-91 C
H-RMN (CDC13); 6 (p.p.m.): 2,2 (s, CH3) 3,1 (d, OH) 6,0 (d, CH) 7,2-7,6 (m, 2xC6H4) - 1-(p-chlorophényl) 1-(benzofuryl-2) 2-phényléthanol: Form. I R1 = R2 = R3 = H R4 = CH2-C6H5
R5 = OH R6 = 4-C1
P. F. = 129-131 C
- (benzofuryl-2)(biphénylyl-4)méthanol: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H
R5 = OH R6 =4-C6H5
P. F. = 123-125 C
- (4,6-diméthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol: Form. I R1 = 4OCH3 R2 = 6-OCH3 R3 = R4 = H R5 = OH R6 = 4-Ci
P. F. = 82-83 C-
H-RMN (CDC13); 6 (p.p.m.): 2,9 (d, OH) 3,8 (s, CH3) 3,85 (s, CH3) 5,85 (d, CH) 6,3-7,4 (m, C6H4,C6H2,CH) - (5-bromofuryl-2)(phényl)méthanol: Form. I R1 = 5-Br R2 = R3 = R4 = R6 = H
R5 = OH
P. F. = 56-58 C
- (7-éthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol: Form. I R1 =7-0C2H5 R2 = R3 = R4 = H R5 = OH R6 = 4-Ci H-RMN (CDC13); 6 (p.p.m.): 1,4 (t, CH3) 3, 5 (s, OH) 4,1 (q, CH2) 5,85 (s, CH) 6,4 (s, CH) 6,6-7,4 (m, C6H4, C6H3) (benzofuryl-2)(p-nitrophényl)méthanol: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H
R5 = OH R6 = N02
P. F. = 108-110 C
- (7-éthoxybenzofuryl-2)(p-nitrophényl)méthanol: Form. I R1 = 7-0C2H5 R2 = R3 = R4 = H
R = OH R6 = N02
P.5F. = 127-128 C
P. F. 127-1281C
- dichlorhydrate de N,N-diméthyl N'-/-(benzofuryl-2) * (p-fluorophényl) méthyl-7éthylènediamine Forma I R1 = R2 = R3 = R4 = H
= NH(CH2)2N(CH3)2.2HC1 R6 = 4-F
P. F. = 179-181 C
H-RMN (D20); 6 (p.p.m.): 3,2 (s, 2xCH3) 3,7-3,9 (m, 2xCH2) 6,05 (s, CH) 7, 0 (s, CH) 7,1-8,0 (m, 2xC6H4) - chlorhydrate de / (benzofuryl-2)(pchlorophényl)méthyl 7 isopropylamine: Form. I R = R2 R3 R4
R1 = 2 = R 3 = R4 = H
R5 = NHCH(CH3)2.HCl R6 = 4-C1
P. F. = 219-220 C
- 1-(7-méthoxybenzofuryl-2) 1-(p-chlorophényl) 2-phényl éthanol: Form. I R1 = 7-OCH3 R2 = R3 = H R4 = CH2C6H5
R5 = OH R6 = 4-CI
P. F. = 130-132 C
I. R. (nujol) u (cm-1): 3 540 (OH) H-RMN (CDCl3); 6 (p.p.m.): 2,8 (s, OH) 2,6 (q, CH2) 4,0 (s, CH3) 6,5 (s, CH) 6,6-7,8 (m, C6H5, C6H3) - 1-(7méthoxybenzofuryl-2) 1-(p-chlorophényl) éthanol: Form. I R1 = 7-OCH3 R2 = R3 = H R4 = CH3 R5 = OH R6 = 4-Cl
P. F. = 76-78 C
- (naphto/-2,1-b 7furyl-2)(ph6nyl)méthanol: Form. I R1 et R2 = C4H4 R3 = R4 = R6 = H
R5 = OH
P. F. = 97-99 C
- (7-méthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol: Form. I RF3 = 7-OC R=R3 = R4 = H R5 = OH R6 = 4-Ci H-RMN (CDCl3); 6 (p.p.m.): 3,05 (m, OH) 3, 9 (s, CH3) ,85 (s, CH) 6,4 (s, CH) 6,6-7,4 (m, C6H4, C6H3) - (7éthoxybenzofuryl-2)(biphénylyl-4)cétone: Form. II R1 = 7-OC2H5 R2 = R3 = H
R6 = 4-C6H5
P. F. = 85-86 C
I. R. (nujol) O) (cm 1): 1 640 (C = 0) H-RMN (CDCl3); 6 (p.p.m.): 1,5 (t, CH3) 4,30 (q, CH2) 6,8-8,2 (m, C6H5, C6H4, C6H3, CH) - (7éthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)cétone Form. II R1 = 7-0C2H5 R2 R3 = H R6 = 4-Cl P. F. = 108-11i0 C I. R. (nujol) u (cm-1): 1 660 (C = 0) H-RMN (CDCl3); 6 (p.p.m.): 1,5 (t, CH3) 4,25 (q, CH2) 6,8-8,2 (m, C6H4, C6H3, CH) - (7-mnéthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)cétone: Form. II R1 = 7OCH3 R2 = R3 = H R6 = 4-Cl
P. F. = 77-78 C
-1 I. R. (nujol) u (cm) : i 635 (C = 0) H-RMN (CDC13); 6 (p.p.m.): 4,0 (s, CH3) 6,9-8,2 (m,
C6H4, C6H3)
- (7-éthoxybenzofuryl-2)(p-nitrophényl)cétone: Form. II R1 = 7-0C2H5 R2 = R3 = H
R6 = 4-NO
R6 2
P. F. = 164-166 C
I. R. (nujol) u (cm-1): 1 660 (C = O) H-RMN (D M SO); S (p.p.m.): 1,7 (t, CH3) 4,5 (q, CH2) 7,4-8,8 (m, C6H4, C6H3) - (benzofuryl-2)(biphénylyl-4) cétone: Form. II R1 = R2 = R3 = H R6 = 4-C6H5
P. F. = 153-155 C
I. R. (nujol) u (cm-1): 1 640 (C = O) - (benzofuryl-2)(méthoxy-2 phényl) cétone: Form. II R1 =R2 = R3 = H R6 = 2-OCH3
P. F. = 78-80 C
Io R. (nujol) u (cm-1): 1 645 (C = O) H-RMN (CDCl3); 6 (p.pom.): 3,75 (s, CH3) 6,8-7,7 (m, 2xC6H4) - (4,6-diméthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl) cétone: Form. II R1 = 4-OCH3 R2 = 6-OCH3 R3 = H R6 = 4-Cl
P. F. = 161-163 C
- dichlorhydrate de N,N-diméthyl N'-i-(5-bromobenzofuryl-2) (phényl) méthyl_7éthylènediamine: Form. I R1 = 5-Br R2 =R3 = = R6 = H R 5 = NH(CH2) 2N(CH3)2.2HCl
P. F. = 181-183 C
H-RMN (D20); 6 (p.p.m.): 3,3 (s, 2xCH3) 3,9-4,0 (m, 2xCH2) 6,0 (s, CH) 7, 0 (s, CH) 7,05-8,0 (m, C6H5, C6H3) - (5-méthoxybenzofuryl-2)(pchlorophényl)cétone: Form. II R1 = 5-0CH3 R2 = R3 = H R6 = 4-Cl
P. F. = 140-142 C
I. R. (nujol) u (cm 1): 1 640 (C = 0) -
H-RMN (CDCl3); 6 (p.p.m.): 3,9 (s, CH3) 7,0-8,2 (m, C6H4, C6H3, CH) - (6méthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)cétone: Form. II R1 = 6-OCH3 R2 =R R3= H4-c
P. F. = 186-187 C
I. R. (nujol) u (cm-1): 1 630 (C = 0)
- 1-(7-éthoxybenzofuryl-2) 1-(p-chlorophényl) 2-phényl-
éthanol Form. I R1 = 7-OCH3 R2 = R3 =H R4 = CH2-C6H5 R5 = OH R6 = 4-Cl
P. F. = 112-114 C
I. R. (nujol) u (cm 1): 1 620 (C = 0) - dichlorhydrate de N,N,N'triméthyl N'-/ (benzofuryl-2) (p-chlorophényl)méthyl_7éthylènediamine hydraté: Form. I R1 = R2 = R3 = R4 = H
R = N(CH -(CH2)2-N(CH3)2.2HC1.0,5 H20
P. F. = 165-167 C
H-RMN (D20); 6 (p.p.m.): 3,2 (s, CH3) 3,35 (s, 2xCH3) 6,2 (s, CH) 7,2-8,1 (m, 2xC6H4, CH)
- dichlorhydrate de N-/-3-(morpholinyl-4)propyl_7a-
(henzofuryl-2)(p-chlorobenzylamine)hydraté: Form. I R = R2 = R3 = R4 = H R5 = NH(CH2)3-N 0.2HCl.1,5 H20 R6 = 4-Cl
P. F. = 135-136 C
- (naphto/ 2,1-b 7furyl-2)(phényl)cétone: Form. II R1 et R2 = C4H4 R3 = R6 = H
P. F. = 101-102 C
I. R. (nujol) u (cm-1): 1 630 (C = 0) - (naphto/ 2,1-b7 /(furyl-2)(pchlorophényl)cétone: Form. II R1 et R2 = C4H4 R3 = H R6 = 4-Cl P. F. = 156-158 c I. R. (nujol) u (cm-): 1 630 (C = 0)
Les procédés de préparation des composés de for-
mules générales I et II vont maintenant être décrits a) Si dans la formule I R4 = H et R5 = OH, on peut, pour obtenir les composés, réduire les cétones correspondantes de formule générale Il. On peut par
exemple effectuer cette réduction par réduction cataly-
tique de la cétone correspondante dans un solvant appro-
prié (par exemple l'éthanol, le méthanol, le dioxanne)
en présence de catalyseurs (par exemple le charbon pal-
ladié, le noir de platine ou le nickel de Raney) ou par
réduction avec un agent réducteur tel qu'un hydrure mé-
tallique complexe dans un solvant, par exemple avec le
borohydrure de sodium ou l'hydrure de sodium-diéthoxy-
aluminium dans l'alcool, ou avec l'hydrure de lithium
et d'aluminium dans l'éther ou le dioxanne, ou par ré-
duction électrolytique. On peut également effectuer la
réduction avec des acides minéraux (comme l'acide chlo-
rhydrique ou l'acide sulfurique) et un métal (comme le
fer ou l'étain) dans l'eau ou un alcool dilué, ou uti-
liser le sodium métallique dans un alcool ou l'isopro-
pylate d'aluminium dans l'isopropanol.
b) Si R4 représente un radical alcoyle, aryle ou arylalcoyle, et R5 = OH dans la formule générale 1, on peut, pour obtenir les composés, ajouter des composés organométalliques au radical carbonyle des composés de
formule générale II comme précédemment indiqué.
c) Si R5 représente un radical -N " R. ou un radical NR7(CH2)n -N _R o n est un nombre de 1 à 4 et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone et R8 et R9 qui peuvent être semblables ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical aryle, un radical acyle, un radical arylacyle ou un radical aroyle, ou peuvent former ensemble un cycle hétérocyclique qui peut contenir des hétéro-atomes 1 4 supplémentaires, on peut, pour obtenir les composés, faire réagir un composé de formule générale III R3
R1 R4
R I
OH R6
o R1, R2, R3, R4 et R6 ont la même définition que précédemment, avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, l'iode et le phosphore, le brome et le phosphore, l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, pour obtenir le dérivé halogéné correspondant puis faire réagir ce dernier avec la
base appropriée.
d) Si R5 représente un radical OCO-alcoyle, OCO-
aryle, OCONH-alcoyle ou OCONH-aryle, dans la formule générale I, on peut, pour obtenir les composés, faire réagir les alcools de formule générale III avec le chlorure d'acide, l'anhydride d'acide ou l'isocyanate appropriés.
On peut préparer les composés de formule géné-
rale II par exemple: e) par condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone de formule générale: OH R
1
R2 C=O R3
dans un environnement basique avec une a-halogénoacé-
tophénone de formule: halogène-CH2-CO -c R6 o R1, R2, R3 et R6 ont demment. f) Par traitement formule générale:
la même définition que précé-
avec le brome de composés de OCO -alcoyle R
2 R C =
R3 CHCO R6
o R1, R2, R3 et R6 ont la même définition que précé-
demment puis traitement du dérivé dibromo correspon-
dant obtenu dans un environnement acide.
- g) Par acylation, en présence de chlorure d'alu-
* minium ou d'un autre catalyseur constitué d'un acide de Lewis, d'un dérivé de benzofuranne approprié de formule générale: R3 R1 R2 o R1, R2 et R3 ont la même définition que précédemment, avec un agent d'acylation de formule générale: R6
R6 <COR
o R6 a la même signification que précédemment et R représente un halogène ou un radical OCO-alcoyle ou OCO-aryle. Selon les procédés de synthèse utilisés, on peut obtenir les composés sous forme d'une base libre ou d'un sel, en fonction des matières de départ et des
conditions de réaction.
On peut transformer les composés obtenus sous
forme d'une base libre en leurs sels convenant en phar-
macie formés avec divers acides organiques et minéraux.
Des acides appropriés comprennent des acides minéraux
(par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-
que, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique) et des acides organiques (par exemple l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide lactique, l'acide méthanesulfonique, l'acide salicylique ou l'acide acétylsalicylique). On peut également obtenir les sels quaternaires à partir des
bases tertiaires et d'halogénures ou de sulfates d'al-
coyle.
Des procédés de préparation des composés de for-
mules générales I ou II vont maintenant être décrits
à titre d'exemples.
Exemple 1: 1-méthyl 4-[(benzofuryl-2)(phényl)méthyl7 pipérazine.
On ajoute lentement 25,4 g de chlorure d'a-(ben-
zofuryl-2)benzyle dissous dans 150 ml de dioxanne entre environ 60 et 70 C à 26 g de 1-méthyl pipérazine dans
ml de dioxanne. Après l'addition, on agite le mé-
lange à environ 70 C pendant encore 2 heures. On chas-
se le solvant sous pression réduite puis on dissout le
résidu dans du bicarbonate de sodium à 5 % et on ex-
trait par l'éther éthylique. Après lavage à l'eau de la phase d'éther et séchage avec du sulfate de sodium, on précipite le chlorhydrate par barbotage d'acide
chlorhydrique gazeux anhydre: p.f. 186-188 C (iso-
propanol).
Exemple 2: Dichlorhydrate de N,N-diéthyl N'-/'(benzofu-
ryl-2)(p-chlorophényl)méthyl]éthylènediamine.. On ajoute à la température ambiante, 5,21 g de chlorure d'a-(benzofuryl-2) p-chlorobenzyle dissous dans 100O mi de dioxanne à 9,28 g de N,N'-diéthylène- diamine dans 70 ml de dioxanne. Après l'addition, on
maintient le mélange pendant encore 2 heures à 60 C.
On chasse le solvant sous pression réduite, on redis-
sout le résidu dans du bicarbonate de sodium à 5 % puis on extrait par l'éther éthylique. Après lavage à l'eau, on sèche la phase d'éther avec du sulfate de sodium et on précipite le chlorhydrate par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux anhydre: p.f. 184-185 C (isopropanol).
Exemple 3: 1-(benzofuryl-2) 1-(p-chlorophényl)éthanol.
On fait tomber lentement goutte à goutte 14,2 g d'iodure de méthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne sur 2,43 g de morceaux de magnésium dans environ 30 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque tout le magnésium est
dissous, on ajoute lentement 25,6 g de 2-(p-chloroben-
zoyl)benzofuranne dissous dans 350 ml de tétrahydro-
furanne. Après l'addition, on maintient le mélange à reflux pendant 2 heures. On refroidit, on verse sur 500 g de glace pilée et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on extrait par l'éther éthylique. On lave la phase organique à l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec pour obtenir un résidu qu'on cristallise dans l'éther de
pétrole: p.f. 64-66 C.
Exemple4: (7-éthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl) cétone. On ajoute 23,3 g d'w-bromo p-chloroacétophénone à 17 g de 3-éthoxysalicylaldéhyde dans 800 ml d'éthanol
et 4 g d'hydroxyde de sodium. Après chauffage du mé-
lange à reflux pendant une heure, on le laisse refroi-
dir, on filtre le produit qui se-sépare et on cris-
tallise dans l'éthanol: p.f. 108-1100C.
Exemple 5: (5-bromobenzofuryl-2)(phényl)métha7nol.
On ajoute lentement à la température ambiante 4 g de borohydrure de sodium dissous dans le minimum d'eau à 8,5 g de 2-benzoyl 5- bromobenzofuranne dans ml de dioxanne. Lorsque l'addition est achevée, on maintient le mélange sous agitation à la température ambiante pendant encore 3 heures. On chasse le solvant sous pression réduite, on redissout le résidu dans 50 ml d'eau et on extrait par l'éther éthylique. On
sèche la phase d'éther avec du sulfate de sodium anhy-
dre, on évapore à sec et on obtient un résidu qui, après cristallisation dans le cyclohexane, a un point
de fusion de 56-580C.
Les composés décrits ci-dessus présentent des
propriétés pharmacologiques intéressantes. En parti-
culier, les composés de formulesgénérales I et II ont des activités antihistaminique, anesthésique locale, anti-arythmique, myorelaxante et antilipidémique ainsi
qu'une activité d'antagonisme vis-à-vis des contrac-
tions provoquées par le chlorure de calcium.
On peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif au moins un composé
de formules générales I et II (comme précédemment dé-
fini) en association avec un véhicule ou excipient.
On peut présenter ces compositions pharmaceuti-
ques sont des formes appropriées à l'administration orale, rectale ou parentérale. On peut par exemple les
présenter sous forme de comprimés, de pilules, de pi-
lules dragéifiées, de capsules, de suspensions, de so-
lutions orales ou injectables ou de poudres. Les véhi-
cules ou excipients utilisés peuvent être ceux dont l'emploi pharmacologique est habituel. On présente de
préférence les compositions sous forme de doses unitai-
res. La posologie des composés dépend du poids corporel, de l'âge et du mode d'administration mais généralement
elle est comprise entre 10 et 3000 mg par jour.

Claims (13)

REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales (I) ou (II):
R R3
R2 R
R5 R6
R1 3 (I)
-R2 Coo R6 ou leur sels convenant en pharmacie, dans lesquelles:
- R1 et R2 qui peuvent être semblables ou différents re-
présentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène,
un radical aleoyle comportant de 1 à 4 atomes de car-
bone, un radical arylalcoyle, un radical aryle, un ra-
dical hydroxy, un radical alcoxy, un radical NH2, NH-
'alcoyle, N(alcoyle)2, NH(CO-alcoyle), NH(CO-aryle) ou
NO2, ou R1 et R2 peuvent former ensemble un cycle com-
portant de 5 à 8 atomes de carbone; - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle; - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical aryle ou un radical arylalcoyle; - R5 représente un radical hydroxy, un radical alcoxy, un radical OCO-alcoyle, OCO-aryle, OCONHaleoyle, ou 7OCOary]e, NR7(CH2)n-N--R8', R8 ou O(CH2)n --R8s ou n
R R \R
9 R9 \R9
est un nombre entier de 1 à 4, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à
4 atomes de carbone et R8 et R9 qui peuvent être sem-
blables ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical aryle, un radical acyle, un radical arylacyle ou un radical aroyle ou peuvent
former ensemble un cycle hétérocyclique qui peut conte-
nir des hétéro-atomes supplémentaires; et
- R6 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halo-
gène, un radical alcoyle, un radical arylalcoyle, un radical aryle; un radical hydroxy, un radical alcoxy ou un radical NH2, NH-alcoyle, N(alcoyle)2, NHCO-alcoyle,
NHCO-aryle ou NO2.
2. Composés selon la revendication 1, caracté-
risés en ce qu'ils contiennent un ou plusieurs atomes de
carbone asymétrique, sous une forme optiquement active..
3. Composés selon la revendication 1, caracté-
risés en ce qu'ils comprennent: - la N,N-diéthyl N'-/ (benzofuryl-2)(pchlorophényl)méthyl7
éthylènediamine ou un de ses sels convenant en pharma-
cie, - la N- -(benzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthyl 7morpholine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la N-/ (benzofuryl-2)(p-chlorophényl) méthyl_7pipéridine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la N-/(benzofuryl-2)(p-tolyl)méthyl 7pipéridine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la N-/ (benzofuryl-2)(p-tolyl)méthyl_7morpholine ou un de ses sels convenant en pharmacie,
- la 1-méthyl 4-/-(benzofuryl-2)(p-tolyl)méthyl 7pipéra-
zine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la l-méthyl 4-/(benzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthyl_7 pipérazine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la 1-/-(benzofuryl-2)(phényl)méthyl_7pipéridine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la 1-(hydroxy-2 éthyl) 4-/(benzofuryl-2)(phényl)méthyl_7 pipérazine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la 1-méthyl 4-t-(benzofuryl-2)(phényl)méthyl7pipérazine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la 1-(2-hydroxypropyl) 4-/ (benzofuryl-2)(p-chlorophényl)
méthyl 7pipérazine ou un de ses sels convenant en phar-
macie, - la 1-(2-hydroxyéthyl) 4-/ (benzofuryl-2)(p-chlorophényl)
méthyl_7pipérazine ou un de ses sels convenant en phar-
macie, - la N-/ (benzofuryl-2)(phényl)méthyl7morpholine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la 1-(2-hydroxypropyl) 4-/-(benzofuryl-2) (phényl)méthyl_7 pipérazine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la t-(benzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthyl_7amine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la 1-phényl 4-/-(benzofuryl-2)(p-chlorophényl) méthyl_7 pipérazine ou un de ses sels convenant en pharmacie,
- la N,N-diéthyl N'-/ (benzofuryl-2)(phényl)méthyl_7éthy-
lènediamine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la N,N-diméthyl N'-/ (benzofuryl-2)(p-chlorophényl) méthyl_76thylènediamine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la N,N-diméthyl N'-I (benzofuryl-2)(pchlorophényl) méthyl_7propylènediamine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la N,N-diméthyl N'-/-(benzofuryl-2)(phényl)méthyl_7 éthylènediamine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - le bromure de N-/-(benzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthyl!7 2-(diéthylméthylammonium) éthylamine ou un autre de ses sels convenant en pharmacie,
- la N-/ (5-bromobenzofuryl-2)(phényl)méthyl_7N,N'-diéthyl-
éthylènediamine ou un de ses sels convenant en pharmacie,
- la N-/ (benzofuryl-2)(p-tolyl)méthyl 7N',N'-diéthyléthy-
lènediamine ou un de ses sels convenant en pharmacie,
- la 1-(2-pyridyl) 4-t-(benzofuryl-2)(phényl)méthyl_7pi-
pérazine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - le N-méthylcarbamate de (benzofuryl-2)(p-chlorophényl) méthyle, - le (naphto/-2,1-b 7furyl-2) (p-chlorophényl)méthanol, - le (benzofuryl-2)(p-tolyl)méthanol, - le (benzofuryl-2)(p-fluorophényl)méthanol, - le 1-(benzofuryl-2) 1-(pchlorophényl)éthanol, - le (5-bromobenzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol, - le (benzofuryl-2)(o-tolyl)méthanol, - le (3-méthylbenzofuryi-2)(pchlorophényl)méthanol, - le 1-(p-chlorophényl) 1-(benzofuryl-2) 2-phényl éthanol, - le (benzofuryl-2)(biphénylyl-4)méthanol, - le (4,6diméthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol, - le (5-bromobenzofuryl-2) (phényl)méthanol, - le (7-éthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol, le (benzofuryl-2)(p-nitrophényl)méthan01o, - le-(7-éthoxybenzofuryl-2)(pnitrophényl)méthanol, - la N,N-diméthyl N'-/-(benzofuryl-2)(pfluorophényl) méthyl 7éthylènediamine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la /-(benzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthyl 7isopropylamine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - le 1-(7-méthoxybenzofuryl-2) 1(p-chlorophényl) 2-phényl éthanol, - le 1-(7-méthoxybenzofuryl-2) 1-(pchlorophényl)éthanol, - le (naphto/-2,1-b 7furyl-2)(phényl)méthanol, - le (7-méthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)méthanol, - la (7-éthoxybenzofuryl2)(biphénylyl-4)cétone, - la (7-éthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)cétone, - la (7-méthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)cétone, - la (7éthoxybenzofuryl-2)(p-nitrophényl)cétone, - la (benzofuryl-2)(biphénylyl4)cétone, - la (benzofuryl-2)(2-méthoxyphényl)cétone, - la (4,6diméthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)cétone, - la N,N-diméthyl N'-/C5bromobenzofuryl-2)(phényl)méthyl/7
éthylènediamine ou un de ses sels convenant en pharma-
cie, - la (5-méthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)cétone, - la (6méthoxybenzofuryl-2)(p-chlorophényl)cétone,
- le 1-(7-éthoxybenzofuryl-2) 1-(p-chlorophényl) 2-phényl-
éthanol, - la N,N,N'-triméthyl N'-/ (benzofuryl-2)(p-chlorophényl) méthyl_7/éthylènediamine ou un de ses sels convenant en pharmacie, - la (naphto/-2,1-b _7furyl-2)(p-chlorophényl)cétone, - la (naphto/-2,1-b 7furyl-2)(phényl)cgtone, - ou la N-/ 3-(morpholinyl-4)propyl 7a(benzofuryl-2) (p-chlorobenzylamine). 4. Procédé pour préparer un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction de la cétone appropriée de
formule générale (II).
5. Procédé pour préparer un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en
ce qu'il comprend l'addition d'un composé organométalli-
que à un composé de formule générale (II).
6. Procédé pour préparer un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'halogénation de l'alcool approprié puis
la réaction de l'halogénure obtenu avec la base appropriée.
7. Procédé pour préparer un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de l'alcool approprié avec un
chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un isocyanate.
8. Procédé pour préparer une cétone de formule générale (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'un aldéhyde ou d'une
cétone avec une a-halogénoacétophénone.
9. Procédé pour préparer une cétone de formule générale (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce
qu'il comprend la cyclisation par chauffage du 1,2-dihalo-
géno i1-benzoyl 2-(o-acyloxybenzène)éthane approprié.
, Procédé pour préparer une cétone de formule générale (II) selon la revendication 1, caractérisé en
ce qu'il comprend l'acylation du benzofuranne correspon-
dant en présence d'un acide de Lewis.
11. Procédé pour préparer une cétone de formule générale (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'acylation du benzofuranne substitué approprié avec un dérivé carbonylé du benzène approprié en présence de chlorure d'aluminium ou d'un acide de Lewis.
- 2493845
12. Composition pharmaceutique caractérisée en
ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendi-
cation 1, comme ingrédient actif, en association avec un
véhicule ou excipient.
13. Cbmposition selon la revendication 12, ca- ractérisée en ce qu'elle est sous une forme appropriée
à l'administration orale, parentérale ou rectale.
14. Composition selon l'une des revendications 12
ou 13, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une
dose unitaire.
15. Médicament actif comme antihistaminique,
anesthésique local, antiarythmique, myorelaxant, antago-
niste des contractions provoquées par le chlorure de cal-
cium ou antilipidémique caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon la revendication 1o
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