JPS6147468A - ３員環ジヒドロピリダジノン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、３貝環ジヒドロビリタジノン、その製法、お
よびそれを含有する医薬および獣医薬組成物に１丹する
。。

Ｉ発明の要旨１ 本発明の化合物は、　・般式（１）： （式中、ｎは０よたは１〜２の整数であり、Ｒは、水素
原子、Ｃ３〜Ｃ６の低級アルキル基、（式中、肩はＯま
たは１〜３のｇ数をあられす）からなる群より選ばれた
基をあられし、Ｒ１お上びＲ２は、水素原子、０１〜Ｃ
６の低級アルキル基、（式中、肩は前記と同じ）ＣＩ（
２−ＣＩｌ　＝　Ｃ１１７、−Ｃ１ｌ−ＣミＣ１ｌ、Ｒ
’−Ｃｏ−およびＲ’ＳＯ２からなる群より選ばれたも
のであり、ここでＲ’ＣＯはカルボン酸Ｒ’ＣＯ□Ｈの
アシル部分であり、該カルボン酸Ｒ３Ｃ０□１１は、 ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ステアリ
ン酸、乳酸、シス、ティン、アラニン、ロイシュ１１バ
リン、チオグリコール酸、グリコール酸、ε−アミノカ
プロン酸、クロロ酢酸および２−クロロプロピオン酸の
ような、水酸基、アミノハロゲン基またはチオール基を
含有するＣ１＝Ｃ＋ａの分枝していないおよび分枝した
脂肪族脂肪酸おＬびその誘導体、 安息香酸、０ＩＴＩｌ＋ｌ）−トルイル酸、３，４．５
−）リメトキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ−３，５−ジ
メトキシ−安息香酸、ｐ−フルオロ−安息香酸、ｐ−ク
ロロ−安息香酸、ｐ−アミ７安息香酸、サリチル酸およ
びｐ−ヒドロキシ安息香酸のような芳香族酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、ピラゾール−３カルボン酸、イソ
Ａサシールー３−カルボン酸、イソキサゾール−５−カ
ルボン酸、２−チオ７エンカルボン酸および２−７リル
カルボン酸のような複素環式酸、 シクロプロピルカルボン酸、シクロペンクンカルボン酸
およびンクロヘキザンカルボン酸のような０４〜Ｃ６の
脂環式酸、 シクロペンチル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、シ
クロペントキシ酢酸、シクロヘキシルプロピオン酸、フ
ェノキシ酢酸、フェニルプロピオン酸、１−イミダゾリ
ル酢酸、２−フリルプロピオン酸、２−テトラヒドロフ
リルプロピオン酸、ケイ皮酸、２〜フルオロ−ケイ皮酸
、カフェー酸のようなＣ５〜ＣＩＧの脂環式アルキル、
アラルキルおよびヘテロアルキル酸、 シュウ酸、フハク酸、グルタル酸、７マル酸のような、
遊離のまたは塩化された（ｓａｌｉｆｉｅｄ）またはＣ
１〜Ｃ６の低級アルキル基でエステル化された他のカル
ボキシル基を有する脂肪族ジカルボン酸、および Ｒ３が０１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、ベンノルオキシ
基またはＮ１１Ｒｃ（式中、Ｒｅは水素原子、Ｃ，−Ｃ
６の低級アルキル基またはベンジル基をあられす）であ
るカルボニックアシッド（ｃａｒｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ
）からなる群より選ばれたものであり、Ｒ’ＳＯ２は、
好ましくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびカンホ
スルホン酸からなる群より選ばれたスルホン酸のスルホ
ニル部分である）を有する。

−ｆｉ！［（１）においてｎ＝Ｏのときの化合物は４．
４ａ−ジヒドロ−５１１−インデノ−［１，２−ｃｌ−
ピリダジン−３−オンであられされ、項八中のアミノ置
換基は７−７ミノー置換基である。

一般式（Ｉ）においでｎ＝１のときの化合物は、４．４
ａ、５．６−テトラヒドロ−２１１−ベンゾ−（ｈ）−
シンノリン−３−オンであられされ、項八中のアミノ置
換基は８−７ミノー置換基である。

一般式（１）においてｎ＝２のときの化合物は、２．４
，４ａ、５，０．７−ヘキサヒドｏ−３１１−ベンゾ−
［６，）１シクロヘプテン−［１，２−ｃｌ−ピリダジ
ン−３−オンであられされ、項八中のアミノ置換基は９
−アミノ−置換基である。

本発明はまた光学対掌体すなわちエナンチオマー、該光
学対掌体のラセミ混合物および式Ｎ）の化合物のノアス
テレオイソマー混合物だけでなく、製剤７的に適した、
または獣医学−１−の使用のための非毒性塩にも関する
。

本明細書に記載した式において、環Ｂと環Ｃの接合部に
おけるＣＩ＋−結合の絶対配置が定められていると外に
は、太い楔形線（４）は、環Ｂと環Ｃの接合部における
置換基がβ−配置にある、すなわち環式と環Ｂとによっ
て形成される平面の一１〕方に存在する（エキソ−配置
）ことを示す。点線（１１目目）は環Ｂと環Ｃとの接合
部における置換基がａ−配置にある、すなわち環式と環
Ｂとによって形成される平面の下方に存在する（エンド
配置）ことを示す。

波状結合いん）は、式Ｎ）の化合物のラセミ混合物のば
あいにおけるように１ＫＢと環Ｃとの結合部における置
換基のＶ体化学が定められていないことを示す。

Ｒ，Ｒ’およびＲ２がアキラルな置換基であるときは、
式（１）の化合物はつぎの式であられされる化合物の１
：１の混合物である。

（ｒａ）　　　　　　　　　　　　　　　（ｌｂ）（式
中、ｎＳＲ，Ｒ’およびＲ２は前記と同じ）結果的に、
Ｒ，Ｒ，およびＲ２がキラルな置換基であると軽は、本
発明の化合物はラセミ性ジアステレオイソマー混合物で
あり、これもまた本発明の範囲に含まれる。

本発明の好ましい化合物の特定の例には４．４ａ−ジヒ
ドｏ−５１１−インデノ［１，２−ｃｌピリグジンー３
−オン−７−アミノ、 ４．４ａ−ジヒドロ−５１１−インデノ［１，２−ｃｌ
ピリグジン−３−オン−７−ホルムアミド、 ４．４ａ−ジヒドロ−５１１−インデノ−［１，２−ｃ
ｌビリグジン−３−オン−７−７セトアミド、 ４．４ａ−ジヒドロ−５１］−ベンゾ／［１，２−ｃｌ
ピリダジン−３−オンーフーペンズアミド、 ４．４ａ−ジヒドｏ−５１１−インヂ／［ｌ、２−ｃｌ
ビリグジンー３−オン−７−（３’、／ｌ’、５’−１
９メ（・キシ）−ベンズアミド、 ４．４ａ−ジヒドロ−５１１−インデノ（１，２−ｃｌ
ピリダジン−３−オン−７−二コチニルアミド、４．４
ａ、５．６−テトラヒトＣｌ−２１１−ベンゾ（ｈ）シ
ン７リンー３−オン−８−アミ７． ４．４ａ、５．（３−テトラヒドロ−２１１−ベンゾ（
６）シン７リンー３−オン−８−アセトアミド、 ４．４ａ、５．１３−テトラヒトＣｌ−２Ｈ−ベンゾ（
ｌＩ）シンノリン−３−オン−８−２′−クロロアセト
アミド、２−ｎ−ブチル−４，４ａ、５，６．−テトラ
ヒトＣ１−２１１−ベンゾ（ｈ）−シンノリン−３−オ
ン−８−アミノ、２−ｎ−ブチル−２，４１４ａ、５．
６，７−へキサヒドロ−３１１−（６，７］−シクロヘ
プテン−［１，２−ｃｌ−ビリグラン−３−オン−８−
フミノ、 ２−ｎ−ブチル−２，４，４ａ、５．６．７−ヘキサヒ
ドロ−３１１−［６，７］−シクロヘプテン−［１，２
−ｃｌ−ピリダジン−３−オン−８−ベンズアミド、 ２．４，４ａ、５，６．７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベン
ゾ−［８ｔ７１一シクロヘプテンー［１，２−ｃｌ−ピ
リダジン−３−オン−８−ベンズアミド、 ２．４．４ａ、５，６．７−ヘ”ｒサビドロー３１１−
ベンゾ−［６，７］−シクロヘプテン−［１，２−ｃｌ
−ビリデジン−３−オン−８−ベンズアミド、および 単一の光学対重体が含まれる。

本発明の化合物は、一般式（■）： （式中、ｎｓＲ＋およびＲ２は前記と同じ。）ＲＪは、
水素原子およびＣ３〜Ｃ６の低級アルキル基からなる群
より選ばれた基をあられす）であられされるラセミ性お
よび／または光学活性化合物を一般式（■）： １１□Ｎ−Ｎｉ１−Ｉｔ’　　　　　　　　（ＩＩＩ　
）（式中、Ｒ′は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキ
ル基およびフェニル基からなる群より選ばれた基をあら
れす）であられされるヒドラジン化合物と反応させる二
とからなる方法ににって製造され、一般式（Ｉ　ａ）： Ｒ′ （式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ′は前記と同じ）であ
られされる化合物をうる３゜ 一般式Ｈａ）においてＲ１またはＲ２のどちらが一方が
水素原子であり、もう一方がＣ，−ｃ、の低級アルキル
基、 （式中、屓は前記と同じ）、−（：１１２−ＣＩｌ　＝
　ｃｏ２、マタは−ＣＩｌ−Ｃ＝：Ｃ１１である化合物
をうるために任意にアルキル化される。アルキル化され
た化合物は、一般式Ｒ３ＣＯ２１１（式中、Ｒ３は前記
と同じ）またはＲ４５Ｏ，ＩＩ（式中、Ｒ４は前記と同
じ）であられされる活性化された酸によって任意にアシ
ル化されうる。

一般式（Ｉａ）においてＲ′が水素原子である化合物は
、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル−×（式中、Ｘは塩素原子
、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくはヨウ素原子を
あられす）、ＸＣ１１２−ＣＩｌ＝Ｃ１１２（式中、Ｘ
は前記と同じ）、Ｘ　−Ｃ１１２−ＣＥ　Ｃ１（式中、
Ｘは前記なハロ化合物と、塩基の存在下で反応させるこ
とによって、一般式（Ｉａ）においてＲ′がＣ１〜Ｃ６
の低級アルキル基またはフェニル基である化合物に任意
にかえられうる。

また該アルキル化反応は、一般式（Ｉａ）においでＲ′
が水素原子であり、Ｒ１またはＲ２のどちらか一方が水
素原子であり、も）一方がＲ３−Ｃｏ（式ｊ　　　　　
中、Ｒ３は前記、と同じ）またはＲ４５Ｏ２（式中、Ｒ
４は前記と同じ）の基である化合物に対して任意に行な
われてもよく、その際、一般式（Ｉ’）においてＲ１お
よびＲ１土た１土Ｒ２のどちらか一方とがＣ５〜Ｃ６の
低級アルキル基、アリル基、ブロパルギは３をあられす
）である二重にアルキル化された生成物をうる。

本発明の化合物の製法において、一般式（ＩＩ）であら
れされる出発物質がラセミ性の物質であるときは、本発
明の最終化合物はラセミ性の物質である。

このばあい、式Ｈａ）または式Ｎ）であられされる化合
物は、その光学対掌体に任意に光学分割されてよい。そ
れゆえ、たとえば、一般式（Ｉａ）においてＲ′および
Ｒ２が独立に水素原子、Ｃ＋−Ｃａの低級アルキル基、
−ＣＩｌ　２−ＣＩｌ　＝　ＣＨ２、は（ＣＩ＋□）、
（］　（式中、肩は前記と同じ）である化合物は、たと
えばＪ−酒石酸、ｌ−酒石酸、トおよびトシベンゾイル
酒石酸、Ｊ−およびトカンホスルホン酸、ｄ−おＪ：び
ｒ−６−ニキソークロローフーシンーカルボキシービシ
クロ［２，２，１１−へブタン−３−オン−３，３−エ
チレンジオキシ、Ｊ−およびトマンデル酸、ｄ−および
ｌ−リンゴ酸のよ）な光学活性な酸との塩を結晶化させ
ることによる光学分割に供されてよい。別のやり方では
、たとえば、Ｒ′およびＲ２のうちの一方がＲ３Ｃ０（
式中、Ｒ２はＨ０２Ｃ−（ＣＩｌ２）ｑ（式中、ｑは０
または１〜６の整数をあられす）のようなω−７１７−
のカルボキシル基である）であられされるアシル置換基
または式： であられされる基であると外は、光学分割は、たとえば
ｄ−およびｐ−工７ニドリン、トおよびトα−フェニル
エチルアミンおよびジヒドロアビエチルアミンなどの光
学活性な塩基との塩を分別結晶することによって任意に
行なわれて１１１゜一方、たとえば、一般式Ｎａ）＊た
け（１）においてＲ１およびＲ２のうちの一方が、Ｎｌ
＋２−（ＣＩｌ２　）Ｑ−ＣＤ（式中、ｑは１〜６をあ
られす）もような゛塩基性の複索環基からなるＲ３Ｃ０
−（式中、Ｒ３は前記と同じ）のアシル置換基であると
きは、光学分割は、階上の光学活性な酸との塩を結晶化
させることによって任意に行なわれてよい。

これらの従来方法に加えて、望むなら光学分割は、光学
的に活性な相でのクロマトグラフィーで分離させること
によって任意に行なわれてよい。

好ましくは、光学分割は、一般式Ｈａ）であられされる
ラセミ性化合物について任意に行なわれる。すなわち、
一般式（ＩＴ）であられされるラセミ性化合物を一般式
（ＩＩ）であられされるヒドラジン化合物と反応させた
のち、光学活性な一般式（ＩＴ）であられされる化合物
のケト基の工ノール化によるラセミ化を考慮する。

一般式（ＩＴ）であられされる化合物と一般式（ＩＩＩ
）であられされるヒドラジン化合物との反応は、Ｃ１〜
Ｃ４のアルコール；エチレングリコールまたはプロピレ
ングリフールのようなグリコール；ツメ１キシエタン、
ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル
；水；ギ酸；酢酸；およびそれらの混合物からなる群よ
り選ばれた溶媒の中で等モル量および／または過剰量の
ヒドラＳ７ン化合物および／または溶媒に可溶なそれら
の塩を用いて、室温から混合物の沸点までの範囲の温度
において、１．２分から２４時間のあいだの反応時間で
行なわれる。

好ましい溶媒はエタノールであり、好ましい温度は３０
分間の環流温度である。

一般式（Ｉａ）においてＲ’またはＲ２のどちらか一方
が水素原子である化合物のアシル化は、無機および／ま
たは有機塩基の存在下において、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、クロロベン
ゼン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホル！、アミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、
ツメチルアニリン本たはＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド
のような不活性溶媒中で、カルボン酸Ｒ’−Ｃｏ□１１
（式中、Ｒ３は前記と同じ）、１．たけスルホン酸Ｒ’
−ＳＯ，Ｈ（式中、Ｒ４は前記と同ＩＺ　）の知られた
活性形を用いて任意に行なわれてよい。

好ましい活性形は、酸クロライド、酸無水物およびそれ
らの混合酸無水物である。

！ｆｆｉ塩基は、アルキル金属お上びアルカリ土類金属
の重炭酸塩および炭酸塩である。。

有機塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、コリジン、ツメチルアニリンまたはノＪチルア
ニリンのような第３級アミンからなる群より選ばれる０
反応は、等モル量および／または過剰量のアシル化剤を
用いて、０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度において
行なわれる。温度は室温が好ましい。

一般式Ｈａ）であられされる化合物のアルキル化は、技
術の分野で公知の方法で任意に行なわれる６たとえば、
好ましい方法としては、アルデヒドおよび／またはケト
ンおよびＮａＣＮＢＩＩ−と反応させることによる還元
的７ミ／化である。

望むなら、そのようにしてえられたアルキルアミノ誘導
体は、つぎに、−Ｌ述したようにアシル化されうる１、 一般式（Ｉａ）においてＲ′が水素原子である化合物の
ジヒドロビリグジノン環のアルキル化は、該化合物を適
当なハロ化合物と、アセトン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロ７ラン、ベンゼン、ジエチルアセトアミドおよびそれ
らの混合物のような不活性溶媒中で、水酸化カリウム、
ボタシウムターーブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕＩｌｌ
ｔｅｒ−ｂｕ　ｔｏｘｙｄｅ　）、炭酸カリウム、ＣＩ
（ａｓＯｃｌＩＪａ。

ＣＩｌ、５ＯＣ１ｈＫ、水素化ナトリウム、ジイソプロ
ピルジチオアミドのような塩基の存在下で反応させるこ
とによって行なわれる。試薬を等モル量および／または
それらの過剰量を用いると、反応温度は一６０〜８０℃
であり、等モル量の反応物および／または過剰量の反応
物を用いて時間は１．２分から２４時間の反応時間で行
なわれる。

一般式（ＩＩ）であられされる化合物は知られていない
化合物であり、それゆえ該化合物もまた本発明の目的で
ある。

一般式（ＩＴ）であられされる化合物は、一般式（■）
： 。＝Ｌ Ｒｅ （式中、ｎは前記と同じ。）　ＲｅはＣ１〜Ｃ１の低級
アルキル基、好ましくはメチル基、ＣＦ、、フェニル基
、ベンジルオキシ基から選ばれた基をあられす）であら
れされる化合物を、「その場で」生成したグリオキシル
酸またはそのエステルと反応させ、一般式（Ｖ）； Ｒｅ （式中、ＲＪ、　Ｒｅおよびｎは前記と同じ。）であら
れされるアルＡリデン化合物をうる多段階の方法によっ
てえられる。

一般式（Ｖ）であられされる化合物は、つぎに還元され
て一般式（■）： （式中、Ｒ，４１，を前記と同じ、、Ｉ’ｌ”は、水素
原子および低級アシル基、好ましくはアセチル基、トリ
プルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基からなる群より選ばれた基をあられす）であ
られされる化合物をえ、これはつぎに任意に加水分解さ
れ、えちれた遊離のアミノ基は、技術の分野で知られた
方法を用いて、たとえば、脂肪族、芳香族、複素環式、
アラルキルもしくはヘテロアルキルのアルデヒドおよび
ケ）ンで還元的にアルキル化することによって置換され
たアミ７基に任意にかえられる。

えちれた化合物は、活性化された形のＲ３ＣＯ２１１（
式中、Ｒ３は前記と同じ）、Ｒ’５Ｏ３１１（式中、Ｒ
４は前記と同ヒ）の酸でのアシル化に任意に供され、こ
れらの化合物は、それらのラセミ性または光学活性の形
において、光学分割に任意に供される。

グリオキシル酸エステルは公知の物質であり、これは酸
性媒質中で酒石酸および酒石酸エステルをアルカリ性の
過ヨウ素酸塩と反応させることによって「その場で一１
形成されてＪ：い。

一般式（■）であられされる化合物とグリオキシル酸誘
導体（遊離の酸またはエステル）との反応は、低級アル
キルアルコール、好ましくはグリオキシル酸をエステル
化する同しアルコール、ジメＦキシエタン、テトラヒド
ロ７ラン、ジオキサンおよびそれらの混合物のような水
と混和しうる溶媒中１こむいて、アルカリ金属水酸化物
、アルカリ金属重炭酸塩およびアルカリ金属炭酸塩の水
溶液のような塩基性触媒の存在下、および／：！たはト
す１ン八、水酸化テトラブチルアンモニウム、ピペラジ
ン、モルホリンおよびピロリジンのような強有ｍ塩基の
存在下で行なわれる。

反応は、好ましくは一５℃から還流温度の範囲の温度で
行なわれ、より好ましくは反応は室温で行なわれろ。

反応時間は１．２分から数日までの範囲であるが、通常
は８時間をこえることはなく、反応が終了するためには
しばしば３時間で充分である。

一般式（Ｖ）であられされる化合物の二重結合の還元は
、酢酸水溶液中で亜鉛粉末と反応させ、混合物を８０〜
１００℃の温度で３０分間加熱することによって簡単１
、二重なわれる。

他の方法では、とくにアミノ基のアシル化させる基がベ
ンジルオキシカルボニルであるとト＝２８− は、還元は、室温および常圧において木炭−１−の７ダ
ムスプラチナおよび／またはパラジウムの存在下で接触
水素化することによって行なうことができ、同時に環外
二重結合が還元されアミ７基の保護基が取り除かれる。

アミ７基のアシル保護基の除去は、一般式（Ｖｒ）にお
いてＲ”が低級アシル基、ト１Ｊフルオロアセチル基ま
たはベンゾイル基である化合物の溶液を、ＨＣＩ　、１
ＩＢｒまたは６ＮのＩＩ、ＳＯ２のような濃無機酸の水
溶液とともに１，２分還流させることによって行なわれ
る。遊離のアミンはアルカリ処理したのち回収される。

一般式（Ｖｌ）であられされる化合物の光学分割は、一
般式（Ｖｌ）において８２　＋が水素原子または低級ア
ルキル基であるアミノ化合物、および一般式（Ｖｌ）に
おいてＲＪが水素原子であるカルボン酸の両方から出発
し、公知の方法、およびそれぞれ光学活性な酸およびア
ミンを用いて任意に行なわれてよい、。

また、一般式（ＩＶ）であられされる化合物はまた、公
知の化合物から出発して多段階の方法によってえられる
。

一般式（ＩＶ）であられされる化合物においてｎが０で
あるときは、該方法で用いられる出発物質はインゲンで
ある。

一般式（ＩＶ）であられされる化合物においてｎが１で
あるときは、出発物質は１，２．３．４−テトラヒドロ
−ナフタリンである。

一般式（ＩＶ）であられされる化合物においてｎが２の
ときは、出発物質はベンゾ−シクロへブタンである。

したがって、一般式（Ｖ）であられされる化合物のため
の出発物質は、一般式（■）：（式中、ｎは前記と同じ
）であられされる２貝環物質である。一般式（ＩＶ）で
あられされる化合物の一般式（■）であられされる化合
物からの合成法は、 （８）一般式（■）： Ｒ２”−ＣＯＣｔ！　　　　　　　　　　（■）（式中
、Ｒ２”はＣ２〜Ｃ１の低級アルキル基またはフェニル
基をあられす）であられされる塩化アシルと７リ一デル
ークラ７ツ反応を行なって一般式（■）： （式中、ηおよびＲ２″は前記と同じ）であられされる
ケトンをうる工程、 （ｂ）一般式（ＩＹ）であられされるケトンのオキシム
のベックマン転位、および／または同じケトンをアジ化
水素酸溶液で処理することによるシュミット反応を任意
に行なうことによって一般式（Ｘ）： Ｃｏ　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）１・・・ （式中、口２″およびｎは前記と同じ）であられされる
アミドをうる工程、および （ｃ）ペンシル酸化（ｂｅ＋＋ｚｙｌｉｃ　ｏｘｉｄａ
ｔｉｏｎ）を行なりて一般式（ＸＩ）： ）・・・ （式中、Ｒ２″およびｎは前記と同じ）であられされる
ケトンをうる工Ｉ からなり、アシルアミノ基は望むなら加水分解され、つ
ぎに無水トリフルオロ酢酸またはベンジルオキシカルボ
ニルクロライドと任意に反応させ、一般式（Ｎ）であら
れされる化合物をうる。

階上の反応は技術の分野においてよく知られでおり、さ
らに解説する必要はないと思われる。

ベンゾシクロへブタン、すなわち一般式（１）において
ｎが２の化合物は必ずしも容易に手に入らないので、一
般式（ＩＶ）であられされる対応する化合物はまた、５
−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸から出発して製造
されうる。この化合物は、技術の分野でよく知られてい
るように、ベンゼンおよび無水グルタル酸から７リ一デ
ルークラフト条件下でえられる。

つぎの反応式１に記載された方法もまた、一般式（ＩＶ
）においてｎが１である化合物の製造に有用であり、７
リ一デルークラフト条件下でベンゼンおよび無水フハク
酸からえられる４−オキソ−４−フェニル酪酸から出発
する。

［反応式１］ 一般式（■）（式中、Ｐは１〜２の９数をあられす）で
あられされるω−ケト−ω−フェニルーアルカン化合物
は対応する肩−ニトロ化合物（■）にかえられ、つぎに
ケト基およびニトロ基の同時的な接触還元に供され、一
般式（Ｗ）（式中、ＰｌおよびＰ２は水素原子をあられ
す）であられされる肩−７ミノ−フェニル−ω−アルカ
ン酸がえられる。

還元は、無水物および／または混合無水物の存在下で任
意に行なうことができ、これにより一般式（Ｗ）におい
てＰｌおよびＰ２の一方が水素原子であり他方がアシル
残基であるアシルアミノ化合物かえられる。

またはアシル化反応は、もし望むならば接触還元の終り
に行なってもよく、それにより一般式（Ｗ）においてＰ
ｌおよびＰ２のどちらか一方が水素原子であり他方がＣ
２〜Ｃ４の低級アシル基、好ましくはアセチル基または
ト１Ｊフルオロアセチル基、ベンゾイル基およびベンジ
ルオキシカルボニル基からなる群より選ばれた基である
アシルアミノ化合物かえられ、これは、たとえばポリリ
ン酸中での環化に供され一般式（１％’）であられされ
る化合物をうる。

反応式２にしたがい、実質的に同じ原理を用いて、一般
式（■ａ）および（■ｂ）であられされる公知の臭化ベ
ンジル化合物から出発し、マロン酸エステルでアルキル
鎖を延長したあと（一般式（ｆｆｌａ）および（ＸＷｂ
）、式中、Ｒｆは低級アルキル基をあられす）ｚ−７セ
チルアミノフエニルー３−プロピオン酸にかえられ、こ
れはポリリン酸で環化されて５−アセチルアミノ−イン
ダン−３−オンをうる。

［反応式２１ ［ 階上の方法では、その技術分野でよく知られている、マ
ロン酸エステルのアルキル化、脱カルボキシル反応、加
水分解、およびつづいて行なわれるポリリン酸を触媒と
して用いた’ｉ後の環化のような技術の分野でよく知ら
れた反応条件が用いられる。

一方、胃−二１０安息香酸は、カルボニルジイミダゾル
で処理することによって対応するイミダゾリド（ｉｍｉ
ｄａｚｏｌｙｄｅ）にかえられてもよく、これはマグネ
シウム　エトキサイド（ｌａｇｎｅｓｉｕｍｅｔｈｏｘ
ｉｄｅ）−モノマロン酸エチルエステルと反応させて肩
−ニトロベンゾイル酢酸エチルエステルをうる。

この化合物はつぎに水素添加され、一般式（Ｗ）におい
てＰが１である化合物をうる。たとえばポリリン酸を用
いたひきつづく環化によって一般式（ＩＶ）においてｎ
が０の化合物かえられる。

本発明の化合物は、一般にヒトまたは獣医学分野におけ
る心血管系防御剤として用いられうる。

まず第１に、本発明の化合物は低い急性毒性および非常
に都合のよい治療係数によって特徴づけられる。

たとえば第１表は、 ＢＢＲ−１５０７Ｊｌ−７−アセチルアミノ−４，４ａ
−ジヒｐ。

−５１１−インデノ−［１，２−ｃｌビリグジンー３−
オン ＢＢＲ−１５０８ｄｌ−８−７セチルアミノー４．４ａ
、５．６−テトラヒドロ−２１１−ベンゾ（ｈ）−シン
ノリン−３オン、 ＢＢＲ−１５０９Ｊｅ−８−アセチルアミノ−２，４，
４ａ、５．６．ツーへキサヒドロ−３１１−ベンゾｌ’
　８　、７　Ｊ−シクロヘプテン［１，２−ｃｌ−ピリ
ダジン−３−オン、 ＩＩＢＲ−１５１０Ｊｌ−８−アミノ−４，４ａ、５．
６−テトラヒドロ−２１１−ベンゾ（ｈ）−シンノリン
−３−オン、ＢＢＲ−１５１１ｄｌ−１，−ｎ−ブチル
−８−アミノ−４，４ａ、５．６−テトラヒドロ−２１
１−ベンゾ（ｈ）−シンノリン−３−オン、 １１ＢＲ−１’５１２　Ｊ（１−７−アミノ−４，４ａ
−シヒドｏ−５ｆｌ−インデノ（１，２−ｃｌ−ピリダ
ジン−３−オン、ＢＢＲ−１５１３Ｊρ−９−アミノ−
２＋４．４ａ＋５．Ｌ７−ヘキサヒドロ−３１１−ベン
ゾ−［６，７］−シクロヘプテン［１，２−ｃ］ビリグ
ジン−３−オンおよびＢＢＲ−１５１４，７Ｎ−８−り
ｏロアセチルアミノ−４，４ａ、５゜６−テトラヒドロ
−２１１−ベンゾ（ｈ）−シンノリン−３−オン のような本発明の代表的な化合物のいくつかを用いてえ
られたマウスにおける急性毒性の実験の結果を示す。

化合物は経口おＪ：び腹腔内経由で投与・された。

これらすべての化合物は、高い抗凝集作用（ａｎｔｉ−
ａＨｒｃ４ａｔｉＢ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する。

モルモットからとった血小板に冨んだプラズマ（ＰＲＰ
）を用い、ボーン　アブリボメーター（Ｂｏｒｎ　ａＢ
ｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）（ボーン−ジ一番ブイΦアール（
Ｂｏｒｎ　Ｇ、Ｖ、Ｒ）の［ネイチャー（ロンドン）、
１９４．９２フ、（１９６２年）」参照）で光の透過（
ｌｉｇｈｔｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を連続的に記録
することにより血小板の凝集をモニタリングしたところ
、本発明の化合物が「インビトロ」において血小板の凝
集を抑制するという証拠がえられた。

ＢＢＲ−１５０７がら１）ＢＲ−１５１４までの化合物
は、凝集剤テアル＾ｒｌＰ（０，５μＭ）、コラ−’ｆ
　７　（８／ｊ　ｇ／ｍｌ）およびトロンビン（０，６
２５，［Ｉ＃＋１）の添加に先立ってＰＲＰ中で３７°
Ｃにおいて１０分間インキュベートし、５〜１５μｇ７
ｍｌの濃度で試験したと鯵に完全な抑制を示した。　　
ＢＢＲ−１５０７からＢＢＲ−１５１３までの同じ化合
物は、経口で与えられて、マウスにおいてアラキドン酸
塩（ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ）によって誘発された突
然死（ｓｕｄｄｅｎ　　ｄｅａｔｈ、　ＳＤ）を防御し
た。

一２０ａ／ｋＨのスクリーニング投与量において、化合
物ＢＢＲ−１５０９、ＢＩＩＲ−１５１１およびＢＢＲ
−１５１３は２００１１ｇ／ｋｇで投与されたアセチル
サリチル酸（＾Ｓ＾）と同等の活性であった。

化合物ｎＢＲ−１５０７，１５１０および１５１２は、
＾Ｓ＾に比べて２０〜３０％の防御の増加を示した。ま
た供試化合物がＢＩＩＲ−１５０８であるとかは、４０
％の防御の増加が明らかであった。

ヒトの死亡率の主要な原因である突然死は、心室細動を
ともなう急性心不全として厳密に定義されうる。その原
因は非常に複雑で、血管痙！、血栓塞栓症、アテローム
および不整脈が含まれうる。トロンボキサン（ｔｈｒｏ
ａ＋ｂｏにａｎｅ）＾２は、その血管収縮性、血小板凝
集性および不整脈性の作用によってＳＤにおける媒介２
体と考えられる（エイ番ケイ◆マイヤーズ（＾、に、Ｍ
ｙｅｒｓ）およびピー・ダブリニー・ラムウェル（ＰＪ
、Ｒａｍｗｅｌｌ）の「トロンボキサン　アンド　サド
ン　デス　プロシード　ブラテレッツ　プロスタグラン
レンズ　アンド　カーディオバスキュラー　システム」
４Ｏ− （Ｉｈｒｏ＋ｌ１ｂｏｘａｎｅ　　ａｎｄ　　５ｕｄｄ
ｅｎ　　ｄｅａ口＋、　　！”ｒｏｃｅｅｄ。

Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ　　Ｐｒｏｓ’ｔ、ａ　Ｂｌａｎｄ
ｉｎｓ　　ａｎｄｃａｒｃ（ｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｓ
ｙｓｔｅｍ）、２２　頁、７　ｏ−レンズ０．２月、８
〜１１’（１９８４年）参照）。

それゆえ、本発明の化合物は、ホ乳動物において血小板
凝集の抑制、面枠の形成の予防と抑制および血小板の癒
着性の減少のために有用である。

したがって、本発明の化合物は、大脳虚血性エピソード
（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｅｐｉｓｏｄ
ｅｓ）の予防のための老人患者の治療のみならず面枠症
および心筋梗塞の治療および予防、アテロームの治療、
および心筋梗塞後の長期治療に有用で・ある。

コノコとは、特ニ！１ＩＩＲ−１５１１，１５１３オ、
］：　ｔｌ　１５０９のような化合物のばあいにいえる
ことであり、これらの化合物は、無麻酔の正常なラット
および自然発症高血圧ラットにおいて腹腔内経由で１０
０〜２００肩ｙ／ｋｇの投与量において試験したときに
、長びかされてはいるが、ごくわずかな（５〜８ｙｉｌ
ｌ、７）低血圧作用しか示さない。

反対に化合物１１ｒｌＲ−１５０７，１５０８および１
５１０については、無麻酔の軍学面圧のラットおよび自
然発症高面圧ラットにおいて腹腔的経由または経口で投
与したときに、一層明白で長びかされた低血圧作用を示
す。

第２表に示すように、収縮期の中央面圧値（Ｓｙｓｔｏ
ｌｉｃ　＋ｏｅｄｉａｎ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ）の減少は艮時間持続し、その作用の時間は投与量に
関係していた。

［以下余白１ その低血圧作用および血管拡張作用のために、本発明の
化合物は本態性高血圧、およびとくに血小板の高凝集能
（ｈｙｐｅｒａＢｒｅｇａｂｉ　ｌ　ｉｔｙ＞に関係す
る高血圧発現におけるような高血圧症の治療に有用であ
る。

細胞防御能（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃ、ｔｉｖｅ　ａｂｉ
ｌｉｔｙ）は、本発明による化合物のすべてに共通の特
徴である。

２０〜１００Ｈ／ｋｇの投与量において、それらの化合
物は、エタノール、および＾Ｓ＾によってひ朴おこされ
た胃の損傷を防ｌＦ、する点において良好な効力を示し
た。

ＢＢＲ−１５０７，１５０８および１５１０のような供
試化合物のいくつかは、特に、カラデーナンに上ってひ
きおこされた足のｔテ腫を減少させるうえにも有効であ
ったので、該細胞防御作用は、特に驚くべきことであっ
た。２それらの化合物は、３段階の投り、酸レベル、す
なわち２０．６０および２００肩ｇ／ｋｒｔの３段階の
投り恨レベルで経口により試験され、それ、らはへＳへ
よりもわずかにすぐれた（１．５〜２倍）活性を示した
。　。

供試化合物Ｂ［ＩＲ−１５０９、ＢＩＩＲ〜１５１３お
よびＢＢＲ−１５１４は、これらの化合物がすべて、萌
述した「インビボ」お上び「インビトロ」の実験におい
で血小板凝集を抑制する作用に関しては＾Ｓ＾と少なく
とも同等であったが、足の浮腫を減少させるうえに化合
物ＢＢＲ−１５０９およびＢＢＲ−１５１４は不活性で
あり、化合物ＢＢＲ−１５１３はほとんど作用を示さな
かった。

これらの実験的な証拠により、シクロオキシゲナーゼ酵
素の抑制は本発明の化合物にとって好ましい作用嵌慴で
はないと論することができる。

低血圧作用および血管拡張作用、「インビトロ１および
［インビボ−１における抗凝集作用および細胞防御作用
を含むこれらの化合物の生物学的な作用特徴は、プロス
タサイクリン−模擬作用（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ−
’＋ｎｉｍｅｔｉＣａｃｔｉｏｎ）をかなり示している
。

それゆえ、本発明の化合物は抹梢循環の障害に有用であ
り、それゆえ静脈炎、肝腎症候群、非閉塞性膜間膜虚血
症、関節炎および足の虚血性潰瘍のような病気の予防お
よび治療にも有用である。

本発明による化合物は、経口、腹腔内経由、皮下経由、
筋肉内経由および直腸経由により投与されうる。

救急のばあいには腹腔的投与が好ましい。

投与量は、患者の状態、体重、年令および投与ルートに
依存して０．５〜１００肩ｇ／ｋｇ１日の範囲内で種々
変化されうる。

上述したように、本発明による化合物は、たとえば経口
的には錠剤、カプセルまたは液剤の剤形、直腸経由では
座剤の剤形、非経口的１こは皮下または筋肉内経由、救
急のばあいには好ましくは腹腔的投与、長期的な作用の
ためには無菌インブラントのよ）な種々の剤形でヒトか
または動物に投与されうる。本発明の化合物を含有する
医薬または獣医薬組成物は、従来の方法で調剤されてよ
く、また従来のキャリアおよび／：１！たけ希釈剤を含
有していてよい。

たとえば、腹腔的注射または注入のためには、無菌の等
張水溶液が好ましい。皮下または筋肉内注射のためには
、水性または非水性媒体中の無菌の溶液または懸濁液が
用いられてよい。１織インブラントのためには、本発明
の化合物を含有するかまたは含浸する無菌錠剤またはシ
リコンラバーカプセルが用いられる。

従来のキャリアまたは希釈剤は、たとえば水、ゼラチン
、ラフ１−ブ１、ブドウ糖、ショ糖、マンニト−ル、ツ
ルピッ１、セルロース、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウムまたはカルシウム、グリコール、デ
ンプン、アラビアゴム、トラ〃ントゴノ＼、アルギン酸
も１．＜はアルギン酸ｊ都、レシザン、ポリソルベート
および植物油などである。

つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが
、本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない
。

実施例１ ９０％ヒドラジン水和物の溶液０，２６ｙ１を、エタノ
ール２０＊Ｉｌ中にｄト［１−オキソ−５−アミノ−イ
ンゲン−２−イル１酢酸１ｇを溶解させた溶液に添加し
た。

混合物を還流温度で２時間加熱した。室温に冷却したあ
と、結晶性の沈殿物をａｔ過し１．／ｌ’−７−アミノ
ー４，４ａ−ジヒドロ−５１１−インデノ［１，２−ｃ
ｌ−ビリグラン−３−オン０．８７ｇを生成した。

ＭＰ　：　２３５℃（分解） ＩＲ：　３２００．３２８０．１６５０ｃ肩−’Ｉｔ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＮＳ）：１０．４（ｓ、１ｙ１、
Ｎ＝Ｎ）Ｉ）、６．４〜７．４（ｉ、　３Ｈ，＾ｒ）、
５．６（ｓ、　２１１、ｌ１１２）、２．４〜３．６（
肩、５１１、Ｃ１ｊ−−Ｃｊｊ−ｅｌｆ２）ｐ、ｐ、ｚ
。

実施例２ ｎ−ブチルヒドラノン堪酸塩１ｇと酢酸カリウム０．８
２ｇとから製造したｎ−ブチルヒドラジンアセテートを
エタノール１５ｚＮに溶解させた溶液を、ｄρ−６−７
ミノーオキソー１．　、２　、３　、４−テトラヒドロ
−ナフト−２−イルー酢酸エチルエステルＯ０９，，を
エタノール１５１に溶解させた溶液に添加した。混合物
を６０℃で３時間加熱し、過剰のエタノールを真空中で
蒸発させ、残漬を酢酸エチルと５％に、１ＩＰＯ，水溶
液とのあいだに分配した。有機相を集め、中性になるま
で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ１上で乾燥し、蒸発乾固した。

残渣をメタノールから結晶化させて、Ｎ−１−ｎ−ブチ
ル−８−アミノ−４ｔ４ａｔ５，６−チトラヒドｏ−２
１１−ベンゾ（ｈ）−シンノリン−３−オンをえた。

ＭＰ　：　１４０〜１４２℃ ＩＲ：　３４５０．３３３０．１６７０ｃ１−’１１−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１／ＴＭＳ）：　８　（Ｊ、　１旧、６
．６（ｄ、　２１１）、３．７〜３．９（肩）、２．１
〜２．９（肩）、１．８（ＩＩ） 実施例３ Ｊｌ−アミノ−４，４ａ、５．６−テトラヒドロ−２１
１−ベンゾ（ｈ）−シンノリン−３−オン３ｇとｎ−ブ
チル−ブロマイド５．７ｇをアセトン７５ｙｚｌ中に溶
解させた溶液を、炭酸カリウムの微粉末５ｇの存在下で
還流温度において加熱した。混合物を濾過し、アセトン
を蒸発させ、残漬を水と酢酸エチルとのあいだに分配し
た。

通常の操作でネ■生成物をえ、これをメタノールから結
晶化させてＪ（１−１−ｎ−ブチル−８−アミノ−４゜
４ａ、５．６−チトラヒドｏ−２１１−ベンゾ（ｈ）−
シンノリン−３−オンをえた（Ｍｒ’：１４１〜１４２
℃）。

同様にして、７−アミツーインデツビリダジンー３−オ
ンおよび９−アミノ−ベンゾシクロへプテンピリグノン
ー３−オンから出発して、つぎの化合物をえた。

Ｊｌ−１−ｎ−ブチル−７−アミノ−４，４ａ−ジヒド
ロ−５Ｈ−インプリ［１，２−ｃｌ−ピリダジン−３−
オンａ（ｌ（−ｎ−ブチル−７−アセチルアミノ−４，
４ａ−ジヒドロ−５■−インデノ［１，，２−ｃｌ−ビ
リグジンー３−オンＪＲ−１−ｎ−ブチル−９−アミノ
−２，４，４ａ、５，６．７−ヘキサヒドロ−３１１−
ベンゾ［６，７］−シクロヘプテン［１，２−ｃｌ−ピ
リダジン−３−オン（ＭＰ：９７−９８℃）ｄ？１−ｎ
−ブチル−９−アセチルアミノ−２，４，４ａ、５，６
゜７−へキサヒドロ−３１１−ベンゾ［６，７］−シク
ロヘプテン［１，２−ｃｌ−ビリグラン−３−オン実施
例４ エタノール２０ｚ＆に溶解させたヒドラジンアセテ−１
の溶液を、ヒドラジン塩酸塩１．０５ｇと酢酸カリウム
２ｇとを混合させることにより製造し、エタノールに５
−７セチルアミノー１−オキソ−インゲン−２−イル酢
酸２ｇを溶解させた溶液に添加した。混合物を１．５時
間還流させ、つぎに０〜５℃に２時間冷却した。結晶性
の沈殿物を濾過し、Ｊｌ−７−アセチル−アミノ−４，
４ａ−７ヒドロー５１トインデノ［１，２−ｃｌ−ピリ
ダジン−３−オン１．８５ｇをえた。

ＭＰ　：　３１５℃ ＴＲ：　３２００．１７００．１６５０ｃｍ−’Ｉｔ−
ＮＨＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：１０．８（ｓ、　ＩＨ）
、１．０．１（ｓ、　ＩＩＩ）、７．４〜７．８（肩、
３１１、＾ｒ）、２．４〜３．３（ｚ、５１１）、２（
ｓ、　３１１、ＣＩＩＬＣＯ）実施例５ エタノール６０ｍ１に、１（１−８−７セチルアミノー
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドローナ７１・
−２−イル−酢酸３．２７ｇを溶解させた溶液を９０％
ヒドラジン水和物１１ｅで処理し、還流温度で３時間加
熱した。

０〜５℃に冷却したのち、沈澱物を濾過して分離し、ア
セトン／エタノールから再結晶させて８−アセチルアミ
ノ−４，４ａ、５．６−テトラヒドロ−２１１−ベンゾ
（１１）−シンノリン−３−オンをえた。

ＭＰ：　２８４℃ ＩＲ：　３１００．１７００．１６５０ｃｉ＋−’Ｉｔ
−ＮＭＲ（ｒｌＮｓｏ／ＴＭＳ）：１１．４（ｓ、　１
ｌｌ）、１０．４（ｓ、　１ｌｌ）、７．８−８．５（
１３１１、＾ｒ） ４ＮのＩｔ　Ｃ１３８ｗ　（ｌに懸濁させたこの化合物
２．５５ｇの懸濁液を、完全な溶液がえられるまで還流
温度で加熱した。２．５時間後、混合物を室温に冷却し
、酢酸エチルで抽出して、未反応の物質を除去した。水
相をｐｌ＋８．５のアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
し、通常の操作後、８−アミノ−４゜４ａ＋５＋６−テ
トラヒドロ−２■−ベンゾ（ｈ）−シンノリン−３−オ
ンをえた。

ＭＰ　：　２７７℃ ＴＲ：　３１８０．３１３０．１６７０ｃｉ＋−’Ｉｔ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：１０．８（ｓ、　　Ｉ
Ｉ）、　フ、８−６．３（ｍ、　３１１、＾ｒ）、５．
５（ｂｒ、ｓ、　２ｆＴ、Ｎ１３）５２一 実施例６ 実施例５の手順にしたがって、Ｊｌ−７−７セチルアミ
／−１−オキソ−ベンゾシクロへブタン−２−イル−酢
酸を用い、つぎのノヒドロビリグジノンをえた。

Ｊβ−９−７セチルアミノー２．４．４ａ、５，６．ツ
ーへキサヒドロ−３■−ベンゾ−［６，７］−シクロヘ
プテン（１，２−ｃｌ−ピッグシン−３−オンＭＰ　：
　２５３〜２５６℃（ＥｔＯＨから］ＩＲ：　３２００
．１７００．１６５０ｃｚ−’ＤＭＳＯ−Ｊｅ／ＴＭＳ
：１０．６（ｓ、　　ｌ１ｌ）、　９．９（ｓ、　　１
ｌｌ）、　フ、２（ｚ。

３＋１．＾ｒ）、１．８（ｓ、３１Ｌ　ＣＩｌ、Ｃ０）
Ｊｌ−９−アミノ−２，４，４ａ、５，６．７−ヘキサ
ヒドロ−３１１−ベンゾー［６，７］−シクロヘプテン
［１，２−ｃｌ−ピリダジン−３−オン ＨＰ　：　２１２〜２１４℃ ＩＲ：　３４２０．３３４０．３２００．１７００ｃｚ
−’ＤＮＳＯ−Ｊａ／ＴＨＳ：１０．８（ｓ、　ＩＨ）
、６．４−７．４（ｚ、　３ｆｌ、＾ｒ）、５．３（ｓ
、　２１１、Ｎ１３）実施例７ トルエン２５Ｍ１にＪｌ−７−アミノ−４，４ａ−ジヒ
ドロ−５Ｈ−インデノ−［１，２−ｃｌ−ピリダジン−
３−オン１．１ｇを溶解させた溶液を、トリエチルアミ
ン０．６５ｇおよびりＴ３０アセチルクロライド０．７
３５．で処理し、５０℃で６時開攪拌した。冷却後、混
合物を水で分配し、Ｎａ２５Ｏ＜上で乾燥し、蒸発乾固
した６残渣をＩＮＦ／水から結晶化させ１．７ｌ−７−
Ｄ−クロロアセチルアミ／−４，４ａ−ジヒドロ−５Ｈ
−インデノ［１゜２−０１−ビリグラン−３−オン１．
Ｏｈをえた。

ＨＰ　：　２００℃ ＩＲ：　３２００．１７２５．１６４０．１５５０ｃ肩
−’１１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：１０，８（ｓ
、　１ｌｌ）、７．５−８（夏、３１１、＾ｒ）、４．
４（ｓ、　２Ｈ２Ｃ１１２ＣＮ）酢酸カリウム０．４ｇ
を、ＤＭＦ８ｚ１にこの化合物０．５ｇを溶解させた溶
液に添加し、混合物を室温で４時間攪拌し、つぎに水２
５＋１で希釈した。沈澱物を濾過することによって集め
、アセトンから結晶化させて、ｄＮ−７−７セチルーチ
オアセチルアミノー４，４ａ−ジヒドロ−５１１−イン
デノ［１，２−ｃｌ−ピリダジン−３−オン０．４２ｇ
をえた。

ｒＲ：　　３２００．１７２０．１６４１．１５５０．
　１２３０ｃＭ−’ｔｌ−ＮＮＲ：１０．８（ｓ、　２
１１）、１０．１．（ｓ、　２１１）、７．４−７．８
（屑、３Ｂ、　　八ｒ）、　４．２（ｓ、　２１１）、
　２（ｓ、　　３１１、　Ｃｊｌ、−ＣＯ）実施例８ 実施例７の手順にしたがって、α−クロロ−プロピオニ
ル−クロライドおよび塩化ベンゼンスルホニルを用いて
、っぎの化合物を製造した。

７−ａ−クロロプロピオニルアミ／−４，４ａ−シヒド
Ｃ７−５１１−インチ゛／ｆ１．２−ｃｌ−ピリダジン
−３−オン（ＨＰ：２５０℃） ７−ペンゼンスルホニルアミ／−４，４ａ−シヒドＴ：
１−５１１−インデ／（１，２−ｃｌ〜ｌルビリグジン
−オン実施例９ 無水アルミニウノ、トリクロライｌｒ２５ｇヲ、５〜８
℃で攪拌された塩化アセチル１１．８ｇ、インゲン２４
ｇおよびドライベンゼン１００ｚ１の攪拌混合物に滴下
した。攪拌はこの温度で６時間、塩化水素が発生しなく
なるまで続けた。つぎに混合物を氷２００ｇと６Ｎ塩酸
１００１とで分配し、有機相を分離し、水相をベンゼン
で抽出した。有機べンゼン層を集め、中和するまで洗浄
し、ＭｇＳＯ４」二で乾燥させ、過剰の溶媒を真空下で
蒸発させた。残ｆｉ２８．５ｇを高真空（１ｉｕ＋Ｈｇ
）中で蒸留し、ｂ、ｐ、８０〜８５℃の留分を集め、５
−７セチルインダン１６ｇをえた。

ＩＲ：　１Ｂ８０ｃｍ−’ Ｉｆ−ＮＨＲ：（ＣＤＣＩ−／ＴＭＳ）ニア、　１　＝
　７，８（ｚ、　３１１、＾ｒ）、２．９（ｔ、　４１
１）、２．５５（ｓ、　３１１．　ＣＨ３）、１．９−
２．４（２，２１１） エタノール５０ｚｉ’に５−アセチルインダン１５．を
溶解させた溶液を、エタノール５０１１にヒドロキシル
アミン塩酸塩１５ｇおよび酢酸カリウム２１．５ｙを溶
解させた溶液で還流温度において２０分間処理した。過
剰の溶媒を真空中で蒸発させ、混合物を水で希釈した。

沈澱を濾過により集め、５−アセチルインゲンオキシム
１５，０１．ｇをえた。

ＭＰ　：　１０４℃ ＩＲ：　３２００ｃｉ＋−’ トＮＭＲ：（ＣｒｌＣＬ＋／ＴＭＳ）：８．１５（ｓ−
ｔ［Ｉ、Ｎ−０１１）、２．３（ｓ。

３１１、Ｃ１１３） ピリジン１４０＊Ｚ中に叙−Ｌのオキシム１３．８ｇを
溶解させ０〜２℃に冷却された溶液を、塩化ベンゼンス
ルホニル１８１１で攪拌しながら処理した。

攪拌を３時間続け、つぎに混合物を氷０．７ｋｇお、ｋ
　（７６Ｎ１Ｆ）　１ｌｃｆ４５ｏｚＮ中に注いだ。

沈澱を集め、真空下で乾燥させ、エタノール水溶液から
結晶化させ、５−アセチルアミノインゲン１１．２．を
えた。

ＭＰ二旧℃ ＩＲ：　３２５０．１６６０ｃ肩−’ ＋１−ＮＨＲ：（ＣＤＣＩ、／ＴＨ３）ニア、６〜７，
９（肩、　１１１、　Ｎｉ１）、　７．１〜７．５（肩
、３１１、＾ｒ） 無水酢酸８．１ｉｉｚｌを添加した氷酢酸３０ｙｐｌに
アセチルアミノインゲンｌ１ｇを溶解し、つぎに酢酸１
４．７ｍｌおよび水３．７ｗｌ中に無水クロム酸８．４
ｇを溶解させた溶液を、攪拌し５〜１０　’Ｃに冷却し
ながら滴下した。７１７．合物をさらに室ｔＭで１２時
間攪件し、つぎに亜硫酸水素ナトリウムの水溶液で処理
して過剰の酸化試薬をＱ！壊し、氷−水（１：１．２５
０ｇ）中に注いだ。結晶性の沈澱を濾過して集め、エタ
ノールから結晶化させたあと、５−７セチルアミノイン
グンー１−オン７．８ｇをえた。

ＨＰ　：　１６８℃ ＩＲ：　３２５０．１６９０ｃｉ−’ ｔｌ−ＮＭＲ：（ＣＤＣＬ＋／ＴＨ３）：８．０５（ｓ
、　　ｕ＋Ｓ　Ｎｌ＋）、　７．２〜７．８（肩、　３
１１、　八ｒ）、　２．５−３．３（＊、　　４１１、
Ｃｊｌ　２−Ｃ１ｊ２）、２．２（ｓ、３１１、Ｃ１１
２−Ｃｏ）水２０ｚｌに酒石酸８ｇを溶解させ冷却した
溶液を、ＮａＴｏ、　１１．３ｇとｌｌ２Ｓ、０４１．
３ｍｌからッ＜ッた、水７５ｖ１に溶解させ０　＝　２
℃に冷却させた過ヨウ素酸の攪拌溶液に添加することに
よって、「その場」でグリオキシル酸を製造した。

つぎにエタノール７５＊１および２，７５８のＮ　ａ　
ＯＩＩ水溶液８６，５＊Ｎに５−アセチルアミ／−イン
ゲン−１−オン５ｇを溶解させた溶液を、反応混合物の
温度を約２０〜２４℃にだもちながらこの混合物に添加
した。攪拌を１５時間続け、沈澱を濾過しで除去した。

濾液を２Ｎの１１．ＳＯ，で酸化し、５−アセチルアミ
ノ−１−オキソ−インゲン−２−イリデン−酢酸２．５
ｇを結晶化した。

ＨＰ　　：　　２５５〜２５８℃ Ｉｌ−ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：１０．７（
ｓ、　　１．１１、Ｎ１１）、６．４〜６．８（麓、ｉ
　Ｉｌ、＝Ｃ′）、２（ｓ、ゝ１１ ３１１、　　Ｃｐ、Ｃ０−） ８０％酢酸水溶液２５ｙ（にイリデン−２−イル酢酸２
．２５ｇを溶解させ１００　’Ｃに加熱した溶液に、亜
鉛粉末１．６５ｇを少量ずつ添加し、攪拌を４５分間続
けた。無機材料を濾過して取り除外、暖かい８０％酢酸
水溶液２５１で洗浄した。濾液を集め、過剰の酢酸を真
空中で除去した。残漬の水相をエチルエーテルで抽出し
、通常の操作後、５−アセチルアミノ−１−オキソ−イ
ンダン−２−イル−酢酸１．６５ｇをえた。

ＭＰ　：　１７８〜１８０℃ ＩＲ：　：１３００．１６９０．１５５０ＣＩＩ−’Ｉ
ｔ−ＮＭＲ（ＩＩＭｓＯ／ＴＭＳ）：６．３−８．３（
肩、４Ｈ，八ｒおよびＮ１１）、３．１５（ｔ１２１Ｌ
　Ｃ１１□）、２．７５（ｔ、　２１１、Ｃ１１２）、
２．２（ｓ。

３＋１、ｃｏ、ｃｏ−） 濃塩酸２．５１中にこの化合物０．５ｇを溶解させた溶
液を還流温度で２０分間加熱し、混合物を１０°Ｃに冷
却し、ｐｌ＋が４となるまで２ト１のＮ　ａ　ＯＩｔで
処理した。

沈澱を濾過し、５−アミノ−１−オキソ−インゲン−２
−イル−酢酸０．３９ｇをえた。

ＭＰ　：　１９２〜１９４℃ ＩＲ：　３３００−３４００．１６９０ｃｍ−’実施例
１０ 実施例９の手順にしたがって、１．２．３．４−テトラ
ヒドロ−ナフタレンを用いて、つぎの化合物をえた。

６−アセチル−１，，２，３，４−テトラヒドロ−ナフ
タレン（ｂ、ｐ、８８〜９０℃、０．２肩肩Ｈａ）６−
アセチル−１，２，３，４−テトラヒ１ｔローナフタレ
ンーオキシム（ＭＰ：１０４〜１０５℃（ＥｔＯＨ））
６−７セチルー１．２．３．４−テトラヒドロ−ナフタ
レン（１４Ｉ’：１０５〜１０６℃（ＥｔＯｌｌ水溶液
））６−アセチルアミノ−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（Ｍｒ’：１２３〜１２４℃
）６−７セチルアミノー１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ナフト−２−イリデン−酢酸（ＨＰ：２
２３〜２２５℃） ６−７セチルアミノー１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドローナ７）・−１−イル−酢酸（ＨＰ：１９５
〜１９７℃）６−アミノ−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−酢酸 実施例１１ クロロホルム７０ｍ１中のＩＮのＮ　Ｉｌ　３溶液を、
り四ロホルム２０１１中に６−アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ナフタレン５ｇを溶解させた溶液に
添加し、混合物を１１２ｓＯ’４（ｄ、　１．８４．２
．５＊ｅ）？’、４０分間攪拌しながら滴下して処理し
た。室温でさらに３０分間攪拌したあと、反応混合物を
水、１０％に２１１ＰＯ，水溶液および水で洗浄物が中
性となるまで洗浄した。有機相をＣａＣｌ２上で乾燥さ
せ、溶媒を真空中で蒸発させ、６−７セチルアミノー１
，２゜３．４−テトラヒドロ−ナフタレン４．６５．を
えた。

ＨＰ　：　１０５，５〜１０６℃ ＩＲ：　３１５０．１６７０−１ ＋ｔ−ＮＭＲ：１０．１（ｓ、　　ｉｌｌ、　Ｎｕ）、
　７．１−８．０（ｚ、　３１．　　八ｒ）、１．７−
３．１（ｗ十ｓ、　１ｌｌ） 同様に、５−７セチルーイングンから出発して、５−７
セチルアミノーインダンをえた（）ＩＰ：６２℃）。

実施例１２ ベンゼン１４０ｄ中にゲルタン酸無水物６０ｇを溶解さ
せた溶液を、ベンゼン２００ｚｌ中にアルミニウムトリ
クロライド１５２ｇを溶解させ５〜１０℃に冷却させた
攪拌懸濁液に添加することによって、４−ベンゾイル酪
酸３０ｇを、ＨＮＯ３６０ｚ１とＨ２Ｓｏ４６ｍｌとの
一１５℃に冷却した攪拌混合物に添加した。

室温に暖めた反応混合物を氷４５ｈ中に注ぎ、結晶性の
沈殿を濾過して分離し、エチルエーテルから４−（Ｒ−
二トロベンゾイル）−酪酸２１．７ｇをえた（ＨＰ：１
３５〜１３７℃）。酪酸５００＊１！および無水酢酸３
０ｙｘ１に溶解させたこの化合物の溶液を、木炭上の１
０％パラジウム３ｇの存在下、８５℃で水素添加した。

触媒を濾過し、濾液を真空中で５０１１に濃縮し、つぎ
に水１５０１で希釈した。沈殿を濾過して分離し、エタ
ノール水溶液から結晶化させ、５−（＊−アセチルアミ
ノ−フェニル）吉草酸１６．８ｇをえた（ＨＰ：１３）
〜１３８℃）。

この化合物を、１００℃に暖めたポリリン酸（８５％Ｐ
２Ｏ５，１１０ｚ１）溶液に添加した。混合物をこの温
度において３時間だもち、つぎに氷水５００ｇ中に注い
だ。水相をメチレンジクロライドで抽出し、有機抽出物
を集め、５％ＮａＨＣＯａ水溶液で中和するまで洗浄し
、Ｎｌ１２ＳＯ，上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をエ
タノールから結晶化させ、７−アセチルアミノ−ベンゾ
シクロへブタン−１−オン８．２３ｇをえた。

ＨＰ　：　１１５〜１１６℃ ＩＲ：　３３００．１６５０．１６００ｃ肩−’）１−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、／ＴＭＳ）：フ、２（肩、　３■、
　＾ｒ）、　２．２〜３．０（鍵、８旧、１．８（ｓ、
　３１１、 Ｃ１１，−Ｇｏ−） 水２７１１に溶解させた酒石酸９．４ｇの冷却した溶液
を、ＮＪＬＩ０４９．８１Ｆとｌｌ２Ｓ０，１．２５＊
１からツ＜ッた、水７５ｙＮに溶解させた過ヨウ素酸の
、０〜２℃に冷却した攪拌溶液に添加することによって
、［その場で１グリオキシル酸を製造した。つぎに約２
０〜２４℃で１６時間なもったこの混合物に、７−アセ
チルアミノ−ベンゾシクロへブタン−１−オン６．５ｇ
、２．７５ＮのＮ　ａ　ＯＩｆ水溶液１７０＊１および
エタノール−６０１１を添加した。

水２５０１でさらに希釈したあと、中性の未反応物質を
除去するために、混合物をエチルエーテルで洗浄した。

水相を４Ｎ１７）　Ｈ２ＳＯ４で酸性にし、黄色物質を
完全に沈殿させ、濾過によって分離させた。この物質を
エタノールから結晶化させ、７−アセチルアミノ−１−
オキソ−ベンゾシクロヘプタン−２−イリデン−酢酸６
．１５９をえた。

ＨＰ　：　２４０〜２４３℃ ＩＲ：　３３００．１７２０．１６５０．１６００ｃｍ
−’１ｉＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：１０．２
（ｓ、　ＩＨｌＮＨ）、７．４〜７．８（ｚ、　３１１
、＾ｒ）、８．８（ｓ。

ｉｌｌ、＝Ｃ１）、２．４〜３．６（肩、ａｌｌ）、２
．０（Ｓ、　３Ｈ，Ｃ！！、ＣＯ）８０％酢酸水溶液７
０１に７−アセチルアミノ−１−オキソ−ベンゾシクロ
へブテン−２−イル−酢酸６ｇを溶解させ１００℃に暖
めた攪拌懸濁液に、亜鉛粉末５．３ｇを少量ずつ添加し
、攪拌を１時間続けた。無機物質を濾過して除去し、暖
かい８０％酢酸水溶液７０Ｍ１で洗浄した。えられた溶
液を集め、酢酸を真空下で留去した。残渣の水相をエチ
ルエーテルで抽出し、集めた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をヘキサン−エ
チルエーテルで粉末にし、７−アセチルアミノ−１−オ
キソ−ベンゾシクロへブタン−２−イル−酢酸５．１．
をえた（ＨＰ：１９８℃）。

さらに、還流温度において６ＮのＩ（Ｃρ水溶液で加水
分解しで７−アミノ−１−オキソ−ベンゾシクロへブタ
ン−２−イル−酢酸４．２ｇをえた。

実施例１３ 実施例１２の手順にしたがって、４−ベンゾイル−酪酸
のかわりに３−ベンゾイル−プロピオン酸を用いて、つ
ぎの中間体をえた。

３−（＊−ニトロベンゾイル）プロピオン酸、３−（肩
−アセチルアミノフェニル）酪酸、６−７セチルアミノ
ー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ
レン 実施例１４ Ｎ２雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン５０１Ｉ中に溶
解させたマロン酸モノエチルエステル１９．８ｇの溶液
を、乾燥テトラヒドロ７ラン４０ｗ１に溶解させたマグ
ネシウムエトキサイド８．５８ｇの攪拌懸濁液１こ滴下
し、試薬の完全な溶液がえられるまで攪拌を続けた。

別に、乾燥ＴＩＩＦ４０＊１に溶解させた肩−ニトロ安
息香酸１６．７ｇの溶液を、乾燥Ｔ　Ｉｔ　Ｆ　４０　
ｚ　１に溶解させたカルボニルジイミダゾール１６．８
ｇの、２０分間Ｏ〜５℃に冷却した攪拌溶液に滴下した
。つぎに、えられた肩−ニトロベンゾイルイミグゾリド
溶液を、マグネシウム−モノマロン酸エチルエステル複
合体の攪拌溶液に１０分間かけて添加し、攪拌を１時間
続けた。

つぎに反応混合物を１０％ＮＪＬＩ１２ＰＯ４水溶液４
００ｘ１に注ぎ、沈殿を濾過して分離し、ｌ−二トロベ
ンゾイルー酢酸エチルエステルｉｚ、ｚ、、をえた。

実施例１２の手順にしたがって、酢酸２５０ｚＮおよび
トリフルオロ酢酸無水物１２１１に溶解させたこの化合
物の溶液を水素添加し、３〜（脣−トリプルオロアセチ
ルアミ／−フェニル）−プロピオン酸をえ、つぎにポリ
リン酸で環化し、５−）＋７フルオ四アセチルアミノ−
インゲン−１−オンをえた。

実施例１５ 実施例１２および実施例」の手順にしたがって、５−Ｆ
リフルオロアセチルアミ７〜インダン−１−オンを用い
て、つぎの化合物をえた。

５−ト１７　フルオロアセチルアミ７−１−オキソ−イ
ンゲン−２−イリデン−酢酸 ５−１７フルオロアセチルアミ／−１−オキソ−インゲ
ン−２−イル−酢酸 Ｊｌ−７−ドリフルオロアセチルアミノー４．４ａ−ジ
ヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃｌ−ビリグラン−
３−オン（ＨＰ：２３４℃） 最後の化合物は１１１の１１２Ｓ　Ｏ４で加水分解して
ｄ１−フーアミノ−４，４ａ−ジヒドロ−５Ｈ−インデ
ノ［１，２−ｃｌ６フー ーピリダジン−３−オンをえた。

実施例１６ エタノール３０ｍＩ中に溶解させた（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン２．６９９の溶液を、エタノー
ル９０ｉ＋ｆ中に溶解させたＪｌ−８−７セチルアミノ
ー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト
−２−イル−酢酸５．８ｇの攪拌懸濁液に添加した。混
合物を６０℃に加熱して試薬の完全な溶液をえ、つぎに
室温となるまで自然に冷却させた。

溶液から分離させた淡いピンク色の結晶性物質４．６９
を瀘出し、エタノールから２回結晶化させ、（＋）−６
−アセチルアミノ−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドローナ７１・−２−イル−酢酸−（Ｒ）−（＋）
−１−フェニルエチル−アンモニウム塩２．８ｇヲ、ｊ
り（ＭＰ：１９５℃）。

該塩を２Ｎの塩酸で処理したのち水に溶解し、（＋）−
ｅ−アセチルアミノ−１−オ、キソー１．２，３．４−
テトラヒドロ−ナフト−２−イル−酢酸 （［Ｃ１］Ｆ　＝　＋　２３，２°（ｒｌＭｓｏ）、ｔ
４Ｐ：１９５℃）を濾過して集めた。

この手順にしたがって、（Ｓ）−（−）−１−７二二ル
ーエチルアミンを用いて（−）−６−７セチルアミノー
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドローナ７　）
　−２−イルー酢酸ヲエタ（［（］］ｒ＝−２２．フ５
°ＤＨＳＯ）、ＨＰ：１９３℃）。

実施例１７ エタノール２４１１中に溶解させた（ＩＲ，２Ｓ）−（
−）−工７ニドリン５．３６ｇとＪｌ（５−７セチルア
ミノー１−オキソーインダン−２−イル）−酢酸８ｇの
＠ｍａを還流温度で加熱し、試薬の完全な溶液をえた。

室温で自然に冷却させたのち、該溶液から分離した結晶
性物質を濾過しく６．０９ｇ）、エタノールから３回結
晶化させて、純粋な（−）−５−７セチルアミノー１−
オキソ−インゲン−２−イル）−酢１１！（ＩＲ。

２Ｓ）−（−）−工７ニドリニウム塩をえた（ＭＰ：１
６０〜１６２℃）。

該塩を水に溶解し、２Ｎの１１２ＳＯ，で処理したのち
、　（−）−（１−オキソ−５−アセチルアミノ−イン
ゲン−２−イル）−酢酸（［Ｃ１゜＝　−３１，ｉ（ｒ
ｌＭｓｏ）、ＨＰ：１９０・〜１９２”Ｃ）をえた。こ
の手順にしたがって、（Ｉｓ、２Ｒ）−（＋　）−工７
ニドリンを用いて、（＋）−（１−オキソ−５−アセチ
ルアミノ−インダン−２−イル）−酢酸をえｒ、＝　（
［α］　ｏ＝　＋　３２（ｎＭＳＯ）、ＭＰ：１９１−
１９２℃）。

実施例１８ エタノール／水（５０：５０）中に（＋）−６−７セチ
ルアミノー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフト−２−イル−酢酸−（Ｒ）−（＋　）−１−フ
ェニル、Ｔ−チルアンモニウム塩１．１ｇを溶解させた
溶液に、９０％ヒドラジン水和物０．３２ｚ＆を添加し
、混合物を還流温度で２時間加熱した。

室温で冷却したのも、結晶性の沈殿を濾過して（−）−
８−アセチルアミノ−４，４ａ、５．６−チトラヒドロ
ーベンゾ［１１］−シンノリン−３−オン０．７２ｇを
え？、＝　（ＭＰ：２８３−２８８℃、［ｌｒ　＝　−
１５３°（ｒｌＭｓＯ）、ＤＭＳＯｌ、Ｊ６−ＴＮＳδ
１１．．４（Ｓ、　Ｉｌｌ、＝Ｎ−Ｎｌｌ）。

同様に、（Ｚ）−（１−オキソ−５−アセチルアミノ−
インダン−２−イル）−酢酸−（−）−工７ニドリニウ
ム堪から出発して、（−）−７−ア七チルアミノ−４ｇ
４ａ−ジヒドロ−５１１−インデノ［１，２−ｃｌ−ビ
リグラン−３−オンをえた（ＭＰ：３０７℃、［α］Ｄ
＝−９３°（ｒｌＭｓｏ））。

実施例１９ 実施例４および実施例５の手順にしたがって、実施例１
６および実施例１７の手順にしたがって製造したつぎの
光学活性な酸： ６−アセチルアミノー１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドローナ７１−−２−イル−酢酸、 （５−７セチルアミノーオキソーイングンー２−イル）
−酢酸、および （７−アセチルアミノ−１−オキソ−ベンゾシクロへブ
タン−２−イル）−酢酸 を用いて、つぎの化合物をえた。

（−）−８−アセチルアミノ−４，４ａ、５．６−テＩ
・ラヒドローベンゾ［ｈｌ−シンノリン−３−オン（＋
）−（８−アセチルアミノ−４，４ａ、５．６−テトラ
ヒドロ）−ベンゾ［ｈｌ−シンノリン−３−オン（ＨＰ
：２８４〜２８５℃、（ｆｆ１ｏ＝＋１５８°（ＤＭＳ
Ｏ））（−）−７−アセチルアミノ−４，４ａ−ジヒド
ロ−５■−インデノ−［１，２−ｃｌ−ピリダジン−３
−オン（＋）−７−７セチルアミノー４，４ａ−ジヒド
ロ−５■−イア１− ンデノー［１，２−ｃｌ−ビリグラン−３−オン（ＨＰ
：３０８〜３０９℃、ｒ’Ｌ＝＋９２°（ＤＭＳＯ））
（−）−９−アセチルアミノ−２，４，４ａ、５，６．
７−へキサヒドロ−３１１−ベンゾ−［６，７１−クロ
ロヘプテン−［１，２−ｃｌ−ピリダジン−３−オン（
ＨＰ：２５５−２５６℃）（＋）−９−７セチルアミノ
ー２．４．４ａ、５，６．７−へキサヒドロ−３１１−
ベンゾ−［６，）１−シクロヘプテン−［１、２−ｃ　
］−］ビリンノン−３−オンＨＰ：２５２−２５３℃）
すべての薬理学的な試験の手順において、布施性対掌体
は左施性対掌体よりも活性であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは０または１〜２の整数、Ｒは水素原子、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨま
   たは（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ＿６Ｈ＿５（式中、ｍは０ま
   たは１〜３の整数をあらわす）、Ｒ＾１およびＲ＾２は
   、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基、（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｃ＿５Ｈ＿６、（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ＿６
   Ｈ＿１＿１、（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ＿５Ｈ＿９（式中、
   ｍは０または１〜３の整数をあらわす）、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨ、
   Ｒ＾３−ＣＯ−（式中、Ｒ＾３は、水酸基、アミノ基、
   ハロゲン原子、チオール基または遊離のもしくはエステ
   ル化されたカルボキシル基を含有するＣ＿１〜Ｃ＿１＿
   ６の分枝したおよび分枝していないアルキル鎖；複素環
   式環；置換されたまたは置換されていない芳香環；脂環
   式環；脂環式アルキル基；アラルキル基およびヘテロア
   ルキル基；低級Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基；ベンジル
   オキシ基またはＮＨＲ＾６（式中、Ｒ＾６は水素原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基またはＣＨ＿２−Ｃ＿
   ６Ｈ＿５をあらわす）からなる群より選ばれた基をあら
   わす）およびＲ＾４ＳＯ＿２（式中、Ｒ＾４はＣＨ＿３
   、Ｃ＿２Ｈ＿５、フエニル基およびｐ−メチルフエニル
   基からなる群より選ばれた基をあらわす）からなる群よ
   り選ばれた基をそれぞれあらわす）であらわされ、ラセ
   ミ性エナンチオマーまたは光学活性エナンチオマーとし
   ての化合物、およびその塩。 ２　４，４ａ−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ
   ］ピリダジン−３−オン−７−アミノ、 ４，４ａ−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］ピ
   リダジン−３−オン−７−ホルムアミド、 ４，４ａ−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］ピ
   リダジン−３−オン−７−アセトアミド、 ４，４ａ−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］ピ
   リダジン−３−オン−７−ベンズアミド、 ４，４ａ−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］ピ
   リダジン−３−オン−７−（３′，４′，５′−トリメ
   トキシ）−ベンズアミド、 ４，４ａ−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］ピ
   リダジン−３−オン−７−ニコチニル−アミド、４，４
   ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）シンノ
   リン−３−オン−８−アミノ、 ４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）
   シンノリン−３−オン−８−アセトアミド、 ４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）
   −シンノリン−３−オン−８−２′−クロロアセトアミ
   ド、２−ｎ−ブチル−４，４ａ，５，６，−テトラヒド
   ロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）−シンノリン−３−オン−８−
   アミノ、２−ｎ−ブチル−２，４，４ａ，５，６，７−
   ヘキサヒドロ−３Ｈ−［６，７］−シクロヘプテン−［
   １，２−ｃ］−ピリダジン−３−オン−８−アミノ、 ２−ｎ−ブチル−２，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒ
   ドロ−３Ｈ−［６，７］−シクロヘプテン−［１，２−
   ｃ］−ピリダジン−３−オン−８−ベンズアミド、 ２，４，４ａ，５，６，７ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ
   −［６，７］−シクロヘプテン−［１，２−ｃ］−ピリ
   ダジン−３−オン−８−アミノ、 ２，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベン
   ゾ−［６，７］−シクロヘプテン−［１，２−ｃ］−ピ
   リダジン−３−オン−８−アセトアミド、 ２，４，４ａ，５，６，７ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ
   −［６，７］−シクロヘプテン−［１，２−ｃ］−ピリ
   ダジン−３−オン−８−ベンズアミド、および それらの非毒性塩からなる群より選ばれた化合物である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　治療学的に有効な量の、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは０または１〜２の整数、Ｒは水素原子、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨま
   たは（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ＿６Ｈ＿５（式中、ｍは０ま
   たは１〜３の整数をあらわす）、Ｒ＾１およびＲ＾２は
   、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基、（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｃ＿５Ｈ＿６、（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ＿６
   Ｈ＿１＿１、（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ＿５Ｈ＿９（式中、
   ｍは０または１〜３の整数をあらわす）、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨ、
   Ｒ＾３−ＣＯ−（式中、Ｒ＾３は、水酸基、アミノ基、
   ハロゲン原子、チオール基または遊離のもしくはエステ
   ル化されたカルボキシル基を含有するＣ＿１〜Ｃ＿１＿
   ６の分枝したおよび分枝していないアルキル鎖；複素環
   式環；置換されたまたは置換されていない芳香環；脂環
   式環；脂環式アルキル基；アラルキル基およびヘテロア
   ルキル基；低級Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基；ベンジル
   オキシ基またはＮＨＲ＾６（式中、Ｒ＾６は水素原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基またはＣＨ＿２−Ｃ＿
   ６Ｈ＿５、をあらわす）からなる群より選ばれた基をあ
   らわす）およびＲ＾４ＳＯ＿２（式中、Ｒ＾４はＣＨ＿
   ３、Ｃ＿２Ｈ＿５、フエニル基およびｐ−メチルフエニ
   ル基からなる群より選ばれた基をあらわす）からなる群
   より選ばれた基をそれぞれあらわす）であらわされ、ラ
   セミ性エナンチオマーまたは光学活性エナンチオマーと
   しての化合物、およびその塩、および製剤学的および／
   または獣医学的に許容しうるキャリアおよび／または希
   釈剤からなる低血圧剤としての使用に適した医薬または
   獣医薬組成物。 ４　血管拡張剤としての使用に適した特許請求の範囲第
   ３項の医薬または獣医薬組成物。 ５　抗凝集剤としての使用に適した特許請求の範囲第３
   項記載の医薬または獣医薬組成物。 ６　抗血栓剤としての使用に適した特許請求の範囲第３
   項記載の医薬または獣医薬組成物。 ７　胃腸管の粘膜の細胞保護剤としての使用に適した特
   許請求の範囲第３項記載の医薬または獣医薬組成物。 ８　式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは０または１〜２の整数、Ｒは水素原子、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨま
   たは（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ＿６Ｈ＿５（式中、ｍは０ま
   たは１〜３の整数をあらわす）、Ｒ＾１およびＲ＾２は
   、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基、（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｃ＿６Ｈ＿５（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ＿６Ｈ
   ＿１＿１、（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ＿５Ｈ＿９（式中、ｍ
   は０または１〜３の整数をあらわす）、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨ、
   Ｒ＾３−ＣＯ−（式中、Ｒ＾３は、水酸基、アミノ基、
   ハロゲン基、チオール基または遊離のもしくはエステル
   化されたカルボキシル基を含有するＣ＿１〜Ｃ＿１＿６
   の分枝したおよび分枝していないアルキル鎖；複素環式
   環；置換されたまたは置換されていない芳香環；脂環式
   環；脂環式アルキル基；アラルキル基およびヘテロアル
   キル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルコキシ基；ベンジル
   オキシ基または ＮＨＲ＾６（式中、Ｒ＾６は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   の低級アルキル基またはＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５をあら
   わす）からなる群より選ばれた基をあらわす）および Ｒ＾４ＳＯ＿４（式中、Ｒ＾４はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿
   ５、フエニル基およびｐ−メチルフエニル基からなる群
   より選ばれた基をあらわす）からなる群より選ばれた基
   をそれぞれあらわし、Ｒｄは水素原子またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿６の低級アルキル基をあらわす）であらわされる化合
   物を、式（III）： Ｈ＿２Ｎ−ＮＨ−Ｒ′（III） （式中、Ｒ′は、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アル
   キル基およびフエニル基からなる群より選ばれた基をあ
   らわす）と反応させ、そうしてえられた化合物が光学的
   にアルキル化され、アシル化され、光学分割に供される
   ことを特徴とする式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ、Ｒは水
   素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基、−ＣＨ＿２
   −ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨまたは（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｃ＿６Ｈ＿５（式中、ｍは０または１〜３
   の整数をあらわす）をあらわす）であらわされる化合物
   の製法。