JPS6350354B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン誘導体、およびそれらの酸付加塩、さらにそれ
らを含有する薬剤組成物に関する。本発明はさら
に、それらの新規化合物および薬剤組成物の製造
方法に関している。 本発明に準ずる新規化合物は、一般式（） （式中Ｒはトリフルオロメチルまたはハロゲン置
換基を有するフエニル基を表わし、R¹はメチル
基を表わし、R²は水素原子を表わし、そしてR³
およびR⁴はそれぞれメトキシ基を表わす）に相
当する。 一般式（）の新規化合物は、現在までに合成
されたたばひとつの5H−２，３−ベンゾジアゼ
ピン化合物である１−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメ
トキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン
（tofizopamまたはGrandaxin）に比してより顕
著な中枢神経効果を示す。Grandaxinの合成およ
び生物学的性質は、ハンガリー特許明細書No.
155572、アメリカ合衆国特許明細書No.3736315お
よびスイス特許明細書No.519507に記載されてい
る。 一般式（）の新規化合物または、それらの塩
は、一般式（） （ただし式中、Ｒ、R¹、R²、R³およびR⁴は上記
定義の通りとする）の１，５−ジケトン 一般式（） （ただし式中、Ｒ、R¹、R²、R³およびR⁴は上記
定義の通りとし、Ｘは、クロライド、ヨーダイ
ド、テトラフルオルボレート、テトラクロルフエ
レート、ヘキサクロルスタンネート、ハイドロス
ルフエート、ジヒドロホスフエートまたはパクロ
レート陰イオンを表わす）を有する２−ベンゾピ
リリウム塩、 一般式（） （ただし式中、Ｒ、R¹、R²およびR⁴は上記定義
の通りとする）を有する6H−２−ベンゾピラン
−６−オン、または、一般式（） （ただし式中、Ｒ、R¹、R²、R³およびR⁴は上記
定義のようであり、R⁵およびR⁶は、それぞれに、
水素原子、C_1-3アルキル基または置換基Ｒについ
ての上記定義に相当する基を表わす）のイソクロ
メン化合物と、１から５モルのヒドラジン、ヒド
ラジンハイドレートまたはヒドラジンC_1-3カルボ
キシレートとを、極性溶媒、なるべくは、水、
C_1-4アルコール、C_1-3カルボン酸、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはそれらの
混合物中で、マイナス20℃から120℃まで、なる
べくは60から100℃までの温度に加熱して製造す
る。Ｒがアリール基または複素環式基である一般
式（）の化合物を出発材料を用いる時には、閉
環縮合を容易にするために、出発物質とヒドラジ
ンとを反応させたあとの反応混合物に、鉱酸たと
へば塩酸または硫酸を添加する。望むならば、一
般式（）の生成化合物は、一般式（）の他の
誘導体に変えうるし、そして（または）、望むな
らば、一般式（）の遊離塩基は、それらの、薬
剤として許容されうる塩に変えうるし、または、
一般式（）の5H−２，３−ベンゾジアゼピン
誘導体の塩は、遊離塩基または他の酸付加塩に変
えうる。 一般式（）の化合物は、たとえばつぎの反応
で、同じ一般式に属する他の誘導体に変えうる。 (a) Ｒ、R¹、R³およびR⁴のいずれかがヒドロキ
シ基またはヒドロキシ基含有置換基を有する一
般式（）の化合物は、既知の方法で、アルキ
ル化、アルアルキル化またはアシル化しうる。 (b) 5H−２，３−ベンゾジアゼピン−４−カル
ボキシレートは、水素化金属たとへば、水素化
ホウ素ナトリウムで遷元して、反応性の相当す
る４−ヒドロキシメチル−5H−２，３−ベン
ゾジアゼピン化合物となしうる。 (c) 5H−２，３−ベンゾジアゼピン−４−カル
ボキシレートは相当する４−カルボン酸にけん
化しうる。そして後者は、脱カルボキシル化し
て、相当する４−非置換5H−２，３−ベンゾ
ジアゼピン誘導体となしうる。 (d) ４−メチル−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン誘導体は、２酸化セレンで酸化して相当する
４−ホルミル化合物となしうる。 一般式（）の、薬剤として許容されうる酸付
加塩は、遊離塩基を、たとへば、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸と反応させて
製造しうる。ベンゾジアゼピン環に結合する置換
基のいずれかがより塩基性の窒素を含有する時に
は、有機酸、たとへば、酢酸、酒石酸、乳酸、マ
レイン酸またはフマール酸をも、塩形成用の試剤
として使用しうる。 一般式（）の5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン誘導体は、一般的には、塩形成段階の前に精製
するが、粗塩基もまた、塩形成に使用しうる。一
般式（）の遊離塩基が結晶しにくい時には、そ
れを、結晶化しやすい塩たとへばロダネートまた
は塩酸塩に変え、それより、塩基を純粋な状態に
遊離させるのが有利である。 一般式（）の２−ベンゾピリリウム塩を出発
材料として使用する時には、酸捕捉剤の存在で反
応させる。便宜的には、過剰のヒドラジンまたは
ヒドラジンハイドレートを酸捕捉剤として使用す
るが、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩または有機塩基たとへばピリジンまたはトリエ
チルアミンも使用しうる。必要ならば、一般式
（）、（）、（）および（）の出発物質を相
互に変換させてから、それらをヒドラジン反応剤
と反応させうる。有利な方法としては、生ずる反
応混合物に、ヒドラジン反応剤をじかに添加す
る。 一般式（）のベンゾジアゼピン誘導体の製造
に際して出発材料に使用する一般式（）、（）
および（）の化合物はつぎの文献に記載されて
いるし、それらの方法により製造しうる。Ber.
Deut.Chem.Ges.75、891（1942）、76、855（1943）、
77、６、343（1944）；J.Am.Chem.Soc.72、1118
（1950）；Acta Chim.Acad.Sci.Hung.40、295
（1964）、41、451（1964）、57、181（1968）；Mh.
Chem.96、369（1965）；ハンガリー特許明細書No.
158091；J.Chem.Soc.1933、555；J.Org.Chem.、
14、204（1949）；Zh.Org.Khim.２、1492（1966）；
Chem.Abst.66、46286p（1967）；Dokl.Akad.
Nauk.166、359（1966）；Khim.Geterotsikl.
Soedin.1970、1003、1308、1971、730；Chem.
Abstr.74、12946d、76293w（1971）、76、25035x
（1972）；Chem.Ber.104、2984（1971）；Synthesis
1971、423。 一般式（）の6H−２−ベンゾピラン−６−
オン化合物は、また、一般式（ａ） （ただし式中、Ｒ、R¹、R²およびR⁴は上記定義
の通りとする）に相当する、互変異性体である２
−ベンゾピリリウム−６−オキサイド形としても
存在しうる。“一般式（）の化合物”の用語は、
これらの互変異性体のいずれか、または、それら
の任意の混合物を包含するとする。 薬学的研究の結果として、本発明の新規5H−
２，３−ベンゾジアゼピン誘導体は、顕著な中枢
神経効果を有する。これらの化合物は、自発的運
動活性を減少させそして麻酔薬の効果を増強す
る。 マウスについて試験した、一般的行動について
調べるのに、マウスを、化合物の100mg／Kg（経
口）または200mg／Kg（経口）で処理した。闘争
行動の試験はTedeschi；等の方法（J.Pharm.
Exp.Ther.25、28（1959）により実施した。動物
の一般的行動の観察および闘争試験における
ED₅₀値の結果を表１に要約する。この試験で、
１−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチル
−５−エチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，
３−ジアゼピン（Grandaxin）を参考化合物とし
た。 【表】 麻酔強化効果を調べる時には、ベンゾジアゼピ
ン化合物を、12.5、25、50または100mg／Kgマウ
スに経口投与した。30分してから、50mg／Kgのナ
トリウムヘキソバルビタールを静注した。ナトリ
ウムヘキソバルビタールのみ投与の対照群に比し
ての麻酢時間の延長百分率を計算した。これらの
試験でも、Grandaxinを対照物質とした。結果は
表２に要約した。 【表】 【表】 第１および２の結果は、本発明による新規化合
物の有利な性質を明らかに示している。 さらにまた、追加の試験として、本発明による
例63の化合物〔１−（３−クロルフエニル）−４−
メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン〕の薬理学的活性および毒性をグ
ランダキシン（Grandaxin）と比較した。結果を
次表３に示す。 【表】 （試験方法：測定はツイーン80（ポリオキシエチ
レン−ソルビタン−モノオレエート）中の懸濁液
で行なつた〔L.Peto¨cz、I.Koso´czky：Therapia
Hungarica、23、143（1974年）、（ドイツ国）参
照〕）。 本発明による化合物が治療的投与量でいづれの
筋肉弛緩作用も全く示さないことは一般的利点で
ある。さらに、例63の化合物は高投与量でだけ
〔既知のロタロード（Rotarod）試験により測定
して、腹後内投与でED₅₀＝87mg／Kg〕運動共調
に影響を与える。 従つて、本発明による化合物は種々の神経症
（neuroses）および精神自律神経障害
（psychovegetative disorder）の場合のマイナー
トランキライザーとして使用できる。 本発明による新規化合物は、この方面でよく知
られている技術により、従来からの薬剤用の担
体、希釈剤および（または）他の添加物と混合し
て、薬剤組成物（たとへば錠剤、被覆錠剤、カプ
セル、溶液、懸濁液、注射用調製物等）となしう
る。 つぎの非限定的実施例により本発明を説明す
る。 例１〜62、例64〜67および例69〜73はそれぞれ
本発明化合物に類似する化合物の製造参考例であ
る。 例 １ １−（４−クロルフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼ
ピンの製造 1.13ｇ（2.73ミリモル）の１−（４−クロルフ
エニル）−３−メチル−６，７−ジメトキシ−２
−ベンゾピリリウム過塩素酸塩を10mlのメタノー
ルに懸濁させる。懸濁液は加熱沸騰させ、1.0ml
の98％ヒドラジンハイドレートを添加する。混合
物より溶媒を蒸発させ、取し乾燥する。0.87ｇ
（2.65ミリモル）の標記化合物をうる。融点は188
から198℃。粗生成物は30mlのエタノールより再
結し、0.6312ｇ（1.92ミリモル、72.5％）の白色、
結晶物質をうる。融点209から211℃。
C₁₈H₁₇ClN₂O₂＝328.8。 例 ２から18 例１の操作を反復するが、ただし、別の２−ベ
ンゾピリリウム塩を出発物質に使用する。反応
は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノ
ール中で実施する。つぎの化合物をうる。分子
式、分子量、融点および再結媒体をそれぞれの生
成物について示してある。 例 ２ １−フエニル−４−メチル−５−エチル−７−
メトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₁₉H₂₀N₂O＝292.4、融点：162から163℃（イソ
プロパノール）。 例 ３ １−フエニル−４−メチル−５−エチル−８−
メトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₁₉H₂₀N₂O＝292.4、融点：134から135℃（イソ
プロパノール）。 例 ４ １−（４−メトキシフエニル）−４−メチル−５
−エチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピン；C₂₁H₂₄N₂O₃＝352.4、融点：
157から159℃（イソプロパノール）。 例 ５ １−フエニル−４−メチル−５−（３，４−ジ
メトキシフエニル）−７，８−ジメトキシ−5H−
２，３−ベンゾジアゼピン；C₂₆H₂₆N₂O₄＝
430.5、融点：90から93℃（エタノールおよび
水）。 例 ６ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４，５−
ジメチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピン；C₂₁H₂₄N₂O₄＝368.4、融点：
201から203℃（クロロホルムとイソプロパノール
との１対３混合物）。 例 ７ １−（４−メトキシフエニル）−４−メチル−５
−（３，４−ジメトキシフエニル）−７，８−ジメ
トキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₂₇H₂₈N₂O₄＝460.5、融点：99から102℃（エタ
ノール）。 例 ８ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４，８−
ジメチル−５−エチル−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン；C₂₁H₂₄N₂O₂＝336.4、融点：156から
158℃（イソプロパノール）。 例 ９ １−（２−トリル）−４−メチル−５−エチル−
７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジア
ゼピン；C₂₁H₂₄N₂O₂＝336.4、融点：170から171
℃（イソプロパノール）。 例 10 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−ｎ−ブチル−７，８−ジメトキシ−5H
−２，３−ベンゾジアゼピンハイドレート；
C₂₄H₃₀N₂O₄・H₂O＝428.5、融点：93から96℃
（エタノール）。 例 11 １−（３−メトキシ−４−（ｐ−クロルベンジル
オキシ）−フエニル）−４−メチル−５−エチル−
７−メトキシ−８−（ｐ−クロルベンジルオキシ）
−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₃₄H₃₂Cl₂N₂O₄＝603.6、融点：103から105℃
（イソプロパノール）。 例 12 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−８−クロル−5H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン；C₂₀H₁₁ClN₂O₂＝356.9、融点：
185−187℃（イソプロパノール）。 例 13 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−ｎ−プロピル−７，８−ジメトキシ−
5H−２，３−ベンゾジアゼピンハイドレート；
C₂₃H₂₈N₂O₄・H₂O＝414.5、融点：92から96℃
（エタノール）。結晶水を含有しない化合物の融点
143から145℃。 例 14 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４，５−
ジエチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピン；C₂₃H₂₈N₂O₄＝396.5、融点：
142から144℃（イソプロパノール）。 例 15 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−ｎ−
プロピル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−
5H−２，３−ベンゾジアゼピン；C₂₄H₃₀N₂O₄＝
410.5、融点：132から134℃（40％イソプロパノ
ール）。 例 16 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−５−エチ
ル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾ
ジアゼピン−４−カルボン酸エチルエステル；
C₂₄H₂₈N₂O₆＝440.5、融点：178から180℃（無水
エタノール）。 例 17 １−（２−フルオルフエニル）−４−メチル−５
−エチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピン；C₂₀H₂₁FN₂O₂＝340.4、融
点：86から88℃（エタノールおよび水）。 例 18 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−エチ
ル−５−メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，
３−ベンゾジアゼピン；C₂₂H₂₆N₂O₄＝382.5、融
点：157から158℃（イソプロパノール）。 例 19 １−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフエ
ニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキ
シ−８−ベンジルオキシ−5H−２，３−ベン
ゾジアゼピン 17.77ｇ（28.5ミリモル）の１−（３−メトキシ
−４−ベンジルオキシフエニル）−３−メチル−
４−エチル−６−メトキシ−７−ベルジルオキシ
−２−ベンゾピリリウム過塩素酸塩を30mlの氷酢
酸のなかに含有する懸濁液に、80から88℃で、
8.40mlの純（100％）ヒドラジンハイドレートを
滴加する。反応混合物は95から100℃で１時間か
くはんし、それから、２％水酸化ナトリウム水溶
液の180mlを混合物に添加する。分離する粗5H−
２，３−ベンゾジアゼピン誘導体を80mlのクロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム相を、１％重炭酸
ナトリウム水溶液の50mlおよび水の50mlで洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留
物は30mlのメタノールより再結する。12.57ｇ
（82％）の標記化合物をうる。ややベージユ色で、
ほとんど白色の結晶。C₃₄H₃₄N₂O₄＝534.7；融
点：135から137℃。 生成物の塩酸塩（C₃₄H₃₅N₂O₄Cl＝571.1）は、
エタノールおよび水より再結後212から213℃で分
解する。 例 20から22 例19の方法を反復するが、出発物質として、他
の２−ベンゾピリリウム塩を使用する。つぎの化
合物をうる。 例 20 １−（３−メトキシ−４−ｎ−ブトキシフエニ
ル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−
８−ｎ−ブトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼ
ピン；C₂₈H₃₈N₂O₄＝466.6、融点：108から110℃
（イソプロパノール）。 例 21 １−（３−メトキシ−４−エトキシフエニル）−
４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−エ
トキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₂₄H₃₀N₂O₄＝410.5、融点：146から148℃（メタ
ノールそしてついで沸騰水より再結）。この化合
物の塩酸塩（C₂₄H₃₁N₂O₄Cl＝447.0）は、メタノ
ールより再結後、188から190℃で分解。 例 22 １−（３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシフエ
ニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ
−８−ｎ−プロポキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン；C₂₆H₃₄N₂O₄＝438.6、融点：92から94
度Ｃ（イソプロパノール）。この化合物の塩酸塩
（C₂₆H₃₅N₂O₄Cl＝475.1）は、メタノールおよび
アセトンより再結後191から192℃で分解。 例 23 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−
5H−２，３−ベンゾジアゼピンの製造 1.40ｇ（3.36ミリモル）の２−（１−エチルア
セトニル）3′，４，4′，５，5′−ペンタメトキシ
ベンゾフエノンを5.4mlのイソプロパノールに溶
解し、この溶液に0.175mlの濃硫酸を滴加する。
反応混合物は加熱煮沸させ、この温度で１時間か
くはんし、そのあとで混合物を60℃に冷却し、
0.41ml（８ミリモル）の98％ヒドラジンハイドレ
ートを添加する。生ずる混合物はさらに１時間か
くはんし、0.154ｇの重炭酸ナトリウムを少量宛
混合物に添加する。混合物は加熱沸騰させ、炭末
で脱色し、過し、液を蒸発させ、残留物は、
全量25mlまでの水を用いて、過器に移す。
0.835ｇ（60.5％）の標記化合物をうる。融点152
から155℃。少量のイソプロパノールより再結し、
融点は160から162℃。C₂₃H₂₈N₂O₅＝412.5。 例 24 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベン
ゾジアゼピンの製造 例23の方法を用いるが、２−アセトニル−3′，
４，4′，５−テトラメトキシベンゾフエノンを出
発物質に用いる。エタノールより再結後の標記化
合物の融点は158から159℃。 C₂₀H₂₂N₂O₄＝354.4。 例 25 １−（４−クロルフエニル）−４−メチル−５−
エチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピンの製造 例23の方法を用いるが、２−（１−エチルアセ
トニル）−４，５−ジメトキシ−4′−クロルベン
ゾフエノンを出発物質に用いる。イソプロパノー
ルより再結後の標記化合物の融点は160から162
℃。 C₂₀H₂₁ClN₂O₂＝356.9 例 26 １−（２−クロルフエニル）−４−メチル−５−
エチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピンの製造 10.37ｇ（28.9ミリモル）の２−（１−エチルア
セトニル）−４，５−ジメトキシ−2′−クロルベ
ンゾフエノンと、10.5mlの氷酢酸と、2.65mlの濃
塩酸との混合物を、95℃にかくはん加熱する。混
合物は60℃に冷却し、混合物には、98％ヒドラジ
ンハイドレートの2.14mlを少量宛添加する。混合
物の温度は85℃に上昇する。30分してから、混合
物に、1.44ｇの水酸化ナトリウムを4.5mlの水に
含有する溶液を加え、ついで10mlのメタノールを
添加する。生ずる溶液は130mlにあけ、分離する
5H−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体をうる。
9.04ｇ（88％）の標記化合物をうる。融点：129
から131℃。C₂₀H₂₁ClN₂O₂＝356.9。粗生成物は
たとへばエタノールより再結する。最高純度の精
製物の融点は147から149℃。標記化合物のロダナ
イド塩（C₂₀H₂₂ClN₂O₂SCN＝425.95）は、イソ
プロパノールより再結して、融点169から171℃。 例 27 １−フエニル−４−メチル−７，８−ジメトキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピンの製造 例26のように操作するが、２−アセトニル−
４，５−ジメトキシベンゾフエノンを出発物質に
使用する。標記化合物は、メタノール、ジメチル
ホルムアミドおよび水より再結して、融点169か
ら170℃。C₁₈H₁₈N₂O₂＝294.4 例 28 １−ベンジル−４−メチル−７，８−ジメトキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピンの製造 0.75ｇ（2.4ミリモル）のベンジル−（２−アセ
トニル−４，５−ジメトキシフエニル）−ケトン
を20mlのイソプロパノールに含有する熱溶液に、
0.13mlの98％ヒドラジンハイドレートを添加す
る。混合物は１時間煮沸し、ついで最初の容量の
１／５に濃縮する。そうすると、標記化合物が、融
点116から118℃の結晶として分かれる。
C₁₉H₂₀N₂O₂＝308.4。 例 29 １−（２−ヨードフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼ
ピンの製造 2.26ｇ（5.32ミリモル）の２−アセトニル−
４，５−ジメトキシ−2′−ヨードベンゾフエノン
と、20mlのメタノールと、0.75mlの純（100％）
ヒドラジンハイドレートとの混合物を20分煮沸す
る。混合物より溶媒を蒸発させ、残留物は水と混
合して過する。生ずる2.2ｇの１−（２−ヒドラ
ゾノプロピル）−４，５ジメトキシ−2′−ヨード
ベンゾフエノンを20mlの塩酸ガス飽和メタノール
に溶解し、溶液を蒸発させる。残留物は５％水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、分離する
5H−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体を取し、
各３mlの水で５度洗う。標記化合物の1.57ｇ（71
％）をうる。融点115から117℃（78℃で収縮）。
C₁₈H₁₇IN₂O₂・H₂O＝438.3。標記化合物の塩酸
塩（C₁₈H₁₈IN₂O₂Cl＝456.7）は、エタノールお
よびエーテルより再結後の融点166から168℃。 例 30 １−（２−クロロフエニル）−４−メチル−７，
８−ジエトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼ
ピンの製造 例29のように操作するが、２−アセトニル−
４，５−ジエトキシ−2′−クロルベンゾフエノン
を出発物質に用いる。イソプロパノールより再結
後の標記化合物の融点は150から152℃。
C₂₀H₂₁ClN₂O₂＝356.9。 例 31 １−（２−クロルフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼ
ピン塩酸塩の製造 例26のように操作するが、２−アセトニル−
４，５ジメトキシ−2′−クロルベンゾフエノンを
出発物質に用いる。生ずる粗１−（２−クロルフ
エニル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−5H
−２，３−ベンゾジアゼピンを塩酸含有無水エタ
ノールで処理し、純塩酸塩、C₁₈H₁₈ClN₂O₂Cl＝
365.3、をうる。無水エタノールおよびエーテル
より再結後の標記化合物は、186から188℃で分解
する。 例 32 １−（２−ヨードフエニル）−４−メチル−５−
エチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピン塩酸塩の製造 例26のように操作するが、２−（１−エチルア
セトニル）−４，５−ジメトキシ−2′−ヨードベ
ンゾフエノンを出発物質に用いる。生ずる粗１−
（２−ヨードフエニル）−４−メチル−５−エチル
−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピンは塩酸含有無水エタノールで処理し、純
塩酸塩をうる。C₂₀H₂₂IN₂O₂Cl＝484.4。標記化
合物は、無水エタノールおよびエーテルより再結
後、168から170℃で分解する。 例 33 １−（２−フルオルフエニル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピンの製造 例26のように操作するが、２−アセトニル−
４，５−ジメトキシ−2′−フルオルベンゾフエノ
ンを出発物質に用いる。生ずる粗１−（２−フル
オルフエニル）−４−メトキシ−７，８−ジメト
キシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピンを塩酸含
有イソプロパノールで処理し、純塩酸塩
（C₁₈H₁₈FN₂O₂Cl＝348.8）をうる。標記化合物
は、イソプロパノールおよびエーテルより再結
後、175から178℃で融解する。 例 34 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４，７，
８−トリメチル−５−エチル−5H−２，３−
ベンゾジアゼピンの製造 例１記載の方法で製造の粗１−（３，４−ジメ
トキシフエニル）−４，７，８−トリメチル−５
−エチル−5H−２，３−ベンゾジアゼピンの
1.33ｇに、塩酸含有無水エタノールの５mlを添加
する。生ずるオレンジ赤色の溶液より溶媒を蒸発
させる。残留物は５mlの水に溶解し、この溶液に
0.5ｇのアンモニウムロダナイドを添加する。分
かれた物質を取し、各２mlの水で６度洗う。そ
して乾燥する。1.48ｇの粗１−（３，４−ジメト
キシフエニル）−４，７，８−トリメチル−５−
エチル−5H−２，３−ベンゾジアゼピンロダナ
イドをうる。融点は132から134℃。イソプロパノ
ールより再結し、塩の融点は、142から144℃。再
結ロダナイドを水酸化アルカリ水酸化物または水
酸化アンモニウムで処理し、純標記化合物を遊離
させる。C₂₂H₂₆N₂O₂・H₂O＝368.5。生成物はイ
ソプロパノールおよび水より再結する。79℃で収
縮する。 例 35 ロダナイドを経由する１−フエニル−４−メチ
ル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−5H−
２，３−ベンゾジアゼピンの精製 例34のように操作するが、粗１−フエニル−４
−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−
5H−２，３−ベンゾジアゼピンを出発物質に用
いる。この化合物の純ロダナイドの融点は175か
ら177℃（無水エタノールより再結）。ロダナイド
より遊離させた塩基は結晶水を含有する
C₂₀H₂₂N₂O₂・H₂O＝340.4）。77℃より収縮する
（エタノールおよび水より再結後）。 例 36 １−ベンジル−４，５−ジメチル−７，８−ジ
メトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピンの
製造 1.11ｇ（4.1ミリモル）の１−ベンザル−３，
４−ジメチル−６，７−ジメトキシイソクロメン
と、5.5mlのイソプロパノールと、0.25ml（5.2ミ
リモル）の98％ヒドラジンハイドレートとの混合
物を３時間煮沸しついで冷却する。標記化合物
が、混合物より純粋な状態に分かれる。
C₂₀H₂₂N₂O₂＝322.4；融点：136から138℃。（イ
ソプロパノールより再結）。 出発物質に用いるイソクロメン
（isochromene）化合物はつぎのように製造する。 2.08ｇ（10ミリモル）のα−メチル−３，４−
ジメトキシフエニルアセトンと、１，36ｇ（10ミ
リモル）のフエニル酢酸と20ｇのボリリン酸との
混合物を100℃に10分保つ。粘稠で、蜂蜜状の反
応混合物を100mlの水に溶解し、黄褐色の溶液を
固体炭酸ナトリウムPH６とする。2.16ｇ（73％）
の粗１−ベンザル−３，４−ジメチル−６，７−
ジメトキシイソクロメンをうる。エタノールより
再結し、融点は158から160℃。 例 37 １−ベンジル−４−メチル−５−エチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼ
ピンの製造 例36のように操作するが、１−ベンザル−３−
メチル−４−エチル−６，７−ジメトキシイソク
ロメンを出発物質に用いる。イソプロパノールよ
り再結後の標記化合物の融点は133から135℃。
C₂₁H₂₄N₂O₂＝336.4。 例 38 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピンの製造 (a) 115ｇ（0.325モル）の１−（３，４−ジメト
キシフエニル）−３−メチル−４−エチル−７
−メトキシ−6H−２−ベンゾピラン−６−オ
ンを115mlの氷酢酸に含有する溶液をかくはん
しておき、５分のうちに、34.5mlの98％′ドラ
ジンハイドレートを滴加する。この操作のあい
だに溶液は80から100℃に保つ。溶液は水浴
（95から100℃）中に１時間浸し、ついで２％水
酸化ナトリウム水溶液140mlで希釈し、冷却す
る。5H−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体が
ベージユ色の結晶物質として分かれる。固型物
を取し、各50mlの水で４度洗い、乾燥する。
111.7ｇの粗生成物をうる。融点210から212℃。
この粗生成物を精製するのに、223mlのジメチ
ルホルムアミドに100から130℃で溶解し、２ｇ
の活性炭で脱色する。活性炭は去し、各50ml
のジメチルホルムアミドで３度洗う。溶液は
1300mlの蒸留水で希釈する。純生成物が結晶状
に分かれる。標記化合物の110.35ｇ（94％）を
うる。融点210から212℃。ガスクロマトグラフ
イーで、生成物の純度は99％以上である。
C₂₁H₂₄N₂O₄＝368.4。 生成物の塩酸塩（C₂₁H₂₅N₂O₄Cl）は、イソ
プロパノールより再結し、融点218から220℃。 (b) 4.35ｇ（0.01モル）の１−（３，４−ジメト
キシフエニル）−３−メチル−４−エチル−６
−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−ベンゾピリ
リウム臭化物を15mlの50％の酢酸水溶液に含有
する懸濁液をかくはんしておき1.2mlの98％の
ヒドラジンハイドレートを滴加する。この混合
物は90から100℃に加温し、200mlの10％塩化ナ
トリウム水溶液で希釈する。粗生成物が分かれ
る。粗生成物は、ジメチルホルムアミド溶液ま
たはエタノールに溶液に水を加えて沈殿させて
精製しうる。収率は92％から95％に変動する。
生成物の融点は210から212℃。方法(a)で製造し
た物質と混融しても融点は降下しない。 (c) (a)のように操作するが、氷酢酸に代えて10倍
容量のメタノールを用いる。溶液を１時間沸騰
させてから、溶媒を蒸発させ、残留物は、場合
により水で処理してから、(a)に記載のようにジ
メチルホルムアミドおよび水より再結する。融
点210から212℃の標記化合物をうる。収率95
％。 例 39から44 例38の方法(a)から(c)までのようにして、つぎの
ヒドロキシフエニル−5H−２，３−ベンゾジア
ゼピン誘導体を製造する。 例 39 １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ
−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；C₂₁H₂₄N₂O₄
＝368.4、融点：130から132℃（エタノールおよ
び水） 例 40 １−（４−メトキシ−３−ヒドロキシフエニル）
−４−メチル−５−エチル−７−メチル−８−ヒ
ドロキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₂₀H₂₂N₂O₄＝354.4、融点：143から145℃（エタ
ノールおよび水）。この化合物の過塩素酸塩
（C₂₀H₂₃N₂O₄ClO₄）は196から198℃で分解（イ
ソプロパノールより再結）。 例 41 １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８
−メトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₂₀H₂₂N₂O₄＝354.4、融点：210から212℃（分解
を伴なう）（ジメチルホルムアミドおよび水より
再結）。 例 42 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−４−メ
チル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₁₉H₂₀N₂O₄＝340.4。融点：254から255℃（分解
を伴なう）（ジメチルホルムアミドおよび水よ
り）。この化合物の臭化水素塩酸塩
（C₁₉H₂₁N₂O₄Br）は206から208℃で分解する
（酢酸エチルより再結）。 例 43 １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−メチル−５−エチル−７，８−ジヒドロキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₁₉H₂₀N₂O₄＝340.4、融点：252から253℃（分解
を伴なう）（ジメチルホルムアミドおよび水より
再結）。この化合物のハイドロスルフエート
（C₁₉H₂₁N₂O₄HSO₄）は195から198℃で分解（酢
酸エチルより再結）。 例 44 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−４−メ
チル−５−エチル−７，８−ジヒドロキシ−5H
−２，３−ベンゾジアゼピン；C₁₈H₁₈N₂O₄＝
326.3、融点：250−251℃（分解を伴なう）（ジメ
チルホルムアミドおよび水より再結）。この化合
物の塩酸塩（C₁₈H₁₉N₂O₄Cl）は268から270℃で
分解する（イソプロパノールより再結）。 例 45から50 フエノール性ヒドロキシ基を含有する、一般式
（）の１−アリール−5H−２，３−ベンゾジア
ゼピンのアセチル化 フエノール性ヒドロキシ基を含有する一般式
（）の出発物質の５ミリモルを、５mlの乾燥ピ
リジンに20から25℃で懸濁させ、フエノール性ヒ
ドロキシ基の数より計算して50％過剰の無水酢酸
を添加する。混合物は非常にゆつくりと昇温し、
固型物はすみやかに溶解する。反応混合物は20か
ら25℃に５から20時間保ち、ついでアセチル化生
成物は50mlの水で沈殿させる。粗生成物はなるべ
くはイソプロパノールまたは水性イソプロパノー
ルより再結する。 上記の反応で、無水酢酸に代えてアセチルクロ
ライドも使用しうる。ピリジン媒体に代えてたと
へばトリエチルアミンを使用しうる。または、炭
酸アルカリ金属のベンゼン、アセトンまたはジメ
チルホルムアミド溶液を用いうる。 上記の方法でつぎの化合物を製造する。 例 45 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−アセトキシ−８−メトキシ
−5H−２，３−ベンゾジアゼピン：融点175から
176℃。 例 46 １−（３−メトキシ−４−アセトキシフエニル）
−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−
アセトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
融点：178から180℃。 例 47 １−（４−メトキシ−３−アセトキシフエニル）
−４−メチル−５−エチル−７−アセトキシ−８
−メトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
融点168から170℃。 例 48 １−（３，４−ジアセトキシフエニル）−４−メ
チル−５−エチル−７−アセトキシ−８−メトキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；融点：153
から155℃。 例 49 １−（３−メトキシ−４−アセトキシフエニル）
−４−メチル−５−エチル−７，８−ジアセトキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；融点：162
から164℃。 例 50 １−（３，４−ジアセトキシフエニル）−４−メ
チル−５−エチル−７，８−ジアセトキシ−5H
−２，３−ベンゾジアゼピン；融点：120から122
℃。 例 51 １−（４−メトキシ−３−ヒドロキシフエニル）
−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−
８−メトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ンの製造 0.44ｇの１−（４−メトキシ−３−アセトキシ
フエニル）−４−メチル−５−エチル−７−アセ
トキシ−８−メトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン（例47のように製造）と、８mlのエタノ
ールと、８mlの水と、0.4ｇの水酸化カリウムと
の混合物を、窒素気流中で15分かくはんする。50
mlの20％塩化ナトリウム水溶液および0.6ｇの塩
化アンモニウムを溶液に添加する。沈殿を分け、
20％ジメチルホルムアミド水溶液の7.5mlより再
結する。0.23ｇの純１−（４−メトキシ−３−ヒ
ドロキシフエニル）−４−メチル−５−エチル−
７−ヒドロキシ−８−メトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピンをうる。生成物は210から212℃
で分解する。この化合物は例41で得た化合物と同
じで、２つの生成物を混合しても融点降下しな
い。 例 52 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−５−エチ
ル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベン
ゾジアゼピンの製造 エチル１−（３，４−ジメトキシフエニル）−５
−エチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピン−４−カルボキシレート（例16
で製造の化合物）を水解して、１−（３，４−ジ
メトキシフエニル）−５−エチル−７，８−ジメ
トキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン−４−
カルボン酸とする。133から135℃で分解する。こ
の化合物は、熱ジメチルホルムアミド中ですみや
かに脱炭酸されて標記化合物となる。イソプロパ
ノールより再結して、融点159から161℃。
C₂₁H₂₄N₂O₄＝368.4。 例 53 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−ホル
ミル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−5H
−２，３−ベンゾジアゼピンの製造 19.1ｇ（0.05モル）の１−（３，４−ジメトキ
シフエニル）−４−メチル−５−エチル−７，８
−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン
を150mlの80％ジオキサン水溶液中に含有する懸
濁液をかくはんしておき、84から87℃で、1.5時
間のうちに、6.05ｇの２酸化セレンを添加する。
金属セレンは混合物より除いて澄明化し、黄色溶
液は、減圧で蒸発させる。粘稠な、蜂蜜様の残留
物は、100mlの水のなかでかくはんする。黄色粉
末が分かれる。生成物を取し、各10mlの水で５
回洗い、減圧乾燥する。19.3ｇ（96％）の粗１−
（３，４−ジメトキシフエニル）−４−ホルミル−
５−エチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３
−ベンゾジアゼピンをうる。融点は103から105
℃。アセトンおよびシクロヘキサンより再結し、
生成物の融点は108−110℃。C₂₂H₂₄N₂O₅＝
396.45。 例 54から62 例32に従つて得た１−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−5H−２，３−ベンゾジア
ゼピンのフエノール性ヒドロキシル基を、既知の
方法でアルキル化するかまたはアルアルキル化し
て、つぎの生成物をうる。 例 54 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−ｎ−ブトキシ−８−メトキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₂₅H₃₂N₂O₄＝424.5。融点：147から150℃（イソ
プロパノールより再結）。 例 55 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−イソプロポキシ−８−メト
キシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₂₄H₃₀N₂O₄＝410.5、融点：109から111℃（イソ
プロパノール）。 例 56 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）−８−メトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン；C₂₆H₃₅N₃O₄＝453.6、融点：126から
128℃（イソプロパノール）。 例 57 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−２級ブトキシ−８−メトキ
シ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₂₅H₃₂N₂O₄＝425.5、融点：130から132℃（50％
エタノール水溶液）。 例 58 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−エトキシ−８−メトキシ−
5H−２，３−ベンゾジアゼピン；C₂₃H₂₈N₂O₄＝
396.4、融点：125から127℃（50％エタノール水
溶液）。 例 59 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−ｎ−プロポキシ−８−ジメ
トキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン；
C₂₄H₃₀N₂O₄＝410.5、融点：110から112℃（50％
エタノール水溶液）。 例 60 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−（２−ジエチルアミノエト
キシ）−８−メトキシ−5H−２，３−ベンゾジア
ゼピン塩酸塩；C₂₇H₃₉N₃O₄Cl₂＝540.5、融点：
159から162℃（分解をともなう）（イソプロパノ
ール）。 例 61 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−（２−クロルベンジルオキ
シ）−８−メトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼ
ピン；C₂₈H₂₉ClN₂O₄＝493.0、融点：150から151
℃（80％エタノール水溶液）。 例 62 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチ
ル−５−エチル−７−カルベトキシメトキシ−８
−メトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン：
C₂₅H₃₀N₂O₆＝454.5、融点：141−142℃（50％エ
タノール水溶液）。 前記例１〜38に記載の方法で、下記の例63−73
の化合物を製造した： 例 63 １−（３−クロルフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン：融点：166〜168℃（イソプロパノールか
ら）；塩酸塩：イソプロパノールおよび酢酸エチ
ルの混合物から再結晶後の融点：185〜187℃（分
解）。 例 64 １−（３−クロルフエニル）−４，５−ジメチル
−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン：融点156〜158℃（イソプロパノールか
ら） 例 65 １−（３−フルオルフエニル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジア
ゼピン：融点：138〜140℃（イソプロパノールか
ら） 例 66 １−（３−フルオルフエニル）−４−メチル−５
−エチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピン：融点：122〜124℃（エタノー
ルと水との混合物から） 例 67 １−（２−メトキシフエニル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジア
ゼピン：融点119〜121℃（イソプロパノールか
ら） 例 68 １−（３−トリフルオルメチル−フエニル）−４
−メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
ベンゾジアゼピン：融点：134〜135℃（エタノー
ルと水との混合物から） 例 69 １−（２−フリル）−４−メチル−７，８−ジメ
トキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン：融
点：155〜157℃（ジメチルホルムアミドと水との
混合物から） 例 70 １−（３−メトキシフエニル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジア
ゼピン：融点：133〜135℃（イソプロパノールか
ら） 例 71 １−（３−ニトロフエニル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピ
ン：融点：196〜198℃（ジメチルホルムアミドと
水との混合物から） 例 72 １−（２−チエニル）−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−5H−２，３−ベンゾジアゼピン・
HCl：融点：188〜190℃（エタノール−アセトン
から） 例 73 １−（２−チエニル）−４−メチル−５−エチル
−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン・HCl：融点：147〜149℃（エタノール
−アセトンから） 例 74 (A) １−（３−クロルフエニル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン10mgを含有する錠剤： 錠剤１個の組成： 活性成分 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.2〃 タルク 3.6〃 ゼラチン 3.0〃 微結晶セルロース 10.0〃 トウモロコシデンプン 12.2〃 乳 糖 80.0〃 120mg (B) １−（３−クロルフエニル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジ
アゼピン10mgを含有する糖衣錠： 糖衣錠１個の組成： 活性成分 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5〃 乳 糖 19.0〃 トウモロコシデンプン 8.0〃 ポリビニルピロリドン 2.5〃 40.0mg この糖衣錠芯を慣用の方法で糖およびタルク
で被覆し、次いで密ロウにより磨く。糖衣錠の
重量は70mgである。 類似構造を有する既知の唯一の化合物であ
る、グランダキシン（GRANDAXIN）は活性
成分50mgを含有する錠剤として市販されている
のに対し、本発明による大部分の活性化合物は
錠剤１個について10mgで充分である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｒはトリフルオロメチルまたはハロゲン
   置換基を有するフエニル基を表わし、R¹はメチ
   ル基を表わし、R²は水素原子を表わし、そして
   R³およびR⁴はそれぞれメトキシ基を表わす）で
   示される5H−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
   およびそれらの薬剤として許容されうる酸付加
   塩。 ２ １−（３−クロロフエニル）−４−メチル−
   ７，８−ジメトキシ−5H−２，３−ベンゾジア
   ゼピンまたはその薬剤として許容されうる酸付加
   塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ３ １−（３−トリフルオロメチルフエニル）−４
   −メチル−７，８−ジメトキシ−5H−２，３−
   ベンゾジアゼピンまたはその薬剤として許容され
   うる酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。