Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 5H-2,3-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe arylowa, ewentualnie podstawiona 1—3 atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi, acyloksylo- wymi, metylowymi, trójfluorometyIowymi, nitro¬ wymi, Ci_4alkoksylowymi i/lub aralkoksylowymi, lub grupe heterocykliczna zawierajaca atomy tle¬ nu lub siarki, R1 oznacza grupe Ci_4alkilowa, kar¬ boksylowa lub karbalkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe Ci_4alkilowa, lub grupe arylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe Ci-^alkilowa lub Ci_s alkoksylowa, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe Ci_3alkilowa, Ci-salkoksylowa lub grupe a- ryloalkoksylowa z warunkiem, ze jezeli R oznacza grupe 3,4-dwumetoksyfenylowa, R1 oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe etylowa, wówczas R8 i R4 nie oznaczaja grupy metoksylowej, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 oddzialywu- ja silniej na centralny uklad nerwowy niz znana l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwu- metoksy-5H-2,3-benzodwuazepina (tofizopam lub Grandaxin), jedyna dotychczas otrzymana pochod¬ na 5H-2,3-benzodwuazepiny. Synteza i wlasciwos¬ ci Grandaxinu podaje wegierski opis patentowy nr 155 572, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 736 315 oraz szwajcarski opis paten¬ towy nr 519 507.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych 2 zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich soli polega na tym, ze 1,5-dwuketon o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R3 i RA maja wyzej okreslone zna¬ czenia, poddaje sie reakcji z kwasem mineralnym 5 i utworzona sól 2-benzopiryliowa o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja wyzej okreslone znaczenia, a X oznacza anion chlorko¬ wy, bromkowy, jadkowy, czterofluoroboranowy, czterochlorozelazianowy, szesciochlorocynianowy, 10 wodorosiarczanowy, dwuwodorofosforanowy lub nadchloranowy, ewentualnie * bez wyodrebniania poddaje sie reakcji z 1—5 molami hydrazyny, wo- dzianu hydrazyny lub celowo tworzonymi in si¬ tu Ci_3karboksylanu hydrazyny w polarnym roz- 15 puszczalniku, korzystnie w wodzie, Ci_4 alkoholu, kwasie Ci_3 karboksylowym, dioksanie, dwumiety- loformamidzie, pirydynie lub ich mieszaninie w temperaturze od —20°C do 120°C, korzystnie w temperaturze 60—100°C. 20 Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas mi¬ neralny, taki jak kwas solny lub siarkowy, w ce¬ lu ulatwienia cyklokondensacji. Otrzymane zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z 25 kwasami, wzglednie z tych soli addycyjnych uwal¬ nia wolne zasady o ogólnym wzorze 1, przeksztal¬ ca w inne sole addycyjne z kwasami.Dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami zwiazków o ogólnym wzorze 1 otrzymuje 30 sie poddajac wolne zasady reakcji na przyklad z 124 063124 063 3 kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, fosfo¬ rowym, siarkowym lub nadchlorowym. W przypad¬ ku gdy którykolwiek z podstawników przylaczo¬ nych do pierscienia benzodwuazepinowego zawiera dalsze zasadowe .atamy azotu, wówczas do wytwa- lz^ni^&olj ^oYiicjfJn^ch mozna stosowac takie kwa¬ sy organiczne, jak kwas octowy, winowy, mleko¬ wy, maleinowy lub i fumarowy.RWrtl&fclfe* 8H-Z,34benzodwuazepiny o ogólnym ^4W^,€52^5ld-ixziprowadze;niem w sól z reguly oczyszcza sie, mozna jednak stosowac równiez su¬ rowe zasady do wytwarzania soli. Jezeli wolna za¬ sada o ogólnym wzorze 1 jest trudna do krystali¬ zacji to korzystne jest przeprowadzenie jej naj¬ pierw w dobrze krystalizujaca sól, taka jak roda¬ nek lub chlorowodorek, z której ewentualnie uwal¬ nia sie czysta wolna zasade.Reakcje soli 2-benzopiryliowej o ogólnym wzorze 3, prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas.W tym celu dogodne jest uzycie nadmiaru hydrazy¬ ny lub wodzianu hydrazyny, ale mozna stosowac takze wodorotlenki metali alkalicznych, weglany, wodoroweglany, lub zasady organiczne, np. piry¬ dyne lub trójetyloamine. Korzystny sposób polega na dodaniu reagenta hydrazynowego bezposrednio do tak powstalej mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3 stosowane ja¬ ko zwiazki wyjsciowe do wytwarzania pochodnych benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, sa opisane lub mozna je otrzymac metoda podana w jed¬ nym z nastepujacych odnosników: Ber. Deut. Chem.Gres. 75, 891 <1942); T6, 855 (1943), 77, G, 343 (1944); J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 (1950); Acta Chim.Acad. Sci, Hung. 40, 295 (1964), 41, 451 (1964), 57, 181 (1968); Mh.Chem. 96, 369 (1965), wegierski opis patentowy nr 158091; I.Chem.Soc. 1933, 555; J.Org.Chem. 14, 204 (1949); Zh.Org.Khim 2, 1492 (1966); Chem. Abstr. 66, 46286 p. (1967); Dokl.Akad.Nauk, 166, 359 (1966); Khim Geterotsikl. Soedin. 1970, 1003, 1308, 1971, 730; Chem.Abstr. 74, 12946d, 76293w (1971), 76, 25035x (1972); Chem.Ber. 104, 2984 (1971); Synthesis *1971, 423.Na podstawie badan farmakologicznych stwier¬ dzono, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne 5H-2,3-benzodwuazepiny wykazuja znaczne dzialanie na centralny uklad nerwowy.Zwiazki te zmniejszaja samoistna aktywnosc moto¬ ryczna i wzmagaja dzialanie narkotyków.Badania te przeprowadzono na myszach. Zwie¬ rzetom badanym na ogólne zachowanie podawano dootrzewnowo 100 mg/kg lub doustnie 200 mg/kg badanego zwiazku. Test zachowania atakujacego przeprowadzono metoda Tedeshi i wsp. (J.Pharm.Exp.Ther. 25, 28 (1959). Obserwacje dotyczace ogól¬ nego zachowania sie zwierzat i wartosc ED50 otrzy¬ mana w tescie zachowania atakujacego zastosowa¬ no w tablicy 1. W testach tych jako zwiazek refe¬ rencyjny uzyto l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-metylo- -5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepine (Grandaxin).W tablicy 1 skrót SMA oznacza samoistna akty¬ wnosc motoryczna.W badaniach efektu wzmagajacego dzialanie nar¬ kotyczne benzodwuazepiny poddawano myszom do- utnie w dawkach 12,5, 25, 50 lub 100 mg/kg, a nastepnie po uplywie 30. minut wstrzykiwano do¬ lo 25 30 35 -40 45 50 55 60 65 Zwiazek (nr przy¬ kladu) i Grandaxin IX IV XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL iXLI XLII Tabl Ogólne zachowanie 2 obnizenie SMA obnizenie SMA silne ob¬ nizenie SMA obnizenie SMA, kata- lepsja silne obni¬ zenie SMA obnizenie SMA „ obnizenie SMA " silne obni¬ zenie SMA obnizenie SMA silne obni¬ zenie SMA ic a 1 Test zachowania atakujacego ED50 mg/kg doustnie ~~ 3 64 40 40 35 16 50 37 40 36 22 50 50 aktywnosc wzgledna "T 1,0 1,6 1,6 1,8 4,0 1,3 1,7 1,6 1,8 2,9 1,3 1,3 SMA = samoistna motoryczna aktywnosc zylnie 50 mg/kg soli sodowej narkozanu. Okreslo¬ no procentowy wzrost czasu narkozy wzgledem wartosci obserwowanej w przypadku podania sa¬ mej soli sodowej narkozanu. W testach tych po¬ nownie uzyto Grandaxin jako zwiazek referencyj¬ ny. Wyniki zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 Zwiazek (nr przy- J kladu) 1 1 Grandaxin IX XIV XVIII iXIX - xxii Dawka mg/kg doustnie 2 12,5 25 50 100 50 25 25 50 25 50 12,5 25 50 Efekt wzmagajacy dzia¬ lanie narkotyczne Wzrost °/o 3 17 81 114 239 248 301 100 185 134 163 147 256 750 aktywnosc wzgledna 4 1,0 1,0 1,0 1,0 2,17 3,71 1,23 1,62 1,65 1,43 3,16 6,57124 063 c.d. tablicy 2 1 IV XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII xxxix XL XLI XLII 2 12,5 25 50 25 * 50 12,5 25 50 100 50 100 25 50 25 12,5 25 25 12,5 25 1 3 160 377 1520 181 364 135 344 90 218 205 383 204 347 234 150 294 250 140 300 1 4 4,65 13,33 2,23 3,20 7,94 4,25 0,79 0,91 1,80 1,60 2,52 3,04 2,89 8,82 3,63 3,09 8,24 3,70 Tablica 3 Dane toksykologiczne 10 15 20 25 Zwiazek nr Przy- f kladu Grandaxin xxxv LD50 mg/kg ! wewnatrzotrzew- nowo na myszach 280 330 LD50 mg/kg wewnatrzotrzew¬ nowe na szczu¬ rach 400 670 35 Wyniki przedstawione w tablicach 1, 2 i 3 wy¬ kazuja wyraznie korzystne wlasciwosci nowych zwiazków wytwarzanych sposobami wedlug wyna¬ lazku. Zwiazek z przykladu XXXV posiada 4—8 krotnie wieksze dzialanie niz GRANDAXIN.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynala¬ zku moga wchodzic w sklad kompozycji farma¬ ceutycznych, na przyklad w postaci tabletek, po¬ wlekanych tabletek, kapsulek, roztworów, zawie¬ sin, roztworów do wstrzykiwan itp. przygotowa¬ nych ogólnie znanymi metodami przez zmieszanie tych zwiazków z typowymi farmaceutycznymi no¬ snikami, rozcienczalnikami i/lub innymi dodatka¬ mi.Przyklad I. Wytwarzanie 1-/3,4,5-trójmetoksy- feraylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepiny 1,40 g (3,36 mmola) 2-/l-etyloacetonyIo/-3',4,4',5,5'- -pieciometoksybenzofenonu rozpuszcza sie w 5,4 ml izopropanolu i do tego roztworu wkrapla 0,175 ml stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine te utrzy¬ muje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym schladza do 60°C i dodaje 0,41 ml (8 mmoli) &JP/9 wodzianu hydrazyny. Calosc mie¬ sza sie przez nastepna godzine, dodaje porcjami 0,154 wodoroweglanu sodowego, mieszanine ogrze¬ wa do wrzenia, odbarwia weglem ,saczy, przesacz zateza, a pozostalosc przenosi na filtr przy uzy¬ ciu 25 ml wody. Otrzymuje sie 0,835 g (60,5°/«) 45 55 zwiazku tytulowego, t.t. 152—155°C. Po rekrysta lizacji z malej ilosci izopropanolu produkt ma temperature topnienia 160—162°C, C23H28N2O5 =* 412,5.Przyklad II. Wytwarzanie l-/3,4-dwumetoksy- fenylo/-4-metylo-7,8-dwumetdksy-5H-2,3-benzodw azepiny.Postepuje sie jak w przykladzie I, z ta rózni¬ ca, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-aceto- nylo-3',4,4',5-czterometoksybenzofenon. Zwiazek ty¬ tulowy rekrystalizowany z absolutnego etanolu ma temperature topnienia 158—159°C.C2oH22N2CV= 354,4 Przyklad III. Wytwarzanie l-/4-chlorofenylo/- -4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,5-benzodwu- azepiny Postepuje sie jak w przykladzie II z ta rózni¬ ca, ze stosuje sie jako zwiazek wyjsciowy 2-/l-ety- loaceton£lo/-4,5-dwumetoksy-4'-chlorobenzofenon.Zwiazek tytulowy ma temperature topnienia 160— —162°C, po rekrystalizacji z izopropanolu.C20H21CIN2O2 = 356,9.Przyklad IV. Wytwarzanie l-/2-chlorofenylo/- -4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azepiny. Mieszanine 10,37 g (28,9 moli) 2-/l-etylo- acetonylo/-4,5-dwumetoksy-2'-chlorobenzofenonu, 10,5 ml kwasu octowego lodowatego i 2,65 ml ste¬ zonego kwasu solnego ogrzewa sie przy mieszaniu do .temperatury 95°C. Nastepnie mieszanine te schladza sie do temperatury 60°C i dodaje porcja¬ mi 2,14 ml 98ty» wodzianu hydrazyny, po czym tem¬ peratura mieszaniny wzrasta do 85°C. Po uplywie 30 minut do mieszaniny dodaje sie roztwór 1,44 g wodorotlenku sodowego w 4,5 ml wody, a na¬ stepnie 10 ml metanolu.Powstaly roztwór wlewa sie do 130 ml wody i wyodrebnia wydzielona pochodna 5H-2,3-benzodwu- azepiny. Otrzymuje sie 9,04 g (88%) zwiazku ty^ tulowego, o temperaturze topnienia 129—131°C C20H22CIN2O2 = 356,9. Surowy produkt mozna przekrystalizowac na przyklad z etanolu. Produkt o najwyzszej czystosci ma temperature topnienia 147^149°C. Rodanek zwiazku wyjsciowego (C2«H22C1N202SCN = 425,95), po rekrystalizacji z izopropanolu, ma temperature topnienia 169—171°C.Przyklad V. Wytwarzanie l-fenylo-4-metylo- -7,S-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepiny Postepuje sie jak w przykladzie IV, z ta rózni¬ ca, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-ace- tonylo-4,5-dwumetoksy-benzofenon. Zwiazek tytulo¬ wy po rekrystalizacji z metanolu, dwumetyloforma- midu i wody ma temperature topnienia 169—170°C Ci8H1BN202 =* 294,4.Przyklad VI. Wytwarzanie l-/4-chlorofenyle/- -4-metyk)-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepiny 1,13 g (2,73 mmola) nadchloranu l-/4-chlorofeny- lo/-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopiryliowego przeprowadza sie w zawiesine w 10 ml metanolu, ogrzewa do wrzenia i dodaje 1,0 ml 98°/© wodzianu hydrazyny. Nastepnie mieszanine odparowuje sie, pozostalosc miesza z woda, po czym saczy i suszy.Otrzymuje sie 0,87 g (2,65 mmola) zwiazku tytu¬ lowego o temperaturze topnienia 188—198°C. Su¬ rowy produkt rekrystalizuje sie z 30 ml etanolu otrzymujac 0,6312 g OJ? mmola, 72,5*/») bialej kry*124 063 8 stalicznej substancji o temperaturze topnienia 209— —211°C.C18Hi7ClN202 = 322,8.Przyklady VII—XXIII. Postepuje sie jak w przykladzie VI, z ta róznica, ze stosuje sie inne sole 2-benzopiryliowe jako zwiazki wyjsciowe.Reakcje prowadzi sie w metanolu, etanolu lub izopropanolu. Otrzymuje sie nizej wymienione zwia¬ zki. Dla kazdego z nich podano wzór empiryczny.Ciezar czasteczkowy, temperature topnienia ozna¬ czona w skrócie t.t. i rozpuszczalnik do krystalizacji.Przyklad VII. l-fenylo-4-metylo-5-etylo-7-me- toksy-5H-2,3-benzodwuazepina, Ci9H2oN^O = 292,4, t.t. 162—163°C (izopropanol).Przyklad VIII. l-fenylo-4-metylo-5-etylo-8-me- toksy-5H-2,3-benzodwuazepina, C19H20N2O = 292,4, t.t. 134—135°C (izopropanol).Przyklad IX. l-/4-metoksyfenylo/-4-metylo-5- -etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepina, C21H24N2O3 = 352,4, t.t. 157—159°C (izopropanol).Przyklad X. l-fenylo-4-metylo-5-/3,4-dwume- toksyfenylo/-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuaze- pina, C26H26N2O4 = 430,5, t.t. 90—93°C (etanol i woda).Przyklad XI. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4,5- -dwumetylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuaze- pina, C21H24N2O4 = 368,4, t.t. 201—203°C (1 :3 mie¬ szanina chloroformu i izopropanolu).Przyklad XII. l-/4-metoksyfenylo/-4-metylo-5- -/3,4-dwumetoksyfenylo/-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepina, C27H28N2O4 = 460,5,* t.t. 99— 102°C (etanol).P r.z y k l a d XIII. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4,8- -dwumetylo-5-etylo-5H-2,3-benzodwuazepina, C21H24N2O2 = 336,4, t.t. 156—158°C (izopropanol).Przyklad XIV. l-/2-tolilo/-4-metylo-5-etylo-7,8- -dwumetoksy-5H-2,3-beinzodwuazepina, C21H24N2O2 = 336,4, t.t. 170—171°C (izopropanol).Przyklad XV. Wodzian l-/3,4-dwumetoksyfe- jiylo/-4-metylo-5-n-butylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepina, C24H30N2O4 • H20 = 428,5, t.t. 93—96°C (etanol).Przyklad XVI. l-,[3-metoksy-4-/p-chloroben- zyloksy/-fenylo]-4-metylo-5-etylo-7-metoksy-8-/p- -chlorobenzyloksy/-5H-2,3-benzodwuazepina, C34H32C12N204 = 603,6, t.t. 103—105°C (izopropanol).Przyklad XVII. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4- -metylo-5-etylo-8-chloro-5H-2,3-beinzodwuazepina, C20H21CIN2O2 = 356,9, t.t. 185—187°C (izopropa¬ nol).Przyklad XVIII. Wodzian l-/3,4-dwumetoksy- fenylo/-4-metylo-5n-propylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepiny, C23H28N204 » H20 = 414,5, t.t. 92—96°C (etanol). Zwiazek nie zawierajacy wody krystalicznej ma temperature topnienia 143—145°C.Przyklad XIX. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4,5- -dwuetylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepina, C23H28N204 = 396,5 t.t. 142—144°C (izopropanol) Przyklad XX. l-(3,4-dwumetoksyfenylo/-4-n- -propylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azepina, C24H30N2O4 = 410,5, t.t. 132—134°C (40Vo izopropanolu)..Przyklad XXI. Ester etylowy kwasu 1-/3,4- -dwumetoksyfenylo/-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H- -2,3-benzodwuazepinokarboksylowego-4, 30 C24H28N206 = 440,5 t.t. 178—180°C (etanol absolu¬ tny).Przyklad XXII. l-/2-fluorofenylo/-4-metylo-5 -etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepina, 5 C20H21FN2O2 = 340,4, t.t. 86—88°C (etanol i woda).Przyklad XXIII. l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4- -etylo-5-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azepina, C22H26N204 = 382,5, t.t. 157—158°C (izo- 10 propanol).Przyklad XXIV. Wytwarzanie l-/3-metoksy-4- -benzyloksyfenylo/-4-metylo-5-etylo-7-m,etoksy-8- -benzyloksy-5H-2,3-benzodwuazepiny. 8.4 ml czystego (100'°/o) wodzianu hydrazyny 15 wkrapla sie przy mieszaniu do zawiesiny 17,77 g (28,5 mmola) nadchloranu l-/3-metoksy-4-benzylo- ksyfenylo/-3-metylo-4-etylo-6-metoksy-7-benzylo- kisy-2-benzopiryliowego w 30 ml kwasu octowego lodowatego, w temperaturze 80—88°C. Calosc mie- 20 sza sie w temperaturze 95—100°C w ciagu 1 go¬ dziny, a nastepnie dodaje 180 ml 2°/o wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Wydzielona surowa pochodna 5H-2,3-benzodwuazepiny ekstrahuje sie do 70 ml chloroformu, faze chloroformowa przemy¬ wa 50 ml P/o wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i 50 ml wody, osusza siarczanem sodu, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje ;ie z 30 ml metanolu. Otrzymuje sie 12,57 g (82°/c) zwiazku tytulowego w postaci lekko bezowej, pra¬ wie ebialej krystalicznej substancji C34HJ4N2O4 = = 534,7, t.t. 135—137°C.Chlorowodorek tego produktu (C34H35N204Cl = = 571,1), po rekrystalizacji z etanolu i wody, roz¬ klada sie w temperaturze 212—213°C. 35 Przyklad XXV. l-/3-metoksy-4-n-butoksyfeny- lo/-4-metylo-5-etylo-7-metoksy-8-n-butoksy-5H-2,3- -benzodwuazepina, C28H38N204 = 466,6, t.t. 108— 110°C (izopropanol).Przyklad XXVI. l-/3-metoksy-4-etoksyfenylo/- 40 -4-metylo-5-etylo-7-metoksy-8-etoksy-5H-2,3-ben- zodwuazepina, C24H30N2O4 = 410,5, t.t. 146—146°C (rekrystalizowana z metanolu a nastepnie ogrzewa¬ na we wrzacej wodzie). Chlorowodorek tego zwia¬ zku (C24H31N2O4CI = 447,0), po rekrystalizacji z 45 metanolu, rozklada sie w temperaturze 182—190°C.Przyklad XXVII. l-/3-metoksy-4n-propoksyfe- nylo/-4-metylo-5-etylo-7-metoksy-8-n-propoksy-5H- -2,3-benzodwuazepina, C26H34N2O4 = 438,6, t.t. 92— 94°C (izopropanol). Chlorowodorek tego zwiazku g0 (C26H35N2O4CI = 475,1), rekrystalizowany z metano¬ lu i acetonu, rozklada sie w temperaturze 191— 192°C.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie l-/3,4-dimeto- ksyfenylo/-4-metylo-5-etylo-8-izopropylo-5H-2,3- 53 -benzodwuazepiny 4.5 g (0,01 mola) nadchloranu l-/3,3-dimetoksy- fenylo/-3-metylo-4-etylo-7-izopropylo-2-benzopiry- liowego przeprowadza sie w zawiesine w 25 ml izopropanolu, do tego dodaje 1 ml (0,02 mola) 98% 60 wodzianu hydrazyny i calosc utrzymuje we wrze¬ niu w czasie jednej godziny. Otrzymany roztwór zateza sie a pozostalosc przenosi do wody. Wy¬ pada jasno-zólta zywicowala masa, która po roz¬ puszczeniu w izopropanolu, schlodzeniu i dodaniu 03 wody krystalizuje. Wytracony zwiazek topnieje w9 124 063 10 temperaturze 73—75°C.CsaHzsNaOg = 364,49.Przyklad XXIX. l-/3-chlorofenylo/-4-metylo- -7,8-dietoksy-5H-2,3-benzodwuazepina Wychodzac z 2-acetonylo-4,5-dietoksy-3'-chloro- benzofenonu o temperaturze topnienia 77—78°C i postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIII wytwarza sie powyzszy zwiazek, który po prze- krystalizowaniu z cykloheksanu posiada tempera¬ ture topnienia 116—118°C.C2oH21ClN202 .= 356,86.Przyklad XXX. Wytwarzanie chlorowodorku l-/2-chlorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepiny.Postepuje sie jak w przykladzie IV, z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-acetony- lo-4,5-dwumetoksy-2'-chlorobenzofenon. Surowa 1- -/2-chlorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepine traktuje sie alkoholem absolut¬ nym zawierajacym chlorowodór otrzymujac czysty chlorowodorek. Ci8H18C1N202C1 = 365,8. Po rekry¬ stalizacji z etanolu i eteru zwiazek tytulowy roz¬ klada sie w temperaturze 186—188°C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie chlorowodorku l-/2-jodofenylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy- -5H-2,3-benzodwuazepiny.Postepuje sie jak w przykladzie IV, z ta rózni¬ ca, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-/1- -etyloacetonylo/-4,5-dwumetoksy-2'-jodobenzofenon.Surowa l-/2-jodofenylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwu- metoksy-5H-2,3-benzodwuazepine traktuje sie al¬ koholem absolutnym zawierajacym chlorowodór o- trzymujac czysty chlorowodorek C2oH22IN202Cl = = 484,8. Po rekrystalizacji z etanolu i eteru zwia¬ zek tytulowy rozklada sie w temperaturze 168— 170°C.Przyklad XXXII. Wytwarzanie chlorowodorku l-/2-fluorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepiny.Postepuje sie jak w przykladzie IV, z ta rózni¬ ca, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-ace- tonylo-4,5-dwumetoksy-2'-iluorobenzofenon. Surowa !-/2-fluorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepine traktuje sie izopropanolem za¬ wierajacym chlorowodór otrzymujac czysty chloro¬ wodorek Ci8H18FN202Cl = 348,8. Po rekrystaliza¬ cji z izopropanolu i eteru zwiazek tytulowy ma temperature topnienia 175—178°C.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie l-/3,4-dwume- toksyfenylo/-4,7,8-trójmetylo-5-etylo-5H-2,3-benzo- dwuazepina. 5 ml alkoholu absolutnego zawierajacego chlo¬ rowodór dodaje sie do 1,33 g surowej l-/3,4-dwume- toksyfenylo/-4,7,8-trójmetylo-5-etylo-5H-2,3-benzo- dwuazepiny, otrzymanej w przykladzie I, i powsta¬ ly pomaranczowo-czerwony roztwór odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml wody i do¬ daje do tego roztworu 0,5 g rodanku amonowego.Wytracony zwiazek odsacza sie, przemywa szescio¬ krotnie po 2 ml wody i suszy. Otrzymuje sie 1,48 g surowego rodanku l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4,7,8- -trójmetylo-5-etylo-5H-2,3-benzodwuazepiny, o tem¬ peraturze topnienia 132—134°C. Po rekrystalizacji z izopropanolu temperatura topnienia wynosi 142— —144°C. Czysty zwiazek tytulowy mozna uwolnic z rekrystalizowanego rodanku dzialaniem wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego lub wodorotlenku amo¬ nu. C22H26N202 • H20 = 368,5. Produkt rekrysta- lizowany z izopropanolu i wody kurczy sie od 5 temperatury 79°C.Przyklad XXXIV. Oczyszczanie l-fenylo-4- -metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azepiny przez rodanek.Postepuje sie jak w przykladzie XXXIII z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie surowa l-fenylo-4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy- -5H-2,3-benzodwuazepine. Czysty rodanek tego zwiazku ma temperature topnienia 175—177°C, po rekrystalizacji z etanolu absolutnego. Zasada uwoi- 15 niona z rodanku zawiera wode krystalizacyjna (C2oH22N202 • H20 = 340,4) i kurczy sie od 77°C, po rekrystalizacji z etanolu i wody.Przyklad XXXV. Wytwarzanie l-/3-chlorofe- nyloA4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- 20 azepiny.Mieszanine 22 g (0,044 mola) wodorosiarczanu 1- -/3-chlorofenylo/-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-ben- zopiryliowego. 1/2 H2S04 • 2H20 (temp. topnie¬ nia 175—178°C), 100 ml izopropanolu i 6,5 ml (0,13 mola) 98—lOO^/o wodzianu hydrazyny utrzymuje sie we wrzeniu, przy mieszaniu, w czasie jednej go¬ dziny. Powstaje jasny roztwór mieszaniny reakcyj¬ nej. Wytracanie krysztalów w temperaturze 0°C konczy sie po 10—15 godzinach. Saczy sie je, prze- 30 mywajac 3X30 ml wody. Wilgotny surowy pro¬ dukt zawierajacy jeszcze troche siarczanu hydrazy¬ ny, przemywa sie 100 ml goracej wody i nastep¬ nie suszy. Wydajnosc: 7,6 g, co stanowi 52,5'°/o wy¬ dajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 163— 35 166°C. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu o- trzymuje sie 6,8—7,0 g czystego zwiazku tytulo¬ wego, o temperaturze topnienia 166—168°C.C18H17C1N202 = 328,8 Chlorowodorek: temperatura topnienia 185—187°C, 40 z rozkladem, po rekrystalizacji z mieszaniny izo- propanol i octan etylu. Postepujac w sposób opisa¬ ny wyzej, ale stosujac jako zwiazek wyjsciowy chlorek l-/3-chlorofenylo/-3-metylo-6,7-dwumeto- ksy-2-benzopiryliowy (temperatura topnienia 127— 45 129°C, z rozkladem) w metanolu, otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy z wydajnoscia 60°/o. Je¬ zeli jako srodowisko reakcji stosuje sie lodowaty kwas octowy w ilosci 2—3 krotnej, wówczas sklad¬ niki reakcji miesza sie w temperaturze 0—20°C, a 50 reakcje prowadzi w temperaturze 70—90°C, mie¬ szanine reakcyjna rozciencza woda i dalej postepu¬ je w sposób wyzej opisany. Otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy z wydajnoscia 64Vo.Jesli jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie nad- 55 chloran l-/3-chloroienylo/-3-metylo-6,7-dwumeto- ksy-2-benzopiryliowy, o temperaturze topnienia 219—221°C i etanol jako srodowisko reakcji, wów¬ czas otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy z wy¬ dajnoscia 45—50®/o. w Przyklad XXXVI. Wytwarzanie l-/3-chlorofe- nylo/-4,5-dwumetylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-ben- zodwuazepiny.Mieszanine 2,18 g nadchloranu l-/3-chlorofeny- lo/-3,4-dwumetylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopirylio- 65 wego, o temperaturze topnienia 222—224°C, 50 ml124 063 11 12 20 25 absolutnego etanolu i 2 ml 98°/o wodzianu hydra¬ zyny ogrzewa sie w czasie 1 godziny, zateza mie¬ szanine reakcyjna i miesza razem z 60 ml goracej wody, saczy na goraco, przemywajac trzykrotnie po 6 ml wody. Otrzymuje sie 1,07 g surowego zwiaz- 5 ku tytulowego, o temperaturze topnienia 151— 15a°C, C19Hi9ClN202 = 342,8; temperatura topnie¬ nia po przekrystalizowaniu z izopropanolu wynosi 156—1580C Przyklad XXXVII. Wytwarzanie l-/3-fluoro- »o metylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-/2,3-benzo- dwuazepiny.Wychodzac z 3,98 g nadchloranu l-/3-fluorofeny- lo/-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopiryliowego, o temperaturze topnienia 228—230°C, 100 ml absolut- 15 nego etanolu i 2 ml 98*/© wodzianu hydrazyny po¬ stepuje sie dalej w sposób opisany w przykladzie XXXVI, otrzymuje 2,56 g surowego zwiazku tytu¬ lowego, o temiperaitujrae topnienia 130—rl34°. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w 138M140°C.C18HifFN202 - 312,3 Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie l-/3-fluoro- fenylo/-4-metyk)-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- benzodwuazepiny.Wychodzac z 1,75 g nadchloranu l-/3-fluorofeny- lo/-3-metylo-4-etylo-6,7-dwumetoksy-2-benz PL PL PL PL PL PL PL